肝药及肝病基础

肝药及肝病基础肝药及肝病基础大纲1.常用肝生化指标简介2.乙型肝炎简介3.药物肝、酒精肝、脂肪肝4.肝病治疗小结常用肝生化指标解读肝功能转氨酶？肝功能转氨酶？分泌胆汁代谢功能解毒功能造血功能免疫功能肝功能肝功能4 4肝脏是最重要的代谢器官肝脏是最重要的代谢器官外源性：外源性：蛋白质蛋白质脂肪脂肪碳水化合物碳水化合物维生素维生素矿物质矿物质体内必需：蛋白质脂肪碳水化合物其他能量物质分解外源性物质分解外源性物质合成体内必需物质合成体内必需物质5 5ALT与AST丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶，AST）都是参与氨基酸代谢的转移酶，是最基本的肝生化检查。人体组织中以肝脏内ALT最丰富，任何原因引起的肝细胞损害均可使血清ALT升高，是检测肝细胞最敏感的一项指标。ALTALT主要分布在肝细胞浆，主要分布在肝细胞浆，ASTAST主要分布在肝细胞浆和肝细胞的主要分布在肝细胞浆和肝细胞的线粒体中。不同类型的肝炎患者，两者升高程度及线粒体中。不同类型的肝炎患者，两者升高程度及AST/ALTAST/ALT比比值是不一样的值是不一样的6 6保肝不仅仅是降低转氨酶必须从抑制炎症和保护肝细胞入手正常肝正常肝细胞胞ALT(谷丙转氨酶谷丙转氨酶)肝肝细胞受胞受损细胞膜被破坏胞膜被破坏炎炎症症炎炎症症ALT是存在在肝细胞中的一种酶，血液中极少如果肝细胞出现炎症，细胞膜被破坏，ALT就会泄露到血中，从而血中浓度增高。ALT升高只是肝细胞受损的一个便于检测的指标，并不是肝脏炎症损害的病因，单纯降酶有害无益。肝细胞因发炎而受损害，肝细胞因发炎而受损害，ALTALT泄露到肝细胞外，表现为血清泄露到肝细胞外，表现为血清ALTALT升高升高ALTALTALTALT与AST升高意义不同急性肝炎和慢性肝炎轻型，虽有肝细胞损伤，肝细胞的线粒体仍保持完整，故释放入血的仅有肝细胞浆内的ALT，所以，肝功能主要表现为ALT的升高，则AST/ALT的比值1。重型肝炎和慢性肝炎的中型和重型，肝细胞的线粒体也遭到严重破坏，AST从线粒体和胞浆内释出，因而AST/ALT1。肝硬化和肝癌患者，肝细胞的破坏程度更加严重，线粒体也受到严重破坏，故AST升高明显，AST/ALT1，甚至2。酒精性肝病的患者，AST的活性也常常大于ALT8 8GGT、ALP解读血清中的-谷氨酰转肽酶主要来自肝脏，具有较强特异性。酒精性肝炎和阻塞性黄疸GGT明显升高正常人血清中的ALP主要来自于骨骼，从胆道系统排泄。当胆汁流出障碍使ALP增高。因此，淤胆型肝炎和肝外梗阻时此酶明显升高。9 9胆红素解读胆红素是胆汁的色素，在肝内进行代谢并经胆道胆红素是胆汁的色素，在肝内进行代谢并经胆道排出。是红细胞新陈代谢产物，肝病患者常有以排出。是红细胞新陈代谢产物，肝病患者常有以下两种黄疸：下两种黄疸：肝细胞性黄疸：肝细胞性黄疸：因肝细胞发生病变时，肝细胞摄取未结合胆红因肝细胞发生病变时，肝细胞摄取未结合胆红素的功能降低，或者因肝细胞肿胀，使肝内的胆管受压，排泄胆素的功能降低，或者因肝细胞肿胀，使肝内的胆管受压，排泄胆汁受阻，使血中的胆红素升高；汁受阻，使血中的胆红素升高；阻塞性黄疸：阻塞性黄疸：因肝外的胆道系统发生肿瘤或出现结石，将胆道因肝外的胆道系统发生肿瘤或出现结石，将胆道阻塞，胆汁不能顺利排泄。阻塞，胆汁不能顺利排泄。1010肝功能指标解析1111转氨酶的几点建议转氨酶的几点建议转氨酶是肝细胞里面的一种成分，相比较而言这种成分在肝转氨酶是肝细胞里面的一种成分，相比较而言这种成分在肝细胞中的含量比较高，肝细胞一旦遭到打击和破坏，转氨酶细胞中的含量比较高，肝细胞一旦遭到打击和破坏，转氨酶就被释放到了血液。就被释放到了血液。转氨酶水平的高低不能完全代表肝功能的好坏：转氨酶水平的高低不能完全代表肝功能的好坏：转氨酶水平正常，肝脏损害持续存在。某些肝炎病人，比如所谓慢性乙转氨酶水平正常，肝脏损害持续存在。某些肝炎病人，比如所谓慢性乙型肝炎病毒携带者，这些人乙型肝炎病毒指标一直阳性，但转氨酶型肝炎病毒携带者，这些人乙型肝炎病毒指标一直阳性，但转氨酶从来没有升高过，可是如果对这样的病人做肝脏活组织检查却能发从来没有升高过，可是如果对这样的病人做肝脏活组织检查却能发现肝脏的炎症反应很严重，有的已经发生了纤维化，甚至肝硬化和现肝脏的炎症反应很严重，有的已经发生了纤维化，甚至肝硬化和肝癌；还有不少急性和慢性丙型肝炎病人也有类似情况。