ICU真菌感染-沈阳2010424+黎毅敏

Dr.YM LiICUICU侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染:早期经验治疗的选择早期经验治疗的选择广州医学院 第一临床学院广州呼吸疾病研究所黎毅敏Dr.YM Lin n 重症加强治疗病房重症加强治疗病房重症加强治疗病房重症加强治疗病房(ICU)(ICU)(ICU)(ICU)患者是侵袭性真菌感染患者是侵袭性真菌感染患者是侵袭性真菌感染患者是侵袭性真菌感染 (invasive fungal infections,IFI)(invasive fungal infections,IFI)(invasive fungal infections,IFI)(invasive fungal infections,IFI)的高发的高发的高发的高发人群人群人群人群n nIFIIFI日益成为导致日益成为导致日益成为导致日益成为导致ICUICU患者死亡的重要病因之一患者死亡的重要病因之一患者死亡的重要病因之一患者死亡的重要病因之一ICU患者最突出的特点：患者最突出的特点：解剖生理屏障完整性的破坏解剖生理屏障完整性的破坏 重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华医学会重症医学分会中华医学会重症医学分会前前 言言Dr.YM LiICU中的IFI：为什么重要?病情危重复杂病情危重复杂侵入性监测与治疗手段应用侵入性监测与治疗手段应用广谱抗生素广泛应用广谱抗生素广泛应用合并疾病：糖尿病合并疾病：糖尿病 COPD 肿瘤肿瘤 etc.类固醇类固醇/免疫抑制剂免疫抑制剂器官移植的广泛开展器官移植的广泛开展肿瘤放肿瘤放/化疗、化疗、HIV感染致免疫功能低下感染致免疫功能低下ICU诊治水平提升，重症患者生存与诊治水平提升，重症患者生存与ICU时间时间中华医学会重症医学分会中华医学会重症医学分会重症重症IFI感染诊治指南感染诊治指南2007Dr.YM Li内内 容容ICU真菌感染的流行病学特征真菌感染的流行病学特征及早诊断：临床预测与诊断手段及早诊断：临床预测与诊断手段如何选择合理的治疗策略如何选择合理的治疗策略正确选择安全有效药物正确选择安全有效药物Dr.YM LiICU真菌感染的流行病学特征Dr.YM LiHilmar Wisplinghoff,et al.Clinical Infectious Diseases 2004;39:30917美国医院血流感染的调查（1995-2002，24,179 pts）-49所医院的SCOPE研究Dr.YM Li美国的念珠菌菌血症美国的念珠菌菌血症医院获得性血行感染的第四位（医院获得性血行感染的第四位（9%）BSI念珠菌比例%粗死亡率%ICUn=10,51510.147.1非ICUn=10,4427.929.0BSI:血行感染Wenzel RP.C.I.D 2004Dr.YM LiICU念珠菌血症占重要的地位ICU患者中念珠菌血症总的发病率：2-5在ICU血培养阳性患者中占10%是血流感染的第四位原因是血流感染的第四位原因 CoNS,S.金葡菌，肠球菌，念珠菌 ICU粗死亡率：47%第二位，仅在铜绿假单胞菌之后1Eggimann et al.Lancet Infect Dis 2003;3:685-7022Wisplinghof et al.Clin Infect Dis 2004;39:30917(SCOPE program:49 US hospitals(1995-2002)Dr.YM Li总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiology of candidemia in intensive care units.International Journal of Antimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.Dr.YM LiICU中念珠菌感染人数在逐年上升中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiology of candidemia in intensive care units.International Journal of Antimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.Dr.YM LiICU念珠菌血症的病原学念珠菌血症的病原学International Journal of Antimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.