胃癌全身治疗的新思路

胃癌全身治疗的新思路胃癌全身治疗的新思路胃癌主要治疗手段局部治疗局部治疗治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗化疗放疗化疗晚 期(复发或转移)手术放疗化疗一线/二线/三线靶向治疗免疫治疗胃癌化疗药物的发展NCCNNCCN胃癌化疗重要依据胃癌化疗重要依据l新辅助化疗：新辅助化疗：MAGIC in NEJM(Cunningham,2006)l术后辅助化疗术后辅助化疗：ACTS-GC(S-1),CLASSIC(XELOX)l术后化放疗：术后化放疗：INT116(SWOG9008)l进展期或转移性治疗进展期或转移性治疗:紫紫杉杉类：类：TAX V325；OXA/CAPEOXA/CAPE：REAL2，ML17032(韩国韩国)IRIIRI的应用的应用:TAXV306,FFCD9803；S1S1的应用：的应用：SPIRITS,FLAGS,START靶向药物：曲妥珠单抗靶向药物：曲妥珠单抗:ToGA；雷莫芦单抗雷莫芦单抗:REGARD,RAINBOW;阿帕替尼阿帕替尼胃癌新辅助化疗胃癌新辅助化疗l ECF：MAGICl DDP+5FU:一项法国一项法国III期临床研究期临床研究MAGIC:MAGIC:奠定可切除胃癌奠定可切除胃癌新辅助新辅助化疗地位化疗地位主要研究终点：OS次要研究终点：PFS，降级评估可切除的胃腺癌或胃可切除的胃腺癌或胃食管结合部癌或低位食管结合部癌或低位食管癌患者食管癌患者（n=503）3周期周期ECF+手术手术+3周期周期ECF（n=250）单纯手术单纯手术（n=253）RCunningham et al,NEJM,2006MAGIC:MAGIC:新辅助化疗显著延长总生存（新辅助化疗显著延长总生存（OSOS）5年生存率年生存率38%VS23%MAGICMAGIC研究重要性研究重要性：MAGICMAGIC研究奠定了围手术期化疗在研究奠定了围手术期化疗在局部进展期胃癌局部进展期胃癌中地位中地位,5,5年生存率从年生存率从23%23%上升至上升至38%38%对于局部进展期胃癌患者，围手术期化疗可以实现肿瘤降对于局部进展期胃癌患者，围手术期化疗可以实现肿瘤降期，期，提高手术切除率提高手术切除率，减少术后复发转移，减少术后复发转移，延长患者生存延长患者生存期期，减少围手术期并发症等，减少围手术期并发症等尤其适用于尤其适用于年轻，年轻，PSPS评分好，胃食管结合部胃癌（评分好，胃食管结合部胃癌（EGJEGJ）推荐推荐ECF(1ECF(1类类)及其衍生方案及其衍生方案(2A(2A类类)作为围手术期化疗方案作为围手术期化疗方案法国法国FFCDFFCD多中心多中心IIIIII期临床研究：期临床研究：lCF用法：DDP 100mg/m2,d1;5FU civ,800mg/m2/d,d1-5;q28d主要研究终点：OS次要研究终点：PFS可切除的胃食管结合部可切除的胃食管结合部癌或低位食管癌患者癌或低位食管癌患者（n=224）2-3周期周期CF+手术手术+3-4周期周期CF（n=113）单纯手术单纯手术（n=111）RYchou M et al,JCO,2011法国法国FFCDFFCD多中心多中心IIIIII期临床研究：期临床研究：Overall survivalRelapse-free survival新辅助治疗组新辅助治疗组较单纯手术较单纯手术 OSOS和和DFSDFS 显著延长显著延长围手术期化疗围手术期化疗ECFECF衍生方案衍生方案DDP+5FUl新辅助5-Fu、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）对比表柔比星，顺铂和5-Fu（ECF）在局部进展，可切除的胃癌和GEJ的病理学反应FLOT4 III 期研究中部分数据（进行中）lFLOT：多西50mg/m2/d1;5FU 2600mg/m2/d1;LV200mg/m2/d1，奥沙85mg/m2/d1,q14lECF(X):表柔50mg/m2/d1;5FU 200mg/m2/d1（希罗达1250mg/m2/d1-14）顺铂60mg/m2/d1,q21主要研究终点：R0切除率次要研究终点：pCR、肿瘤组织分级改变胃、胃食管结合腺癌，胃、胃食管结合腺癌，T2-4 和和/或或 N+（n=714）4周期周期FLOT+手术手术+4周期周期FLOT3周期周期ECF（X）+手术手术+3周期周期ECF（X）R2015，ASCOFLOT4 III：FLOT比EC/XF病理缓解率更高11.614.1胃癌术后辅助化疗胃癌术后辅助化疗l 术后辅助术后辅助S-1S-1单药：单药：ACTS-GCACTS-GCl 术后辅助术后辅助XELOXXELOX联合：联合：CLASSICCLASSICl 术后辅助放化疗：术后辅助放化疗：INT0116INT0116，ARTISTARTIST胃癌术后辅助化疗背景胃癌术后辅助化疗背景l胃癌手术切除后胃癌手术切除后复发率高（复发率高（40%-80%40%-80%）l辅助化疗旨在减少复发率；然而目前辅助化疗旨在减少复发率；然而目前没有普遍接受的辅助化没有普遍接受的辅助化疗方案疗方案lINT-0116INT-0116和和MAGICMAGIC分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益存获益l在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底手术技术手术技术lD2D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲lINT-0116INT-0116和和MAGICMAGIC试验未强制进行试验未强制进行D2D2切除切除l许多专家认为许多专家认为D2D2切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗l在在CLASSICCLASSIC研究之前，只有研究之前，只有S-1S-1显示在显示在D2D2切除后进行辅助化疗切除后进行辅助化疗可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑NCCN指南英文版：术后辅助化疗术后辅助化疗术后辅助化疗5FUXELOXXELODA+DDPACTS-GC:手术vs术后+S-1单药辅助化疗分层因素：不同中心分期：II期/IIIA期/IIIB期主要研究终点：OS次要研究终点：RFS，安全性II期和期和III期进行期进行D2根根治术的胃癌患者治术的胃癌患者（n=1059）手术手术+S-1组组（n=529）单纯手术组单纯手术组（n=530）RSakuramoto