肝癌；还有不少急性和慢性丙型肝炎病人也有类似情况。1212黄疸深但转氨酶不高甚至正常也需要治疗黄疸深但转氨酶不高甚至正常也需要治疗a)胆道阻塞，胆汁排泄不畅，做肝功能试验检查时发现血液胆红素很高，胆道阻塞，胆汁排泄不畅，做肝功能试验检查时发现血液胆红素很高，而转氨酶不高或轻度升高，可见于胆管结石、胆道和胰头周围的肿瘤患而转氨酶不高或轻度升高，可见于胆管结石、胆道和胰头周围的肿瘤患者者b)重重型肝炎。患病的早期，转氨酶有不同程度的升高，胆红素在较高的水型肝炎。患病的早期，转氨酶有不同程度的升高，胆红素在较高的水平上，但随着病情的进展，胆红素越来越高，转氨酶反而下降，及至正平上，但随着病情的进展，胆红素越来越高，转氨酶反而下降，及至正常，医学上称之为常，医学上称之为“胆酶分离胆酶分离”，这是病情严重的信号，靠药物治疗恐，这是病情严重的信号，靠药物治疗恐已无济于事，条件允许时最好及时做肝移植手术已无济于事，条件允许时最好及时做肝移植手术c)淤淤胆型肝炎。可由多种原因引起，以肝内小胆管损害为主，导致胆汁分胆型肝炎。可由多种原因引起，以肝内小胆管损害为主，导致胆汁分泌异常，比如各种少数急性黄疸型肝炎、药物性肝炎、妊娠等泌异常，比如各种少数急性黄疸型肝炎、药物性肝炎、妊娠等1313重视转氨酶长期异常，但水平不高的患者重视转氨酶长期异常，但水平不高的患者这多见于慢性肝炎病人，包括慢性乙型和丙型肝这多见于慢性肝炎病人，包括慢性乙型和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、长期大量饮酒后的酒精性炎、自身免疫性肝炎、长期大量饮酒后的酒精性肝炎等。像这种转氨酶水平不是很高，大多在肝炎等。像这种转氨酶水平不是很高，大多在100200单位之间，或者小于单位之间，或者小于100单位的慢性肝单位的慢性肝炎病人最需要重视，因为这类病人的人数最众，炎病人最需要重视，因为这类病人的人数最众，病情持续发展，预后也最差，最终要发展为肝硬病情持续发展，预后也最差，最终要发展为肝硬化或肝癌。宜及早采取恰当的治疗化或肝癌。宜及早采取恰当的治疗1414小测试1有医生说，甘草酸制剂和联苯双酯一样，是降酶药，所以转氨酶升高的时候，用哪种都可以。如何面对这种观点？ALT、AST在肝细胞中分布较多，如果肝细胞受到炎症损伤，则会泄露到血中，造成血清转氨酶升高，提示有肝损害联苯双酯、双环醇等单纯药物，只能清除血液中的转氨酶，不但无法抑制炎症，反而掩盖了肝损害的重要指标甘草酸制剂能够有效抑制炎症，从源头控制，通过抗炎达到修复肝损害，降低转氨酶的作用乙型病毒性肝炎的合理治疗1616乙肝的发病机制HBV感染过程cccDNA-共价闭合环状DNAREF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷HBV病毒结构示意图1717乙型肝炎的传播途径乙型肝炎的传播途径血液汗液唾液泪液精液月经乳汁母婴垂直传播血液/血制品传播医源性传播 家庭内密切接触 公共场所REF:人卫出版社8年制及7年制传染病学死亡死亡肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎非活动性肝病非活动性肝病活动性肝病活动性肝病10-20%20-23%6-15%86%45%Fattovich G et al.Hepatology 1995;Liaw YF et al.Liver 1989;Ikeda K et al.J Hepatol 1998.乙型肝炎乙型肝炎流行病学及危害流行病学及危害nHBsAg阳性率为阳性率为9.09,慢性乙肝病人约慢性乙肝病人约3000万万1919病原学检查（两对半）2020“两对半”习称慢性乙型肝炎的自然过程慢性乙型肝炎的自然过程病理生理代偿性肝病代偿性肝病门脉压力正常门脉压力正常代谢功能正常代谢功能正常解毒功能正常解毒功能正常免疫防御正常免疫防御正常没有胆汁淤积没有胆汁淤积失代偿性肝病失代偿性肝病门脉压力升高门脉压力升高代谢功能异常代谢功能异常解毒功能下降解毒功能下降免疫防御低下免疫防御低下出现胆汁淤积出现胆汁淤积2323慢性乙型肝炎的总体治疗目标最大限度地长期抑制或消除HBV（病毒滴度下降）减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化（肝功能指标好转）延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 