念珠菌血症菌株分布情况念珠菌血症菌株分布情况 -新近文献新近文献总数白念(%)光滑(%)近平滑(%)热带(%)克柔(%)其他(%)美国(04-08)2019921(45.6)525(26.0)316(15.7)163(8.1)51(2.5)43(2.1)法国(05-06)305(107)174(57.0)51(16.7)23(7.5)15(4.9)16(5.2)11(3.6)五国(01-06)200112(52.0)38(19.0)21(10.5)18(9.0)6(3)5(2.5)1.Horn DL,et al.Clin Infect Dis 2009;48:1695.2.Leroy O,et al.Crit Care Med 2009;37:1612.3.Holley A,et al.Int J Antimicrob Agents 2009;33:554e.地区地区国家国家作者作者年份年份总数总数白念白念光滑光滑近平滑近平滑热带热带克柔克柔其他其他北美美国Trick682002275959.0%12.011.010.01.27.0美国Pfaller692002204754.0%16.015.010.02.03.0美国Diekema70200225458.5%20.07.011.02.02.0美国Pappas262003159646.0%20.014.012.02.06.0美国Wisplinghoff32004189053.8%18.811.411.12.42.5加拿大St-Germain71200846462.1%16.89.34.52.64.7拉美巴西Colombo72200671240.9%4.920.520.91.111.7欧洲意大利Tortorano73200256958.5%12.814.66.10.97.1法国Richet74200237753.0%11.016.09.04.06.0瑞士Marchetti752004113766.0%15.01.09.02.07.0爱尔兰Boo76200531350.0%18.221.2NDNDND西班牙Almirante23200534551.0%9.023.010.04.03.0挪威Sandven772006139369.8%13.25.86.71.63.1意大利Bassetti78200713661.0%9.616.25.11.54.4爱尔兰Metally79200715163.5%17.212.03.3NDND澳洲澳大利亚Chen12006109547.3%15.419.95.14.35.9亚洲印度Xess80200727521.5%17.520.035.53.32.5新加坡Chai2020075228.8%21.29.636.5NDND作作者者年年份份地地区区杂杂志志总总数数白念白念比例比例(%)菌种分布菌种分布范范围围病病死死率率备注备注白念白念热带热带近平滑近平滑光滑光滑其他其他柯会星柯会星07北京北京中华老年医学杂志中华老年医学杂志4941 2081093医医院院54%老年老年,季也蒙季也蒙2株株唐芹芳唐芹芳07盐城盐城中国真菌学杂志中国真菌学杂志9228 262-1648医医院院_克柔克柔6株株熊旭东熊旭东07上海上海中国实用内科杂志中国实用内科杂志2722 623412医医院院_克柔克柔4株株,清酒清酒5株株赵心懋赵心懋07北京北京中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志5931 18157712医医院院31%路光军路光军07南京南京医学研究生学报医学研究生学报9428 26312197医医院院_王兵侠王兵侠06南京南京南京医科大学学报南京医科大学学报4538 17144-10医医院院56%8例克柔念珠菌例克柔念珠菌陈黔陈黔06昆明昆明实用医药杂志实用医药杂志7256 4016-412医医院院22%克柔克柔8株株徐晓峰徐晓峰05北京北京中华内科杂志中华内科杂志2236 81922医医院院36%内科病死率高内科病死率高张冬梅张冬梅05山东山东中国社区医师中国社区医师5060 3011630医医院院44%周振海周振海04广州广州新医学新医学7849 3825348医医院院_丁士芳丁士芳04济南济南中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志2322 55535医医院院56%克柔克柔3株株,皱落皱落3株株严晓敏严晓敏04南京南京江苏医药杂志江苏医药杂志4374 3255-1医医院院_-葡萄牙葡萄牙1株株殷琪琦殷琪琦08浙江浙江中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志22850 1133632452ICU48%葡萄牙葡萄牙2株株孙来芳孙来芳02温州温州现代实用医学现代实用医学2458 1464-5ICU70%酵母菌酵母菌5例未鉴定例未鉴定余旻余旻01上海上海中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志5248 25159-3ICU-_克柔克柔3株株顾军顾军07南京南京中国实用外科杂志中国实用外科杂志7238 27265-14普普外外_董戴玉董戴玉05上海上海中国癌症杂志中国癌症杂志4829 14136-15血血液液_葡萄牙葡萄牙 8株株,克柔克柔7株株Dr.YM Li中国中国ICU检出真菌的菌种种类检出真菌的菌种种类李晓玉等，临床肺科杂志2005;10(3):318-319;严倩等，中国急救医学2004;24(12):917;鲍康身等，临床肺科杂志2007;12(11):1184-1185;汪复等.