S,NEJM,2007S-1用法：术后6周内开始，40mg/m2，bid，4w/q6w，口服1年ACTS-GC:Overall survivalRelapse-free survivalS-1术后辅助化疗较单纯手术术后辅助化疗较单纯手术OS和和RFS均有延长均有延长ACTS-GC亚组分析：II期患者期患者OS和和RFS明显延长明显延长ACTS-GC亚组分析：IIIA期患者期患者OS和和RFS明显延长明显延长ACTS-GC亚组分析：IIIB期患者期患者OS和和RFS明显延长，但无统计差异明显延长，但无统计差异ACTS-GC亚组分析：ACTS-GC意义：l中国NCCN指南推荐S-1单药用于术后辅助化疗（2类推荐）l适应症：仅适用于D2根治术后患者适于根治术后II期或IIIA期患者；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者l质疑：对于III期患者S-1单药是否足够？局限于日本的研究，其他地区尚无数据l来自包括中国，台湾，韩国在内的35个亚洲肿瘤中心的多中心开放型III期临床试验CLASSIC:术后辅助XELOX组vs手术组分层因素：地区，年龄，性别，体重分期，分级，部位，淋巴结状况主要研究终点：3年DFS次要研究终点：OS，ORR，安全性II期和期和IIIB期期进行进行D2根治术根治术的胃癌患者的胃癌患者（n=1035）手术手术+XELOX组组（n=520）单纯手术组单纯手术组（n=515）RSung Hoon Noh,Lancet Oncol,2014XELOX用法：XELODA1000mg/m2，bid，po，d1-14;OXA130mg/m2，d1；q3w共半年CLASSIC:3年年DFS5年年DFSXELOX75%68%单纯手术单纯手术组组60%53%P0.0001 P0.0001，HR0.58HR0.58采用采用XELOXXELOX辅助化疗显著降低胃癌术后辅助化疗显著降低胃癌术后复发风险复发风险43%43%XELOX组较单纯手术组组较单纯手术组DFS显著延长显著延长CLASSIC:XELOX组较单纯手术组OS显著延长5年年DFSXELOX78%单纯手术组单纯手术组69%P=0.0015 P=0.0015，HR0.66HR0.66采用采用XELOXXELOX辅助化疗显著降低胃癌术后辅助化疗显著降低胃癌术后死亡风险死亡风险34%34%CLASSIC亚组分析：各类人群均有获益III期期a,b亚组和亚组和65岁以上老年亚组皆有显著的生存获益岁以上老年亚组皆有显著的生存获益CLASSIC意义：lCLASSICCLASSIC研究达到研究终点，结果优于实验设计预期研究达到研究终点，结果优于实验设计预期XELOXXELOX组组3 3年年DFSDFS显著高于观察组，降低复发风险显著高于观察组，降低复发风险42%42%XELOXXELOX组组5 5年年OSOS高于观察组，降低死亡风险高于观察组，降低死亡风险34%34%l亚组分析显示亚组分析显示XELOXXELOX可使胃癌术后可使胃癌术后各类人群获益各类人群获益，无论是年龄，无论是年龄或分期，或分期，XELOXXELOX组的组的DFSDFS显著延长，尤其是显著延长，尤其是IIIIII期和高龄患者期和高龄患者l结合结合ACTS-GCACTS-GC及及CLASSICCLASSIC研究证实研究证实S-1S-1和和XELOXXELOX方案方案是目前胃癌是目前胃癌术后化疗的最具循证医学支持的方案术后化疗的最具循证医学支持的方案胃癌辅助化疗适合人群lR0R0切除切除有有淋巴结转移者或淋巴结转移者或T3/4T3/4者者根治术后应辅助化疗根治术后应辅助化疗T1/2N0M0T1/2N0M0一般情况下不进行术后辅助化疗一般情况下不进行术后辅助化疗T2N0M0T2N0M0患者具有患者具有高危因素高危因素行术后辅助化疗：行术后辅助化疗：病理类型差、病理类型差、分化程度差、淋巴管、血管、神经受侵，年龄小于分化程度差、淋巴管、血管、神经受侵，年龄小于5050岁，岁，或淋巴结清扫数目或淋巴结清扫数目1515枚枚l任何任何R1R1、R2R2、M1M1均应行解救性化疗均应行解救性化疗l辅助化疗看四点：辅助化疗看四点：T2(T2(高危高危)以上，以上，N N（+）、）、M M（1 1）、）、R R（阳性）（阳性）l术后辅助化疗开始时间：术后辅助化疗开始时间：术后个脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后个脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在4-64-6周开周开始始，不宜超过，不宜超过8-128-12周；如超过周；如超过3 3月再进行辅助化疗可能难以带月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处来生存益处l手术分期越晚、淋巴结清扫不彻底、高危因素越多，术后辅手术分期越晚、淋巴结清扫不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗宜采取助化疗宜采取联合化疗联合化疗l还需结合术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选还需结合术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择：择：如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又辅助化疗适如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又辅助化疗适应症，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药应症，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药术后辅助化疗基本原则INT0116：术后放化疗vs单纯手术54%D0，36%D1，10%D280%胃远端，20%贲门69%T3-4，85%淋巴结阳性胃或胃食管结合部胃或胃食管结合部腺癌，腺癌，IB-IV期，期，R0切除术后切除术后3-6w，PS评分评分0-2分，脏器功分，脏器功能正常能正常（n=559）术后术后CF/5FU化疗同步放疗化疗同步放疗（n=282）单纯手术组单纯手术组（n=277）RMacdonald