2005年慢性乙型肝炎防治指南抗病毒治疗的适应证HBV DNAHBV DNA10105 5 拷贝拷贝/ml/ml，(HBeAg(HBeAg阴性者为阴性者为10104 4 拷贝拷贝/ml)/ml)A ALT 2ULNLT 2ULN；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，ALTALT应应10ULN10ULN，血总胆红素水平应，血总胆红素水平应2ULN2ULNA ALT 2 ULNLT S2S2抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗件允许，就应进行规范的抗病毒治疗REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷2525干扰素干扰素-治疗治疗适适应应证证：高高（ALTALT）、低低（HBVDNAHBVDNA）、长长（能能长长期期使使用用）、短短（病病程程短短）、活活（活活动动期期）、不不（无肝硬变）、大（能耐受大剂量）。（无肝硬变）、大（能耐受大剂量）。禁忌证：肝脏储备功能差，有明显的焦虑、抑郁禁忌证：肝脏储备功能差，有明显的焦虑、抑郁等精神倾向，等精神倾向，WBCWBC、PLTPLT明显降低，有自身免疫明显降低，有自身免疫疾病疾病。干扰素干扰素-治疗治疗最有效的治疗，较安全的药物最有效的治疗，较安全的药物可少数实现可少数实现HBsAgHBsAg血清转换血清转换可部分实现可部分实现HBeAgHBeAg血清转换血清转换主主要要急急性性不不良良反反应应为为流流感感样样症症状状，绝绝大大多多数数2 2周内消失或减轻至可以耐受的程度周内消失或减轻至可以耐受的程度主主要要慢慢性性不不良良反反应应为为白白细细胞胞和和血血小小板板减减少少最最常常见最大减少幅度接近见最大减少幅度接近1/31/3，非骨髓抑制，非骨髓抑制核苷类药物治疗核苷类药物治疗作用机理：抑制作用机理：抑制DNADNA聚合酶和阻止聚合酶和阻止HBV DNA HBV DNA 链的延长。链的延长。拉米夫定拉米夫定(LAM)(LAM)：第一个提出：第一个提出“抗病毒是关键抗病毒是关键”的药物，长期应用耐药率高的药物，长期应用耐药率高阿德福韦酯阿德福韦酯(ADV)(ADV)：经过：经过长期验证卓越的抗耐药特征和长期验证卓越的抗耐药特征和长期使用安全性长期使用安全性恩替卡韦恩替卡韦(ETV)(ETV)：最强的抑制乙肝病毒复制作用，初治耐药率低：最强的抑制乙肝病毒复制作用，初治耐药率低替替比比夫夫定定(LDT)(LDT)：2424周周时时病病毒毒抑抑制制越越强强，2 2年年时时HBVDNAHBVDNA抑抑制制越越好好，耐耐药药率率也也相当高相当高替替诺诺福福韦韦酯酯(TDF)(TDF)：抗抗病病毒毒效效能能相相似似于于LAMLAM，耐耐药药性性类类似似于于ADVADV，美美国国FDAFDA已已批准用于慢性乙型肝炎的治疗批准用于慢性乙型肝炎的治疗抗病毒效能与耐药性屏障抗病毒效能与耐药性屏障耐药性屏障耐药性屏障抗抗病病毒毒效效能能慢性乙型肝炎的治疗策略n乙肝病毒复制是肝炎活动的启动因素n但抗病毒治疗并不能解决所有问题！n cccDNA难以清除n 病毒抑制但炎症仍然会持续进展n 病毒的变异耐药而出现病情发作n 部分病人应答不佳而导致病情持续进展乙型肝炎治疗抗病毒是关键乙型肝炎治疗抗病毒是关键HBeAg阳性慢乙肝抗病毒治疗后阳性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率复常率-From AASLD CHB guideline 2007Ref:AASLD CHB guideline 2007HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗后阴性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率复常率慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南抗炎保肝治疗抗炎保肝治疗肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗甘草酸制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标床应用可改善生化学指标。