中国感染与化疗杂志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的诊断采取标本,如血、痰、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。8000例 白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 其它念珠菌 其它酵母 4760例 1264例 1107例 552例 317例 59.5 15.8 13.8 6.9 4%4Dr.YM LiICU念珠菌分离的部位念珠菌分离的部位Impact of invasive fungal infection on outcomes of severe sepsis:a multicenter matched cohort study in critically ill surgical patients.Critical Care 2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)Dr.YM LiInvasive AspergillusIA 既往极少报道于：具有免疫活性的患者轻度免疫抑制的患者 -酗酒 -慢性肝病 -糖尿病 -COPDDr.YM LiICU中曲霉菌感染发生率差异较大作者，研究作者，研究年年患者数患者数研究期研究期研究类别研究类别曲霉感染率曲霉感染率Groll et al.1996800012年年回顾性，单中心回顾性，单中心3.10%Cornillet et al.2006886年年回顾性和前瞻性结合，回顾性和前瞻性结合，研究研究47%的的ICU患者患者15cases/yearBulpa et al.2001234年年ICU中的中的COPD患者病例患者病例累积累积Meersseman et al.20031273年年回顾性，单中心，内科回顾性，单中心，内科ICU5.80%Garnacho-Montero et al.200517569个月个月多中心，前瞻性，统计多中心，前瞻性，统计73 个个ICU1.10%Vandewoude et al.20061727年年回顾性，单中心，混合回顾性，单中心，混合ICU0.33%WouterMeersseman,et al.Clinical Infectious Diseases 2007;45:20516Dr.YM LiDr.YM Li2004-2005年GIRD/ICU检出真菌病原分布Dr.YM LiICU患者患者IFI的流行病学情况的流行病学情况重要病原菌：念珠菌和曲霉菌重要病原菌：念珠菌和曲霉菌白色念珠菌白色念珠菌vs.vs.非白色念珠菌非白色念珠菌ICUICU患者侵袭性曲霉感染有上升趋势患者侵袭性曲霉感染有上升趋势引起血液系统恶性肿瘤引起血液系统恶性肿瘤IFIIFI最常见的致病真菌包括最常见的致病真菌包括曲霉菌菌属和白色念珠菌曲霉菌菌属和白色念珠菌引起引起IPFIIPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌隐球菌属、接合菌(主要指毛霉主要指毛霉)和肺孢子菌等和肺孢子菌等非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌侵袭性曲霉菌感染病死率高侵袭性曲霉菌感染病死率高Dr.YM Li临床预测与诊断临床预测与诊断临床危险因素预测实验室诊断方法Dr.YM Li临床风险的指标:高危患者能被预测吗?非选择的非选择的ICUICU患者患者:念珠菌血症的发病率念珠菌血症的发病率 2-3/10002-3/1000风险的差异性风险的差异性ICUICU患者中常见的风险因素患者中常见的风险因素中心静脉置管中心静脉置管胃肠穿孔胃肠穿孔腹部手术腹部手术胰腺炎胰腺炎烧伤烧伤糖尿病糖尿病延长的机械通气延长的机械通气ICUICU住院期延长住院期延长疾病严重程度增加疾病严重程度增加接受广谱抗生素治疗接受广谱抗生素治疗接受胃肠外营养接受胃肠外营养皮质类固醇激素和其他免皮质类固醇激素和其他免疫抑制剂疫抑制剂血液透析血液透析Eggimann et al.Lancet Infect Dis 2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&Pappas Crit Care Med 2006;34:857-63Dr.YM LiICU侵袭性念珠菌感染的危险因素侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少癌症化疗使用广谱抗生素念珠菌属定植血液透析或肾衰竭使用中心静脉导管胃肠外营养严重疾病机械通气手术年龄B.P.Guery,et al.Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients:Part I.Epidemiology and diagnosis.Intensive Care Med(2009)35:5562Dr.YM Li“在选择初始治疗时也应考虑念珠菌血症的危险因素。”