JS,NEJM,2001同步放化疗用法：5FU425mg/m2+LV20mg/m2；放疗180cGy/d，共4500cGy；化疗在放疗前4天，后3天及放疗期间（5/7d）术后辅助放化疗较单纯手术OS和RFS显著提高INT0116：术后放化疗：术后放化疗vs单纯手术单纯手术INT0116亚组分析：弥漫型较少获益倾向INT0116解读：l术后放化疗目的：术后放化疗目的：减少局部复发减少局部复发lD0D0或或D1D1切除术切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。后患者，放化疗有助于改善生存期。lD2D2根治术后根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后术后放化疗是否会改善放化疗是否会改善D2D2根治术后患者的远期生存有待探讨根治术后患者的远期生存有待探讨ARTIST研究设计XPXPXPXPXPXPXPXRTXPXPXPXP组（6周期XP）XPRT组(2XP/XRT/2XP)X:X:卡培他滨，卡培他滨，2000 mg/m2000 mg/m2 2/d,D1-14/d,D1-14P:P:顺铂，顺铂，60 mg/m60 mg/m2 2,D1,D1XRT:XRT:卡培他滨卡培他滨1650 mg/m1650 mg/m2 2/d/d，每日一次；同，每日一次；同步步5 5周周45Gy45Gy放疗放疗1.Lee J,J Clin Oncol 2011.2.2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.分层因素：疾病分期疾病分期手手术术类类型型（全全胃胃切切除除术术 V 胃胃次全切除术）次全切除术）主要研究终点：3年DFS D2根治术根治术胃腺癌患胃腺癌患者者 AJCC分期分期 IbIV(M0)（n=458）RARTIST:1.Lee J,J Clin Oncol 2011(2014年更新).2.2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.DFSOSD2根治术后辅助放化疗不能改善患者的根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和和OSARTIST亚组分析：亚组分析：根据淋巴结状态分层根据淋巴结状态分层 396例淋巴结阳性的患者，两组3年DFS率有统计学差异（XPRT组 76 vs XP组72，p=0.04）2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.ARTIST亚组分析：根据Lauren分型分层 163例肠型患者，两组3年DFS率有统计学差异（XPRT组 94 vs XP组83，p=0.01）2014 ASCO Oral Abstract Session Abs.4008.ARTIST解读：lINT0116INT0116：D0D0或或D1D1切除术后切除术后患者，术后辅助放化疗有助于改善患者，术后辅助放化疗有助于改善生存期生存期lARTISTARTIST：D2D2根治术后根治术后辅助放化疗不能改善患者的辅助放化疗不能改善患者的DFSDFS和和OSOSl计划中的亚组分析：计划中的亚组分析：放疗对于进行放疗对于进行D2D2根治术且根治术且LNLN的患者有潜在的生存获益；的患者有潜在的生存获益；不能排除放疗对于不能排除放疗对于肠型胃癌肠型胃癌有生存获益有生存获益晚期胃癌的治疗晚期胃癌的治疗晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）ToGA：HER2阳性晚期胃癌的一线治疗l主要终点：OSl次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学 3803例患者接受筛选810例 HER2-阳性*(22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)5-FU或卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素：局部晚期 vs.转移性；胃癌 vs.胃食管结合部癌；可测量 vs.不可测量；ECOG PS 0-1 vs.2；卡培他滨 vs.5-FU*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.靶向治疗靶向治疗Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组时间(月)1.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS的探索性分析36时间(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据TAX V325:比较晚期胃癌患者DCF与CF一线治疗的国际多中心III期研究三药Shen L,et al.2012 ESMO Abstract 1970.DCF(n=221)多西他赛 60mg/m2 d1顺铂 60mgm2 d15-FU 600mg/m2/d 5dq3wCF(n=224)顺铂 75mg/m2 d15FU 600mg/m2/d 5dq3w 治疗直至PD或出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意晚期胃腺癌 (包括EGJ腺癌)既往未接受姑息治疗RN=445分层因素：可测量或可评估病灶肝脏累及(是/否)体重减轻 5%(是/否)KPS 80(是/否既往手术史(有/无)研究中心主要终点：TTP次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益V325 研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位l*3-4级毒性包括：81的非血液学毒性反应l75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热例数总体缓解疾病进展时间(月)总生存期(月)3-4级毒性DCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性Moiseyenko VM,et al,2005 ASCO Abstract 4002.