甘利欣与抗病毒药联用有效改善各项指标3535小测试2有医生说，抗病毒治疗直接抑制病毒复制，所以单纯抗病毒就够了，不用再使用保肝药，如何与其沟通？核苷类药物有严格的使用标准，不是所有患者都适合用核苷药物进行治疗单纯抗病毒只是对因治疗，无法抑制炎症。即使病毒受到抑制，也无法控制已经启动的炎症反应，无法控制非特异性炎症导致的肝损害09版指南中也明确指出了需要抗病毒和抗炎综合治疗组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化HBV复制(通过血清HBV DNA测得)肝脏炎症ALT 升高疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡REF：1.慢性乙型肝炎的抗炎护肝治疗；药品评价2006年第3卷第5期2.http:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9抗病毒保肝抗炎综合治疗综合治疗 全面对抗乙肝病因和症状全面对抗乙肝病因和症状乙肝诊疗小结乙肝治疗最主要的目的是抑制病毒复制和控制炎症乙肝治疗效果的常用指标是血清转换率，病毒DNA滴度，以及ALT,AST和胆红素等肝功能指标ADV（名正）血清学转换成功率高、耐药发生率低、治疗费用合理，是常用的抗病毒药物甘草酸可以控制炎症进展，改善肝功能指标，是经循证医学证明的乙肝治疗基本药物3838酒精肝、脂肪肝、药物肝酗酒豪饮酒精性脂肪肝肝脏纤维化酒精性肝炎肝硬化酒精性肝病发生机制酒精性肝病发生机制Refer：武汉大学.消化系统疾病诊断与治疗学4040酒精肝危险因素酒精肝危险因素饮酒量及饮酒时间：一般而言，平均每日摄入乙饮酒量及饮酒时间：一般而言，平均每日摄入乙醇醇80g80g达达1010年以上才会发展为酒精性肝硬化，但年以上才会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可以发生酒精性肝炎短期反复大量饮酒可以发生酒精性肝炎性别：女性别：女男男乙型或丙型肝炎病毒感染乙型或丙型肝炎病毒感染营养因素营养因素遗传易感因素遗传易感因素Refer：第六版内科学4141酒精性肝病患者的酒精性肝病患者的48个月随访结果个月随访结果单纯脂肪肝30%酒精性肝炎42%酒精性肝硬化51%肝硬化合并酒精性肝炎65%0%10%20%30%40%50%60%70%死亡率4242诊断依据1、有长期饮酒史，或2周内有大量饮酒史2、临床表现为非特异性，可无症状或乏力，食欲不振，黄疸等，随病情加重3、AST，ALT，GGT，MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，AST/ALT24、肝脏B超或CT检查有典型表现5、排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等确诊：符合1、2、3、5或1、2、4、5疑诊：符合1、2、5中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南4343酒精性肝病的常规治疗酒精性肝病的常规治疗1.1.戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。戒酒过程中戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。戒酒过程中应注意戒断综合征（包括酒精依赖者，神经精神症状的出应注意戒断综合征（包括酒精依赖者，神经精神症状的出现与戒酒有关）的发生。现与戒酒有关）的发生。2.2.抗炎与抗纤维化药物治疗抗炎与抗纤维化药物治疗3.3.