Risk factors for candidemia should also be considered when choosing initial therapy.Dellinger RP et al.Crit Care Med 2008;36:296-327Dr.YM Li住院时间是住院时间是ICUICU真菌感染的主要危险因素真菌感染的主要危险因素 Pelz R et al.Ann Surg 2001;233:542感染率天对照组抗真菌治疗组7 天天Dr.YM Li1655 pts,来自西班牙70个 外科-内科ICU住院时间7d 年龄 18 yrsEur J Clin Microbiol Infect Dis(2009)28:233242Dr.YM Li变量证实的念珠菌感染(%)P 值粗略机率比(95%CI)调整的几率比(95%CI)外科手术 无 有 6.916.50.0012.69(1.76-4.10)2.71(1.45-5.06)全胃肠外营养 无 有 2.815.50.0016.46(3.48-11.98)2.48(1.16-5.31)严重败血症 无 有 4.528.80.0018.63(5.49-13.56)7.68(4.14-14.22)念珠菌定植 无 有 4.212.36天）36个内、外科ICU 每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）834例定植58例感染念珠菌评分念珠菌评分33，念珠菌感染，念珠菌感染2.3%2.3%(95%CI 1.06-3.54)(95%CI 1.06-3.54)定植发生感染的定植发生感染的RR=6.83(95%CI RR=6.83(95%CI 3.81-12.45)3.81-12.45)敏感性为敏感性为77.6%77.6%特异性为特异性为66.2%66.2%阴性预测值阴性预测值97.7%97.7%Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.念珠菌评分与定植指数的比较Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.评分评分3(95%CI)定植指数定植指数0.5(95%CI)敏感性敏感性77.6(66.9-88.3)72.4(60.9-83.9)特异性特异性66.2(63.0-69.4)47.4(44.0-50.8)阳性预测值阳性预测值13.8(10.0-17.5)8.7(6.2-11.3)阴性预测值阴性预测值97.7(96.4-98.9)96.1(94.2-98.0)相对风险系数相对风险系数5.98(3.28-10.92)2.24(1.28-3.93)定植与感染的病死率比较a:P0.01Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.观察组观察组死亡数死亡数病死率病死率(%)a相关风险相关风险(95%CI)无或单部位定植(N=418)10825.81多部位定植(N=631)20131.91.23(1.01-1.50)念珠菌感染(N=58)3051.72.00(1.49-2.69)Dr.YM LiICUICU患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件主要条件主要条件:任何全身应用抗生素任何全身应用抗生素 (1-3(1-3天天内内)或者存在中心静脉置管或者存在中心静脉置管 (1-3(1-3天内天内)另加以下因素中的两个另加以下因素中的两个:TPNTPN（胃肠外营养），透析，（胃肠外营养），透析，大手术，胰腺炎，大手术，胰腺炎，类固醇类类固醇类或者免疫抑制剂或者免疫抑制剂Ostrosky-Zeichner L et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:271-6必备条件必备条件入住入住ICU已已4天天 +主要条件主要条件中心静脉插管中心静脉插管(1-3天天)应用广谱抗菌应用广谱抗菌药物药物机械通气机械通气48h结果结果6所医院共所医院共597例例ICU患者患者敏感性敏感性50%特异性特异性83%阴性预测值阴性预测值97%+次要条件次要条件（至少符合以下（至少符合以下1条）条）入住入住ICU前前7天内有天内有 胰腺炎胰腺炎 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂入住入住ICU1-4天内实行天内实行 全胃肠外营养全胃肠外营养 透析透析 外科大手术外科大手术Ostrosky-Zeicher et al.EJCMD 2009;26:271-276ICU高危人群评估（BAMSG研究）-改良版Dr.YM LiAustralia prospective nationwide surveillance2001.082004.0737个ICU 183例 ICU获得性真菌血症Candida albicans 111(62%),C.glabrata 32(17.9%),C.parapsilosis 14(7.8%),C.tropicalis 10 (5.6%),C.krusei 7(3.9%),C.dubliniensis 2(1.1%),unidentified Candida spp 2(1.1%),混合：Candida spp.