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2006;24:4991-4997.三药1.08060402000612182139151.00.80.60.40.20012243661830时间(月)时间(月)DCF(n=199)中位5.6个月CF(n=195)中位3.7个月P 0.001DCF(n=199)中位9.2个月CF(n=195)中位8.6个月P=0.02PFSOSDCF：75mg/m2,d1 C:75mg/m2,d1 5FU:750mg/m2/d,d1-5CF:C:100mg/m2,d1 5FU:1g/m2/d,d1-5来自中国的数据：DCF一线治疗中国晚期胃癌患者较CF显著改善转归Shen L,et al.2012 ESMO Abstract 1970.三药DCF较CF显著提高客观缓解率(48.7%vs.33.9%;P=0.0244)1.00.80.60.40.20.006121824301.00.80.60.40.20.00612182430时间(月)时间(月)DCF(n=119)中位7.16个月CF(n=115)中位4.93个月P=0.0018DCF(n=119)中位10.15个月CF(n=115)中位8.48个月P=0.0985OSPFS晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）Cunningham D,et al.N Engl J Med 2008;358:36-46.REAL-2：ECF的改良主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较表柔比星+顺铂+5-FU(ECF)表柔比星+顺铂+卡培他滨(ECX)表柔比星+奥沙利铂+5-FU (EOF)表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)随机化未经治疗的,胃癌-食管癌 或胃癌(n=1002)三药REAL-2：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当EOX组的总生存明显高于ECF组Cunningham D,et al.N Engl J Med 2008;358:36-46.奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存三药1.00.80.60.40.20.001224361.00.80.60.40.20.00122436时间(月)时间(月)OSOS卡培他滨(n=480)中位10.9个月5-FU(n=484)中位9.6个月HR=0.8695%CI:0.80-0.99非劣效性界值1.23EOX(n=244)中位11.2个月ECF(n=263)中位9.9个月HR=0.8095%CI:0.66-0.97P=0.02晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）ML17032：XP vs.FP一线治疗晚期胃癌主要终点：XP方案的无进展生存期(PFS)不亚于FP方案Kang YK,et al.Ann Oncol 2009;20:666-673.XP卡培他滨 2 000mg/m2/d分两次口服，D1-14 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1-5 q3w顺铂80mg/m2 静脉输注3小时n=156 n=160KPS 70%18-75 岁进展期/转移性胃癌(AGC)1 可测量的转移灶既往未因AGC接受治疗316例患者R两药ML17032：XP vs.FP DFS/OSKang YK,et al.Ann Oncol 2009;20:666-673.OSXP(n=139)：中位10.7个月FP(n=137)：中位9.5个月HR=0.8995%CI:0.68-1.17非劣效性比较：P=0.0008246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 3201.00.80.60.40.20.0OS时间(月)26XP(n=139)：中位5.6个月FP(n=137)：中位5.0个月HR=0.8195%CI:0.63-1.05Vs.HR上限1.25,P=0.0008DFS时间(月)246810 12 14 16 18 20 22 2401.00.80.60.40.20.0DFS两药REAL-2&ML17032荟萃分析：卡培他滨显示生存获益Okines AFC,et al.Ann Oncol 2009;20:1529-1534.