营养支持营养支持 酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的基酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B B、C C、K K及叶酸及叶酸 中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南4444其实，饮酒是否导致其实，饮酒是否导致肝损害，主要与摄入肝损害，主要与摄入酒精（乙醇）的量有酒精（乙醇）的量有关，而与酒的种类关关，而与酒的种类关系并不明显系并不明显 酒精量（g）=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8 4545NAFLD的概念的概念非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty nonalcoholic fatty liver disease,NAFLDliver disease,NAFLD），），是一种肝组织学改是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。临床病理综合征。NAFLDNAFLD包括单纯性脂肪肝包括单纯性脂肪肝（simple steatosissimple steatosis，NAFL)NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)steatohepatitis,NASH)、脂肪性肝硬化三种主脂肪性肝硬化三种主要类型。要类型。4646正常的肝正常的肝脂肪肝脂肪肝4747运往肝脏运往肝脏脂肪增多脂肪增多肝脏合成肝脏合成脂肪增多脂肪增多肝脏脂肪肝脏脂肪输出减少输出减少肝细胞功肝细胞功能降低能降低不良习惯不良习惯脂肪肝脂肪肝脂肪性肝纤维化脂肪性肝纤维化脂肪性肝炎脂肪性肝炎肝肝硬硬化化肝细胞破裂肝细胞破裂产生炎症物质产生炎症物质由肝小叶由肝小叶开始纤维化开始纤维化Refer：吴心如 胃肠病学 2003 6脂肪肝的病因4848临床诊断方法临床诊断方法(1)(1)每周饮酒折合乙醇量男性每周饮酒折合乙醇量男性 140 g,140 g,女性女性 70g 70g。(2)(2)除外药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因除外药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素导致的脂肪肝。素导致的脂肪肝。(3)(3)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。断标准。(4)(4)无其他原因可解释的肝酶持续异常。无其他原因可解释的肝酶持续异常。(5)(5)肝活检提示脂肪性肝病。肝活检提示脂肪性肝病。(6)(6)存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期4949脂肪肝的针对性治疗方法脂肪肝的针对性治疗方法1.1.针对基础疾病的治疗，如减肥，降低血糖等针对基础疾病的治疗，如减肥，降低血糖等2.2.避免加重肝脏损伤避免加重肝脏损伤 保证肝脏供血、供氧，预防病毒保证肝脏供血、供氧，预防病毒性肝炎性肝炎3.3.针对肝病的药物治疗提高肝功能：抗炎，抗纤维化，针对肝病的药物治疗提高肝功能：抗炎，抗纤维化，保护肝细胞膜等。保护肝细胞膜等。Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期5050甘利欣治疗酒精肝脂肪肝研究汪明红等 首都医药 2005 65151甘利欣治疗酒精肝脂肪肝效果汪明红等 首都医药 2005 65252甘利欣治疗酒精肝脂肪肝效果甘利欣应用于治疗酒精性肝病，临床取得了良好效果，使症状缓解率944，ALT、AST、GGT、TBIL均有显著的改善，肝脏声像图改善率639。甘利欣能解除或减轻酒精代谢中间产物乙醛对肝细胞的损伤，值得临床推广。甘利欣停药后有不同程度的ALT、AST、TBIL反跳，逐渐减量可防止反跳。汪明红等 首都医药 2005 65353药物性肝病概述药物性肝病概述药物性肝病可预测性特异性代谢过敏反应药物的直接毒性作用代谢异常过敏特异体质不可预测性陈成伟.药物性肝病发病机制及诊治C/中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会.全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编.