儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染临床研究进展

儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染临床研究进展流行病学金黄色葡萄球菌（金葡菌）可引起皮肤软组织感染、肺炎、菌血症、深部组织感染、肠胃炎等。青霉素的发现及应用有效降低了其危害。在20世纪40年代出现了对青霉素耐药的金葡菌，20世纪60年代早期又出现了耐甲氧西林的金葡菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）。MRSA是在青霉素临床应用后，通过MECA基因的获得而产生的。MRSA具有多重耐药性，目前已经成为引起全球院内感染的重要原因之一。过去的30年里，在北美和欧洲，MRSA 的流行导致了高发病率和高死亡率，也增加了医院的经济负担。目前MRSA感染率有逐年升高趋势。流行病学美国儿童医院一项研究数据表明20022007年MRSA在金葡菌感染患儿中比例为51%。我国CHINET20072009年度监测数据显示MRSA感染率分别为58.0%，55.9%，52.7%，在儿童为14.8%22.9%。流行病学Ashok等报道，在HIV患者中，MRSA在金葡菌感染中的比例从2007年的17%增至目前的100%，且87%的MRSA感染见于皮肤及软组织。MRSA医院感染主要分布于神经外科（38.39%）、重症监护病房（20.54%）、神经内科（18.75%），分布部位以下呼吸道（66.96%）及手术切口（14.29%）最多，也可引起血流感染（11.61%）。流行病学最初一个相当长的时期内，MRSA感染只存在于医院内，并且主要在重症监护病房。20世纪90年代以来，社区获得性金黄色葡萄球菌（community-acquiredmethicillin-resistant staphylococcus aureus，CA-MRSA）感染开始流行。近几年越来越多的CA-MRSA感染表明其已经开始在全球蔓延，它的高毒力、高并发症率，连同广泛扩散率已经引起医学界重视。CA-MRSA对非-内酰胺类抗生素耐药较少，常携带一种能编码杀白细胞素（PLV）的基因，PLV与严重皮肤软组织感染及坏死性肺炎有关。MRSA可在儿童中广泛定植，并可引起严重的医院相关性及社区相关性感染。临床特征金葡菌可引起侵袭性疾病，如皮肤软组织等局部感染和肺炎、心内膜炎等内脏器官感染以及菌血症等全身化脓性感染。金葡菌能产生多种毒素，引起急性胃肠炎、烫伤样皮肤综合征和中毒性休克综合征，这些毒素性疾病常发生于儿童，病死率明显高于成人。临床特征与甲氧西林敏感金葡菌（methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA）相比，MRSA感染可导致更高的病死率，更长的住院时间以及更高的治疗失败率。临床特征MRSA感染有社区相关和医院相关之分:CA-MRSA常感染一些相对轻症的患者，多见于儿童及青壮年，临床表现多样，以皮肤软组织感染为突出，在儿童可造成皮肤坏死性损害，如蜂窝织炎及脓肿等，很多都需要外科干预，也可引起致死性肺炎和败血症等重症感染。CA-MRSA引起的坏死性肺炎是儿童 CA-MRSA 感染死亡的主要原因。临床特征HA-MRSA感染多见于长期住院者、糖尿病患者、透析患者及ICU患者，其感染更具侵袭性，可有血流感染、呼吸道感染及泌尿系感染等，以呼吸道感染最多，败血症也很常见。