局部进展期0.400.600.801.001.201.40PS 0-1PS 2年龄 60岁年龄60岁转移性疾病HR总体疗效HR=0.87(95%CI:0.77-0.98)p=0.02卡培他滨更好5-FU更好卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险下降13%两药局部晚期/转移性胃癌初治患者(N=298)随机分组Arm B顺铂 60 mg/m2 D8替吉奥40-60mg bid 21天 q 5 wArm A替吉奥 40-60 mg bid 28天 q 6 wKoizumi W,et al.Lancet Oncol 2008;9:215-221.SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗主要终点：OS次要终点：PFS,TTF,有效率,安全性两药SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险l替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率(54%vs.31%,P=0.002)l替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险Koizumi W,et al.Lancet Oncol 2008;9:215-221.485406121824303642020406080100生存率(%)时间(月)替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.7795%CI:0.61-0.98P=0.0413.011.023%两药SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长PFS，降低进展风险l替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%进展风险Koizumi W,et al.Lancet Oncol 2008;9:215-221.061218243036424854020406080100无进展生存率(%)时间(月)43%6.04.0替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.5795%CI:0.44-0.73P0.0001两药START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗主要终点：OS次要终点：TTP,ORR,安全性Y.H.Kim,et al.ASCO GI 2011既往未曾治疗的晚期胃癌患者(n=639)PD替吉奥(40mg/m2)BID d1-14+多西他赛(40 mg/m2)d1每三周(n=316)PDR替吉奥连用28天，休14天(n=323)Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.两药START：主要终点-OS10080604020001224364860OS(%)时间(月)HR=0.83795%CI=0.711-0.985P=0.0319Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.D+S-1(n=314)S-1(n=321)1YS(%)51.743.72YS(%)22.918.93YS(%)13.09.0两药START：PFSYoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.PFS(%)D+S-1(n=314)：中位5.3个月S-1(n=321)：中位4.2个月时间(月)HR=0.76595%CI=0.653-0.898P=0.00110080604020001224364860两药START：可评估疾病亚组的OS&PFS(n=491)0122436486080402001006001224364860804020010060OS(%)D+S-1(n=242)：中位11.7个月S-1(n=249)：中位10.3个月时间(月)HR=0.90495%CI=0.751-1.068P=0.2849时间(月)D+S-1(n=242)：中位4.7个月S-1(n=249)：中位3.9个月HR=0.82295%CI=0.686-0.985P=0.0324OSPFSPFS(%)Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.两药START：不可评估疾病亚组的OS&PFS(n=144)Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19.OS(%)D+S-1(n=72)：中位17.9个月S-1(n=72)：中位12.0个月时间(月)HR=0.64995%CI=0.461-0.914P=0.0127D+S-1(n=72)：中位8.4个月S-1(n=72)：中位5.6个月OSPFSPFS(%)0122436486080402006010001224364860804020060100时间(月)HR=0.61395%CI=0.435-0.802P=0.0045替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显两药中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究l37例患者至少完成1个周期化疗l累计共完成211个周期化疗l中位治疗周期数为6(314)l中位随访时间为12个月(524个月)李倩等.中国癌症杂志 2012;22(8):595-600.疗效结果N=37CR1(2.7%)PR12(40.5%)SD11(46.0%)PD3(10.8%)ORR43.2%DCR89.2%中位PFS(月)6.0中位OS(月)11.5小剂量多西他赛联合标准剂量替吉奥一线治疗晚期胃癌疗效令人满意，不良反应多为轻度，给药方便，是值得推广和尝试的有效胃癌姑息化疗方案2.557.51012.5150.00.20.40.60.81.005101520250.00.20.40.60.81.0时间(月)时间(月)PFSOS中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究*淋巴结或腹膜；*盆腔、肺、骨等李倩等.中国癌症杂志 2012;22(8):595-600.