北京：中华医学会，2005：28-34.5454主要症状与危害主要症状与危害黄疸，肝脏炎症，胆汁郁积黄疸，肝脏炎症，胆汁郁积急性或亚急性肝坏死急性或亚急性肝坏死肝内脂肪变性及过敏反应肝内脂肪变性及过敏反应肝衰竭甚至死亡肝衰竭甚至死亡Refer:谢志萍 传染病信息2006 年第19 卷第4 期5555引起肝脏损伤的常见药物引起肝脏损伤的常见药物阿莫西林红霉素四环素阿奇霉素异烟肼利福平吡嗪酰胺二甲双胍格列本脲扑热息痛布洛芬双氯灭痛抗生素抗结核药降糖药解热镇痛药中药黄药子草乌苍耳子柴胡等Refer：刘玉凤.中国药物与临床2007 年4 月第7 卷第4 期5656治疗方法治疗方法（一）立即停用有关药物和可疑药物一）立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝功衰竭处理期康复，肝功衰竭者按肝功衰竭处理（二）保肝治疗药物（二）保肝治疗药物 甘草酸制剂（抗炎甘草酸制剂（抗炎+解毒）解毒）硫普罗宁、谷胱甘肽（解毒）硫普罗宁、谷胱甘肽（解毒）张会平 国际医药卫生导报 2003年 第9卷 第10期5757常用解毒剂硫普罗宁的不良反应常用解毒剂硫普罗宁的不良反应本品最初上市的说明书内容较简单，适应症不规范，不良本品最初上市的说明书内容较简单，适应症不规范，不良反应和注意事项等安全性信息较少。为保证患者用药安全，反应和注意事项等安全性信息较少。为保证患者用药安全，现对硫普罗宁注射剂（包括硫普罗宁葡萄糖现对硫普罗宁注射剂（包括硫普罗宁葡萄糖/氯化钠注射氯化钠注射液）说明书进行修订液）说明书进行修订.增补的不良反应：过敏性休克、青霉胺所有不良反应、呼增补的不良反应：过敏性休克、青霉胺所有不良反应、呼吸困难或呼吸窘迫，以及闭塞性细支气管炎、粒细胞缺乏吸困难或呼吸窘迫，以及闭塞性细支气管炎、粒细胞缺乏症，血小板减少。症，血小板减少。SFDA关于修订硫普罗宁注射剂说明书的通知2008.3.25 5858SFDA专门通报硫普罗宁的严重不良反应专门通报硫普罗宁的严重不良反应国家药品不良反应监测中心在第国家药品不良反应监测中心在第12期通报中报道，期通报中报道，数据库中有关硫普罗宁注射剂的病例报告数据库中有关硫普罗宁注射剂的病例报告1560例。例。其中严重不良反应病例报告其中严重不良反应病例报告115例例，主要表现为，主要表现为过过敏性休克的敏性休克的79例例（死亡死亡过敏性休克病例数占不良反过敏性休克病例数占不良反应病例报告的应病例报告的5%，占严重不良反应占严重不良反应病例报告的病例报告的69%）5959提醒临床医生慎重使用硫普罗宁提醒临床医生慎重使用硫普罗宁鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，故提醒广大医务人员严格掌握适应症，并致死亡，故提醒广大医务人员严格掌握适应症，并加强临床用药的监护。加强临床用药的监护。备好抢救药品和器械备好抢救药品和器械，一旦发生过敏反应，应立即，一旦发生过敏反应，应立即停药并及时处理停药并及时处理在静脉滴注结束后应留患者在静脉滴注结束后应留患者观察观察30min30min 方可离院。方可离院。对于长期用药患者应进行不良反应监测对于长期用药患者应进行不良反应监测SFDA药品不良反应信息通报（第12期）郭美华 中国新药杂志 2006年15卷16期6060甘利欣治疗药物肝损研究从服药至发病时间、病程、伴随用药、除外其他原因、既往报告、再用药反应几个方面进行评估引起药物性肝损伤的药物分别为化疗药（18例）、抗结核药（16例）、中草药（15例）、激素（11例）、抗风湿药（8例）、非甾体抗炎药（5例）、其他（7例）两组治疗时间1个月，治疗前均停用怀疑引起急性药物性肝损伤的药物。刘思纯 中国处方药 2006.10.No.556161甘利欣治疗药物肝的临床研究方案6262甘利欣疗效显著优于对照组显效:临床症状及体征消失,ALT、AST、TBiL等肝功能指标正常;有效:临床症状及体征消失或明显减轻,肝功能较治疗前下降50%,并低于正常2倍以下;无效:未达到上述指标者6363药物性肝病小结药物性肝损害一旦发生在原有慢性肝脏疾患的患者身上,是加重肝损伤的重要因素慢性肝脏疾病患者,应谨慎用药,必须服用时要密切检测肝功能的变化,必要时联合使用甘利欣等护肝药物中药并非绝对安全所谓中药偏方,成分不清,更宜谨慎使用。