(C.albicans/C.glabrata C.glabrata/unidentified Candida spp.);CCM 2008；36：2034-39Dr.YM Li危险因素分析Dr.YM Li危险因素的多元回归分析痰培养曲霉菌的阳性预测值差异很大差异很大(15-77%)根据宿主的高危因素根据宿主的高危因素 异基因骨髓移植异基因骨髓移植 60%白血病白血病+粒细胞缺乏粒细胞缺乏 70%-80%实体器官移植实体器官移植 20%-60%HIV/AIDS 14%-20%糖皮质激素的应用糖皮质激素的应用 20%Perfect et al,Clin Infect Dis 2001;33:1824Yu et al,Am J Med 1986;81:249Horvath and Dummer,Am J Med 1996;100:171曲霉菌评分(aspergillus score)260位患者位患者404次培养为烟曲霉次培养为烟曲霉31(12%)确诊为侵袭性曲霉病患者中确诊为侵袭性曲霉病患者中90(22.3%)培养阳性培养阳性1次次 6%2次次 18%3次次 38%曲霉菌评分曲霉菌评分 1-2 10%3-4 40%5 70%评分评分标准标准 积分积分创伤性操作创伤性操作 1培养阳性培养阳性 2次次 1白血病白血病 2糖皮质激素糖皮质激素 2粒细胞缺乏粒细胞缺乏 5Bouza et al,J Clin Microbiol 2005;43:2075Dr.YM Li实验室诊断技术实验室诊断技术Dr.YM Li侵袭性念珠菌病的诊断仍然困难侵袭性念珠菌病的诊断仍然困难无特异的临床特征无特异的临床特征影像学表现：免疫功能低下、粒缺影像学表现：免疫功能低下、粒缺/ICU？应用显微镜和培养液的传统分子生物学技术应用显微镜和培养液的传统分子生物学技术:不敏感不敏感:只有只有10-20%的能出现血液培养阳性的能出现血液培养阳性反馈时间长反馈时间长:从血培养物的采集到阳性结果出来从血培养物的采集到阳性结果出来(中位时间大约中位时间大约35个个小时）小时）阳性结果出现到菌种种鉴定或药敏结果阳性结果出现到菌种种鉴定或药敏结果(至少至少24-48个小时个小时)其他深层组织样本常常难以获得其他深层组织样本常常难以获得Dr.YM Li血清学检查血清学检查Galactomannan（GM）test 半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖曲霉细胞壁上一种抗原曲霉细胞壁上一种抗原IAIA活动时释放入血活动时释放入血可以从血清、脑脊、胸水、可以从血清、脑脊、胸水、BALFBALF检测到检测到I 0.5 I 0.5 抗原阴性抗原阴性G-testG-test1-3-1-3-D-D-葡聚糖检测葡聚糖检测存在于念珠菌、曲霉等的存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活细胞壁中，能特异性激活G G因子，从而激活鲎试验，因子，从而激活鲎试验，此过程称为此过程称为G G试验。试验。应用范围：曲霉菌、念珠应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌足分支菌 隐球菌、毛霉菌除外隐球菌、毛霉菌除外Dr.YM LiGM测定在测定在IA诊断中的应用诊断中的应用荟萃分析荟萃分析1996-2005 年年:27项研究项研究 galactomannan assay，折点：，折点：0.5确诊患者中：确诊患者中：敏感性：敏感性：0.71(95%CI,0.680.74)特异性：特异性：0.89(95%CI,0.880.90结论：在免疫抑制患者中结论：在免疫抑制患者中GM测定测定 具有好的临床应用价值具有好的临床应用价值所有研究中没有专门针对所有研究中没有专门针对ICU患者的测定患者的测定Clinical Infectious Diseases 2006;42:141727Dr.YM Li实验室诊断技术实验室诊断技术:(1:(13)-3)-D-D-葡聚糖葡聚糖报道的敏感性:60-100%;特异性:70-90%Obayashi et al.Lancet 1995;345:17-20;Odabasi et al.Clin Infect Dis 2004;39:199-205;Ostrosky-Zeichner et al.Clin Infect Dis 2005;41:654-9;Senn et al.Clin Infect Dis 2008;46:878-85在存在细菌感染的危重患者中假阳性率 56-73%Digby et al.Clin Diag Lab Immunol 2003;10:882-5;Pickering et al.J Clin Microbiol 