组织学证实的局部晚期不能手术、复发或转移的胃腺癌未接受过化疗或(新)辅助化疗结束超过6个月出现进展(应用卡培他滨或紫杉类药物需停药超过1年)未使用过多西他赛或S-1ECOG评分2分预期寿命3个月无吞咽困难、消化道梗阻、消化道活动性出血、穿孔等，口服化疗药物无禁忌；各重要脏器功能正无其他肿瘤或同时使用其他抗肿瘤药物多西他赛40mg/m2 d1 IV+替吉奥 80 mg/m2第114天 PO,q21d,N=40基线特征N=40中位年龄(岁)(范围)61.5(29-77)男/女(%)62.5/37.5ECOG PS 0/1/27.5/55.0/37.5原发肿瘤：未接受胃切除/胃切除(%)67.5/32.5疾病状态：新诊断/复发77.5/22.5组织学：分化差/中等/良好(%)62.5/35.0/2.5器官侵犯：1/2/3/局部晚期27.5/42.5/27.5/2.5转移部位：肝/腹膜腔*/其他*/残留胃癌55.0/70.0/4.0/7.5既往治疗：手术+辅助化疗/单纯手术/无(%)17.5/15.0/67.5低剂量多西他赛联合S-1一线治疗晚期胃癌：疗效、毒性及潜在的预测因素l基线DPD水平与患者的手足毒性程度相关，与疗效无相关因素Cui Y,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2013;71(1):145-152.疗效结果N=37CR1PR25SD6PD6ORR42.6%DCR90.3中位PFS(月)6.0中位OS(月)13.0荟萃分析：与5FU相比，S1具有生存获益S-1为基础的方案比较5-FU为基础的方案，死亡风险下降130.511.5HR(95%CI)0.83(0.68,1.00)0.92(0.80,1.05)0.83(0.68,1.01)0.87(0.79,0.96)研究Boku 2009Ajani 2009FUse 2008总体权重(%)25.250.824.0100.0异质性检验：P=0.586；I2=0.0%总体疗效检测：P=0.007HRS-1组更好5-FU组更好Huang J,et al.Med Oncol 2011;28(4):1004-1011.晚期胃癌的一线治疗NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）法国多中心III期临床研究:FFCD 03-07l主要研究终点:第一次治疗失败时间(TTF1)l次要终点PFS,OS(TTF 2)毒性ORR,QoLQLQC30 and STO-22A:ECX直至疾病进展;FOLFIRI 二线治疗B:FOLFIRI直至疾病进展;ECX 二线治疗从随机到1/进展2/治疗干预3/死亡ECX:D1=epirubicin 50 mg/m(15 min),cisplatin 60 mg/m(1 hr);D2-15:capecitabine 1 g/m x 2/day;D1=D21Cumulated dose of epirubicin 900 mg/m(max 18 cures)FOLFIRI:D1=irinotecan 180 mg/m(90 min)+LV 400 mg/m(2 hrs),5-FU b 400 mg/m,5-FU ci 2400 mg/m(46 hr).D1=D14 Guimbaud R,et al.ESMO 2010.Abstract 8010.分层因素分层因素:可测量病灶WHO PS评分 0-1 or 2既往是否接受化疗是否有胃炎病史肿瘤发生部位临床研究中心1.00.80.60.40.20TTFMos048121620242832Log-rank P=.008 HR(ECX vs FOLFIRI):0.77(95%CI:0.63-0.94)ECX 一一线:4.24 mos(95%CI:3.48-4.65)FOLFIRI 一一线:5.09 mos(95%CI:4.53-5.68)ECX20910833842111FOLFIRI 207123501963210OS:ECX 一一线:9.49 mFOLFIRI 一一线:9.72 m FOLFIRI毒性更低毒性更低=Guimbaud R,et al.ESMO 2010.Abstract 8010.FFCD 03-07:TTF1 FOLFIRI较ECX高效低毒，OS无差别晚期胃癌一线治疗新探讨晚期胃癌一线治疗新探讨JACCRO GC-06TRIO-013/LOGiCMETGASTRIC（JACCRO GC-06）：曲妥珠单抗联合）：曲妥珠单抗联合S-1单药治疗单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究期临床研究研究设计lS-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA 1.25 m2：80mg1.25 m2 BSA 1.5 m2：100mg1.5 m2 BSA：120mgl曲妥珠单抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）l主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35）l次要终点：OS、PFS、TTP、安全性Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI Abs106曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗D1D22D28D43D64D70D84第一疗程第二疗程第二疗程D1S-1休息休息S-1休息休息N=50N=50N%性别性别男性男性/女性女性37/1374/26年龄（岁）年龄（岁）中位（范围）中位（范围）71（65-85）ECOG PS 0/1/233/14/366/28/6组织类型组织类型pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc5/9/24/04/2/3/1/210/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除术既往胃切除术否否/是是37/1374/26不可切不可切/复发复发不可切不可切复发，未行辅助化疗复发，未行辅助化疗复发，且行辅助化疗复发，且行辅助化疗425384106原发灶原发灶NA胃胃胃食管胃食管1335226704转移部位转移部位淋巴结淋巴结肝肝肺肺腹水腹水胸膜胸膜腹膜腹膜3922782778441418415HER2状态状态IHC 