孙静媛 中华实验和临床感染病杂志 2007年1月第1卷第1期6464病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化炎症及纤维化是肝病的主要病理学基础炎症及纤维化是肝病的主要病理学基础脂代谢紊乱治疗各种肝病必须解决炎症和纤维化问题6565磷脂酶磷脂酶A2A2在细胞死亡过程中扮演的角色在细胞死亡过程中扮演的角色NADPH IINADPH IINOROS启动 Caspase（8）LOXLOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂脂质质神神经经酰酰胺胺NF-kBTNF/Fas正反馈SOD级联瀑布效应放大炎症反应级联瀑布效应放大炎症反应磷脂酶A2水解膜磷脂生成AA和LPC进一步生成廿碳烷酸类物cPLA2AA，LPCTXA2，LTB4，PGs，PASTNF，IL-1，MIP-1，MCP-1v下游的因素可通过正反馈方式继续上调cPLA2的表达，导致更多的炎性因子产生!诱导促炎性细胞因子和趋化因子生成炎症反应细胞死亡广西德天瀑布广西德天瀑布cPLA2-cPLA2-炎症级联瀑布效应的炎症级联瀑布效应的“阀门阀门”磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。在PLA2亚型中，cPLA2在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，cPLA2是调控这一过程的“阀门”。Takashi O N O et al.Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a.Biochem J2002，363：727-735.有关甘草酸的细胞实验有关甘草酸的细胞实验甘草酸可以通过抑制磷脂酶A2的活性阻止溶酶体膜的溶解1大鼠肝细胞溶酶体在磷脂酶大鼠肝细胞溶酶体在磷脂酶A2A2作用后生成酸性磷酸酶作用后生成酸性磷酸酶在甘草酸的作用下，酸性磷酸酶的生成被阻止，结果提示，甘草酸在甘草酸的作用下，酸性磷酸酶的生成被阻止，结果提示，甘草酸可能通过抑制磷脂酶可能通过抑制磷脂酶A2A2阻止大鼠肝细胞溶酶体的溶解。阻止大鼠肝细胞溶酶体的溶解。甘草酸对哮喘小鼠气道炎症及磷脂酶A2活性的影响2建立小鼠卵蛋白哮喘模型，测定支气管肺泡灌洗液中白细胞总数及建立小鼠卵蛋白哮喘模型，测定支气管肺泡灌洗液中白细胞总数及嗜酸粒细胞计数及用盐酸滴定法测定肺组织和血清中磷脂酶嗜酸粒细胞计数及用盐酸滴定法测定肺组织和血清中磷脂酶A2A2活性。活性。甘草酸能显著降低小鼠肺洗液中炎性细胞总数、甘草酸能显著降低小鼠肺洗液中炎性细胞总数、EOSEOS数量及磷脂酶数量及磷脂酶A2A2活性，甘草酸具有抗气道炎症及降低磷脂酶活性，甘草酸具有抗气道炎症及降低磷脂酶A2A2活性的作用。活性的作用。3.甘草酸的甘草酸的药理作用理作用1.Shiki et al.Effect of glycyrrhizin on lysosomes labilization by phospholipase A2.Am J Chin Med.1986;14(3-4):131-7 2.2.吕小华，广东医学院，时珍国医国药2007年10月18卷10期 基金项目甘草酸的作用机制深究甘草酸的作用机制深究甘草酸抗炎、保护肝细胞膜，从而改善肝功能的作用是通过对胞浆型磷脂酶A2（cPLA2）活性的抑制3.甘草酸的甘草酸的药理作用理作用？甘利欣直击炎症，有效控制级连反应甘利欣直击炎症，有效控制级连反应NADPH IINADPH IINOROS启动 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂脂质质神神经经酰酰胺胺NF-kBTNF/Fas正反馈SOD易善复易善复谷胱甘谷胱甘肽有医生说，转氨酶不高的时侯，用易善复或者阿拓莫兰保保肝，高的时候再用甘草酸制剂降酶，如何与之沟通？甘草酸制剂不是降酶药，而是作用于肝损害源头炎症的抗炎药物转氨酶只要高于正常值，就提示患者出现了肝损害，仅仅靠修复细胞膜或者抗氧化，无法控制炎症的级联反应，难以控制已经发生的肝损害。等到炎症出现瀑布级联反应时，患者的肝损害将进一步加重所以肝损害治疗治疗要以甘草酸为基础，再结合其他具体表现加用肝细胞修复剂或解毒剂总结各种原因导致的肝病都有炎症这一病理表现，除根据病因对因治疗外（如乙型肝炎需抗病毒治疗），还需要进行抗炎治疗目前市售制剂中，正大天晴甘草酸抗炎机制明确，历经15年临床考验，是经循证医学证明的肝病治疗经验首选用药7474结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！75