2005;43:5957-62其他的葡聚糖来源(如 血液透析 和其他的纤维素膜,手术纱布等)Dr.YM LiPCR发现念珠菌的 DNA 或者RNA:直接从临床的样品中从阳性血培养物中检测低限:100-101 cfu/mL实验感染的人和动物:与培养相比，其敏感性增加，阳性结果出现早方法学标准化需要:样品选择DNA提取选择目标扩增方法检测技术Yeo&Wong Clin Microbiol Rev 2002;15:465-84;Chen et al.Med Mycol 2002;40:333-57;Ellepola&Morrison J Microbiol 2005Dr.YM LiICU 157 pts 527份标本Stage 1 145 pts 515份标本7.6%proven invasive Candida infection,4.1%developed probable infection 88.3%unlikely infectionStage 2 12 pts proven infection 12份标本RT-PCRDr.YM Li结 果Conclusions.These data suggest that the described assays perform well in this population for enhancing the diagnosis of candidemia.The extent to which they may affect clinical outcomes,prescribing practice,and cost-effectivenessof care remains to be ascertained.Dr.YM LiDr.YM Li47多重荧光定量多重荧光定量PCRPCR的验证特异性的验证特异性荧光定量荧光定量PCRPCR检测临床分离菌株结果检测临床分离菌株结果 菌株种类多重荧光定量PCR法结果 白色念珠菌 （n=18）白色念珠菌 18/18 克柔念珠菌 （n=10）克柔念珠菌 10/10 光滑念珠菌 （n=16）光滑念珠菌 16/16 热带念珠菌 （n=16）热带念珠菌 16/16 乳酒念珠菌 （n=2）阴性 2/2季也蒙念珠菌 （n=2）阴性 2/2近平滑念珠菌 （n=8）阴性 8/8葡萄牙念珠菌 （n=6）阴性 6/6新生隐球菌 （n=2）阴性 2/2Dr.YM LiDr.YM Li48多重荧光定量多重荧光定量PCRPCR的验证特异性的验证特异性荧光定量荧光定量PCRPCR检测标准菌株的结果检测标准菌株的结果注：图中的曲线为典型的实验 5：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、黑曲霉、烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、大肠杆菌、阴沟杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单孢杆菌、克雷伯杆菌 1：白色念珠菌：白色念珠菌2：光滑念珠菌：光滑念珠菌 3：热带念珠菌：热带念珠菌 4：克柔念珠菌：克柔念珠菌 Dr.YM LiDr.YM Li49多重荧光定量多重荧光定量PCRPCR的验证敏感度的验证敏感度荧光定量荧光定量PCRPCR扩增倍比稀释念珠菌扩增倍比稀释念珠菌DNADNA结果结果 从左往右依次是：5108 CFU/ml、5107 CFU/ml、5106 CFU/ml、5105 CFU/ml、5104 CFU/ml、5103 CFU/ml Dr.YM Li下一步下一步?危险因素预测规则新的诊断手段抗原-抗体检测,PCR+诊疗策略诊疗策略临床表现影像学资料Dr.YM LiICUICU侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染 (IFI)(IFI)的诊断的诊断重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南p重症患者IFI的诊断分3个级别确诊临床诊断拟诊pIFI的诊断组成危险（宿主）因素临床特征微生物学检查组织病理学诊断的“金标准”节选自重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华内科杂志-2007年46卷11期-960-966页Dr.YM Li拟拟 诊诊+一项宿一项宿主因素主因素一项主要或一项主要或两项次要临两项次要临床特征床特征一项微生一项微生物学标准物学标准或或Dr.YM Li抗真菌治疗原则抗真菌治疗原则 由于真菌感染的复杂性，目前提倡分层治疗预防预防：一般预防与靶向预防：一般预防与靶向预防对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。