MRSA可在没有任何危险因素的个体中定植，并可引起眼周感染。临床特征文献报道1例健康无任何基础疾病的16月龄男童，因持续发热3d及右眼睑肿胀就诊。诊断为蜂窝织炎，头颅CT显示右侧筛窦及上颌窦处存在广泛炎症改变。脓液培养显示为MRSA。MRSA感染致死率很高，尤其是在有基础疾病患者。有研究表明在囊性纤维化患者中，即便是与患有其他非常严重基础疾病者相比，MRSA感染导致的病死率更高。临床特征对于MRSA易感人群，如免疫力低下且伴有严重基础疾病，住院时间超过14d，以及接受侵入性操作或治疗者，一旦出现皮肤感染、肺炎、败血症等应及时送检皮肤脓液、呼吸道分泌物及血标本，进行细菌培养、药敏试验，以较早地发现耐药菌株感染。治疗-皮肤软组织感染对CA-MRSA引起的皮肤脓肿，切开和引流是最简单有效的处理，对于广泛严重的皮肤软组织感染，如深部软组织感染、创伤、蜂窝织炎等，则要在外科清创术后应用广谱抗生素。可选择静脉应用万古霉素，15 mg/（kgdose），q6h，口服或静脉应用利奈唑胺 10 mg/（kgdose），q8 h，或达托霉素4 mg/（kgdose），qd，或telavancin（第二代糖肽类抗生素）10 mg/（kgdose），qd，或氯林可霉素 1013 mg/（kgdose），q68 h，40 mg/（kgd），疗程714 d。对于无持续菌血症患儿，可应用氯林可霉素。疗效不佳者可应用利奈唑胺600 mg 口服或静脉给药，bid（12岁），10 mg/（kgdose），口服或静脉给药，q8 h（12岁）。治疗-MRSA引起的儿童肺炎MRSA引起的儿童肺炎中，推荐静脉应用万古霉素15mg/（kgdose），q6h。对于不合并持续菌血症，且对氯林可霉素耐药率低（10%）的患者，可经验性应用氯林可霉素1013 mg/（kgdose），q68 h，40 mg/（kgd）。疗效不佳者可应用利奈唑胺600 mg，口服，bid（12岁），10 mg/（kgdose），口服或静脉给药，q8 h（12岁）。肺炎疗程为721 d。治疗-菌血症及心内膜炎对于MRSA引起的菌血症及心内膜炎患儿，推荐治疗为万古霉素15 mg/（kgdose），q6h，疗程为26周。在菌血症很快被清除患儿中，也可应用氯林可霉素及利奈唑胺。治疗-儿童骨髓炎及关节炎在MRSA引起的儿童骨髓炎及关节炎中，推荐静脉应用万古霉素15 mg/（kgdose），q6h，对于不合并持续的菌血症，且对氯林可霉素耐药率低（10%）者，可以经验性应用氯林可霉素 1013 mg/（kgdose），q68h，40 mg/（kgd）。对于疗效不佳者可应用利奈唑胺600mg，口服或静脉给药，bid（12岁），10 mg/（kgdose），口服或静脉给药，q8h（12岁）24。关节炎疗程为34周，骨髓炎为46周。治疗-药物选择万古霉素、氯林可霉素、利奈唑胺是治疗MRSA感染最重要的几种抗生素，药物敏感率达90%以上。和医院获得性MRSA相比，大多数社区获得性MRSA对克林霉素敏感，虽然最近有对其耐药的报道，但还是可以在临床上应用的。有研究表明四环素、复方新诺明及氯洁霉素对由CA-MRSA感染引起的皮肤软组织感染有一定作用。但是CA-MRSA可以被诱导产生对氯洁霉素的耐药，所以应该严格应用氯洁霉素。治疗-药物选择万古霉素是治疗MRSA菌血症的一线药物，在万古霉素的应用剂量方面，在患有严重侵袭性疾病患儿中，推荐剂量为 15mg/（kgdose），q6h。但是近年来其疗效遭到质疑，一项有关万古霉素对儿童患者MRSA菌血症疗效的研究：研究对象是一所大型医疗机构中 2005-08-012007-05-31期间用万古霉素治疗超过5d的MRSA菌血症儿童患者。