3+ICH 2+及及FISH阳性阳性36147228基线特征研究结果ORR N=50N%CR36PR1734SD2346PD714NE00ORR（95 CI）20/5040（26.4-53.6）DCR（95 CI）43/5086（76.4-95.6）Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI Abs106安全性安全性N=50所有级别所有级别 3级级N%N%白细胞下降白细胞下降2448612中性粒下降中性粒下降1734510血小板下降血小板下降204012贫血贫血30601224AST上升上升183600ALT上升上升102000血胆红素上升血胆红素上升112212肌酐上升肌酐上升51000低白蛋白血症低白蛋白血症224436安全性安全性N=50所有级别所有级别 3级级N%N%口腔粘膜炎口腔粘膜炎183636厌食厌食3264612恶心恶心224400呕吐呕吐153000腹泻腹泻2550510斑丘疹斑丘疹102012皮肤色素沉着皮肤色素沉着163200疲劳疲劳153012乏力乏力275400研究结论l研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益l研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案l后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI Abs106TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析组织学确认的组织学确认的晚期胃腺癌晚期胃腺癌经经FISH确认的确认的HER2+（本地（本地或中心实验室）或中心实验室）N=487LAP+CapeOxPBO+CapeOxR1:1主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS、安全性、安全性OS结果结果阴性阴性：LAP vs.PBO=12.2 vs.10.5 个月个月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.3492虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，通过年龄及人群分析，寻找适合人群亚洲亚洲其他地区其他地区60岁岁N=10760岁岁N=8660岁岁N=12560岁岁N=152ECOG PS 0:1:227:69:428:65:733:58:926:62:13幽门完好幽门完好70737882胃切除术胃切除术131468原发灶部位原发灶部位 E:G:GEJ0:97:31:97:210:79:113:85:12中位中位TfD（从诊断起时间），月（从诊断起时间），月1.181.121.812.1组织分级（中分化组织分级（中分化:低分化低分化:未分化）未分化）31:53:049:36:031:41:642:28:2TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析各年龄组，亚洲人群PFS及OS均有改善小于60岁的患者改善最明显OSPFS亚洲其他亚洲其他不良事件3/4级不良级不良事件事件N（）（）亚洲亚洲其他其他60606060LN=59PN=60LN=52PN=48LN=63PN=77LN=88PN=74腹泻腹泻2（3）1（2）7（13）07（11）012（14）7（9）呕吐呕吐5（8）2（3）1（2）6（13）3（5）2（3）7（8）2（3）乏力乏力1（2）3（5）1（2）1（2）1（2）4（5）4（5）8（11）疲劳疲劳01（2）1（2）1（2）03（4）11（13）6（8）恶心恶心1（2）02（4）3（6）3（5）1（1）6（7）2（3）食欲下降食欲下降2（3）1（2）03（6）1（2）1（1）6（7）2（3）贫血贫血2（3）1（2）1（2）1（2）3（5）3（4）2（2）0中性粒减少中性粒减少3（5）04（8）1（2）002（2）0TRIO-013/LOGiC研究提示l对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，60岁人群存在OS及PFS的改善l由于其他地区老年患者（60岁）的OS及PFS较低，影响了全组数据l3/4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变l可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs4012METGASTRIC：FOLFOXMET抑制剂抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌，随机、治疗晚期胃食管腺癌，随机、III期临床研究期临床研究主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性*奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv入组标准：入组标准：18岁岁转移性转移性GECHER2阴性阴性ECOG 0-1之前未针对转移之前未针对转移性疾病进行治疗性疾病进行治疗可提供组织标本可提供组织标本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰剂安慰剂q2wN=61Onartuzumab安慰剂安慰剂PDPDR1：1 12个周期主要终点PFS*IHC以50%为截点在MET阴性亚组中，PFS的HR为0.99(95%CI 0.59-1.68)中位PFS5.95vs6.8分层HR 1.38(95%)Cl 0.60-3.20P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS(%)中位PFS6.77vs6.97分层HR 1.06(95%)Cl 0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-阳性人群*Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs4012次要终点OS*l截止到2014.1.29，OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者(占54.8%)，对照组有30名患者(占49.2%)死亡。