经验性治疗：针对的是拟诊经验性治疗：针对的是拟诊IFIIFI的患者的患者 抢先治疗抢先治疗：针对的是临床诊断IFI的患者 目标性治疗目标性治疗：针对的是确诊IFI的患者 节选自重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华内科杂志-2007年46卷11期-960-966页Dr.YM LiICU-经验性治疗 针对的是拟诊针对的是拟诊IFIIFIIFIIFI的患者的患者 争论多、难掌握、很重要争论多、难掌握、很重要 ICUICU患者一旦感染患者一旦感染IFIIFI，则病情的危重度和高死亡率使得，则病情的危重度和高死亡率使得经验治疗的地位极为重要经验治疗的地位极为重要 高危高危,临床表现临床表现,但没有真菌感染证据但没有真菌感染证据 存在高危因素的病人在进入危险期时开始存在高危因素的病人在进入危险期时开始 -长时间、严重的粒缺长时间、严重的粒缺 -持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效 但但3-7d3-7d后再发热后再发热 -侵袭性真菌感染不能被排除侵袭性真菌感染不能被排除推荐意见推荐意见5：对于拟诊对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）级）Dr.YM Li经验性治疗经验性治疗 在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低 氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像 有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可 选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。要积极寻找病因要积极寻找病因 注意免疫功能变化注意免疫功能变化 监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是 肠功能肠功能 就目前国内的情况来看：就目前国内的情况来看：正确的早期经验性治疗是降低正确的早期经验性治疗是降低IFIIFI死亡率的关键死亡率的关键Dr.YM Li经验性治疗的可能好处：经验性治疗的可能好处：降低死亡率降低死亡率缩短住院时间，降低再次感染机率缩短住院时间，降低再次感染机率平衡预后改善和耐药性平衡预后改善和耐药性Dr.YM Li230 pts 51%male;4个医学中心队列研究年龄(岁,SD)5617基础疾病：非手术162 pts（70%）CVC 193 pts（84%）糖尿病68 pts（30%）肿瘤54 pts（24%）Dr.YM Li早期治疗极大改善念珠菌血症患者预后早期治疗极大改善念珠菌血症患者预后GareyKW et al.Clin Infect Dis 2006;43:25-31.队列研究结果队列研究结果(n=230)住院死亡率独立风险因素的多元模型住院死亡率独立风险因素的多元模型变量调整的OR(95%CI)P培养日到开始抗真菌治疗的时间（天）1.50(1.09-2.09)0.0138APACHE II 评分,1-点增量1.13(1.08-1.18)0.001开始抗真菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低开始抗真菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低4个中心回顾性队列分析个中心回顾性队列分析230例白色念珠菌感染患者例白色念珠菌感染患者Dr.YM Li早期经验性治疗可显著缩短机械通早期经验性治疗可显著缩短机械通气时间和气时间和ICUICU住院时间住院时间 Matthew Morrell,et al.Delaying the Empiric Treatment of Candida Bloodstream Infection until Positive Blood Culture Results Are Obtained:a Potential Risk Factor for Hospital Mortality.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,49:36403645.P0.05P96h,APACHE II 16;发热发热4d;广谱抗菌药物和广谱抗菌药物和CVC 1d;a:尿尿(N=3),腹水腹水(N=1),导管导管(N=1);不明原因不明原因(N=1)b:尿尿(N=5),腹水腹水(N=3),血液血液(N=2);引流液引流液(N=1)Schuster MG,et al.Ann Intern Med 2008;149:83-90.IDSA-Guidelines 2008:Summary of recommendations-empiric therapy 氟康唑的微生物学失败率高于两性霉素B观察观察终点终点事件数事件数(No./Total No.)RR,fixed(95%CI)氟康唑 两性霉素B微生物学失败率*73/26647/2641.52(1.12-2.07)治疗失败率47/10735/1121.22(0.97-1.54)Gafter-Gvili A,Vidal L,et al.Mayo Clin Proc.2008 Sep;83(9):1011-21.