患儿年龄为1周至16岁，平均年龄（31.45.8）个月。研究结果：3 例（13.6%）在住院期间死亡，9 例（40.9%）在接受万古霉素治疗下菌血症超过7d，2例（9.1%）在接受万古霉素治疗完成后又在30d后出现了再次感染。其中，死亡3例均为早产儿。治疗-药物选择即使在正确的抗生素使用下，侵入性金葡菌的高发病率仍将导致脓毒性休克及深部组织感染。MRSA感染很难治疗，有很高的病死率。新的抗生素如利奈唑胺、达托霉素、奎奴普丁/达福普丁被引入临床应用，但并没有减少MRSA的感染率。治疗-新的治疗方法新的治疗方法（如免疫治疗）开始成为研究热点。以疫苗或治疗性抗体为基础的免疫疗法可能会给MRSA治疗带来新进展。一些动物试验表明了针对金黄色葡萄球菌疫苗或免疫治疗的有效性。治疗-新的治疗方法静脉注射免疫球蛋白对MRSA/MSSA引起的严重脓毒症的临床疗效表明，抗体在葡萄球菌感染的控制方面发挥了重要作用。有效的免疫治疗能够阻断细菌黏附，促进噬菌细胞的杀伤力或中和毒素，其中靶位选择非常重要。目前的免疫疗法研究主要针对金葡菌的表面成分，如细胞壁黏附素、磷壁酸、荚膜、菌膜成分如PIA/PNAG（间苯二甲酸/花生凝集素）、可溶性毒力决定簇如a-毒素、杀白细胞素、肠毒素。治疗-新的治疗方法虽然最近对葡萄球菌毒力机制及其识别靶位有了新的认识，但是保护性疫苗或被动免疫治疗的临床试验尚未成功。最近的几项临床试验都失败了，还有许多问题有待解决，疫苗或保护性抗体的发展面临着挑战。治疗-新的治疗方法疫苗或保护性抗体的发展面临问题：1.定植的葡萄球菌是在进化中的，这就使得机体不能获得全面的保护性免疫力。2.对于适应性免疫，尤其是抗葡萄球菌感染的抗体的重要性，还没有被完全地阐明。3.葡萄球菌表达很多免疫逃避机制，如产生免疫球蛋白结合蛋白，免疫细胞溶解毒素（如杀白细胞素），干扰补体活化的蛋白（金葡菌补体抑制蛋白），趋化性抑制蛋白。疫苗治疗正处于临床前期。目前还没有一种疫苗或免疫疗法可被应用于严重金葡菌感染的临床治疗。在不久的将来那种免疫策略可以最终发展成为有效的免疫疗法，尚待研究。预防金葡菌可在无症状者的鼻前庭及喉部定植，这是引起临床感染常见原因。研究表明如果MRSA在1个以上的解剖部位定植，则较难被清除。身体多部位携带MRSA将导致其长期感染。所以，当检测到MRSA时建议尽早清除。有研究发现MRSA携带者将增加其所在家庭其他健康者成员皮肤感染的危险性。这提示对MRSA携带者或感染者必须重视手卫生措施或其他防止MRSA传播的措施。在欧洲一项关于MRSA的流行调查中发现，加强手卫生及对MRSA感染人群的隔离能够降低MRSA的感染流行。因为MRSA很容易在医院内传播，所以加强隔离防范可以阻止更广泛的医院内传播。前鼻孔和手部是金葡菌寄生的重要部位，所以应该成为消毒隔离的重点部位。有研究表明次氯酸钠可以用于控制金葡菌的定植。预防加强耐药菌监测，了解MRSA分布特点，对于及早发现MRSA医院及社区感染，以便早期采取隔离、治疗措施，防止MRSA的爆发流行有着极其重要的意义。医务人员应严格执行无菌技术操作规程，积极采取接触隔离预防措施；尽量缩短住院时间，警惕外源性感染；严格掌握各类抗菌药物的应用，忌将糖肽类、氨基糖苷类、-内酰胺类抗生素局部外用，不随便使用抗菌药物预防感染，减少长期用广谱抗生素。为了从根本上消除MRSA的感染流行，在人群中接种针对金葡菌的疫苗是一项有效措施，目前尚无此类疫苗可被应用于临床，免疫疗法尚待研究。