lMET阴性亚组中，OS的HR为1.09(95%CI 0.56-2.12)lITT人群中，Onartuzumab组ORR为60.5%(26/43，4例CR)，安慰剂组为57.1%，(24/42，1例CR)。时间(月)中位OS10.61vs11.27分层 HR 1.06(95%Cl 0.64-1.75)P=0.834100204060801002135468791110121413151716OS(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=62)ITT人群中位OS8.51vs8.48分层 HR 1.12(95%Cl 0.45-2.78)P=0.8021002040608010021354687911101214131716时间(月)OS(%)安慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)MET-阳性人群*Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs4012安全性最常见最常见AE（25%任何级别），任何级别），n（%）Onartuzumab+mFOLFOX6 N=60安慰剂安慰剂+mFOLFOX 6N=60恶心41（68.3）38（63.3）呕吐28（46.7）27（45.0）腹泻29（48.3）24（40.0）便秘17（28.3）23（38.3）腹痛15（25.0）14（23.3）周围神经病变22（36.7）25（41.7）中性粒细胞减少38（63.3）30（50）乏力26（43.3）33（55）外周性水肿33（55）9（15）治疗相关治疗相关AE报导率在报导率在Onartuzumab组患者中为组患者中为100%，安慰剂组为，安慰剂组为93.3%3级级AE发生率两组分别为发生率两组分别为88.3%和和78.3%，SAE两组分别为两组分别为55%和和40%两组分别有两组分别有53.3%和和33.3%的患者因为的患者因为AE退出试验退出试验Onartuzumab组更常见（差异组更常见（差异5%）的）的3-5级级AE包括：中性粒细胞减少（包括：中性粒细胞减少（58%VS 45%），血小板减少（），血小板减少（10%VS 3%），外周性水肿（），外周性水肿（10%VS 0%），肺栓塞），肺栓塞 （7%VS 2%）Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs4012研究结论l在非选择人群及MET阳性人群中，Onartuzumab联合mFOLFOX6并未提高转移性GEC患者的PFSlOnartuzumab的安全性与以往的研究类似，其AE包括：水肿，静脉血栓栓塞等。Onartuzumab组因AE导致治疗中止相比安慰剂组更常见晚期胃癌的二线治疗需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇伊立替康，紫衫类单药NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.晚期胃癌的二线治疗需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇伊立替康，紫衫类单药NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2.2013.REGARD：Ramucirumab+BSC vs.安慰剂+BSC治疗经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究l多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究l主要终点：OSl次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性 RAM(n=238)RAM(8 mg/kg IV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化 疗后进展的转移性胃或胃食 管交界腺癌（N=355）q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡PL：安慰剂Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.REGARD：Ramucirumab组OS显著延长Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 1415 161718 192026 27 280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月 OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)Ramucirumab RAINBOW研究ClinicalTrials.gov.NCT01170663.紫杉醇紫杉醇+安慰安慰剂紫杉醇紫杉醇+RamucirumabIII期，二期，二线转移性胃癌移性胃癌/胃食管接合部癌；胃食管接合部癌；至少至少经过一个周期一个周期FU/铂类两两药（含（含/不含蒽不含蒽环类药物）物）进展展；(N=663)主要研究主要研究终点：点：总生存期生存期国际，国际，IIIIII期，随机，双盲研究期，随机，双盲研究RamucirumabRamucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃食管结联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃食管结合部或胃腺癌的疗效合部或胃腺癌的疗效在在RAINBOWRAINBOW研究中，研究中，RAMRAM联合紫杉醇（联合紫杉醇