*P16590其他酵母85.010.05.03.9028.7380近平滑念珠菌84.46.59.11.1269.3877红酵母属89.44.56.13.0460.7666新型隐球菌90.010.02.3725.5630吉利蒙念珠菌81.813.64.55.0036.8822葡萄牙念珠菌76.511.811.81.1216517毛孢子菌属100.01.127.7915赵心懋赵心懋,徐英春徐英春,等等.中华检验医学杂志，中华检验医学杂志，20062006年年2 2月第月第2929卷卷 第第2 2期期氟康唑应用于（中国）常见念珠菌属的氟康唑应用于（中国）常见念珠菌属的MICMIC分析分析光滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及克柔念珠菌及近平滑念珠菌近平滑念珠菌等对等对氟康唑氟康唑有有不同程度的不同程度的耐耐药药！氟康唑日剂量与MIC之间具有相关性菌菌株株百百分分比比（%）57%09%40%35%60%Clancy CJ,Staley B,et al.Antimicrob Agents Chemother.2006 Oct;50(10):3496-8.氟康唑日剂量大于氟康唑日剂量大于200mg时，耐药比例大幅上升时，耐药比例大幅上升氟康唑日剂量（氟康唑日剂量（mg）从接受氟康唑治疗患者血中分离出的菌株从接受氟康唑治疗患者血中分离出的菌株氟康唑日剂量和氟康唑日剂量和MIC的关系的关系*N=28氟康唑累积剂量大于2000mg时，耐药比例增加89%26%021%11%53%Clancy CJ,Staley B,et al.Antimicrob Agents Chemother.2006 Oct;50(10):3496-8.*N=28菌菌株株百百分分比比（%）氟康唑组氟康唑组（800mg/d）（）（N=122）安慰剂组安慰剂组（N=127）治疗失败率（Total failure）67（55%）73（57%）持续发热（No fever resolution）62（51%）68（54%）新出现真菌感染（Documented IFI）6（5%）11（9%）需其他真菌药物治疗（Need other antifungal）12（10%）20（16%）ICU96h,APACHE 16ICU96h,APACHE 16；发热；发热4d4d；广谱抗菌药物和；广谱抗菌药物和CVC1dCVC1da:a:尿（尿（N=3N=3），腹水（），腹水（N=1N=1），导管（），导管（N=1N=1）；不明原因（）；不明原因（N=1N=1）b:b:尿（尿（N=5N=5），腹水（），腹水（N=3N=3），血液（），血液（N=2N=2），），引流液（引流液（N=2N=2）氟康唑在氟康唑在ICUICU的经验性治疗的经验性治疗ICUICU高危患者的随机对照研究高危患者的随机对照研究Schuster MG,et al.Ann Intern Med 2008;149:83-90.经验性氟康唑治疗不能改善ICU患者IFI的综合临床结局指标伊曲康唑作为IFI经验性治疗的选择1.1.吴绍熙吴绍熙,郭宁如郭宁如.浅谈侵袭性真菌感染浅谈侵袭性真菌感染.中国真菌学杂志中国真菌学杂志,20072007年年1010月第月第2 2卷第卷第5 5期期.2.2.方强方强.重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索.中华内科杂志中华内科杂志,20082008年年1111月第月第2828卷第卷第1111期期.3.3.重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南（20072007）.ICUICU患者患者IFIIFI病原病原菌由白念向非白菌由白念向非白念变迁，同时曲念变迁，同时曲霉感染不断增加霉感染不断增加1 1重症患者重症患者IFIIFI的的流行病学特征流行病学特征是经验性治疗是经验性治疗的依据的依据2 2经验性抗真菌治经验性抗真菌治疗应覆盖白念、疗应覆盖白念、非白念和曲霉非白念和曲霉2 2 伊曲康唑广谱抗伊曲康唑广谱抗菌，活性强菌，活性强指南指南推荐用于念珠菌，曲推荐用于念珠菌，曲霉菌属、隐球菌属和霉菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的组织胞浆菌等引起的IFIIFI3 3西班牙3378株酵母菌和丝状真菌体外活性研究Cuenca-Estrella M,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,March 2006 50:917-921.伊曲康唑对伊曲康唑对念珠菌及新型隐球菌念珠菌及新型隐球菌具有优异的抗菌活性具有优异的抗菌活性伊曲康唑对伊曲康唑对曲霉菌曲霉菌具有优异的抗菌活性具有优异的抗菌活性国际性研究结果显示伊曲康唑治疗成人/儿童念珠菌感染疗效显著1.O Tuil,Y Cohen.Critical Care 2003,7(Suppl 2):P131(DOI 10.1186/cc 2020).2.Mondal RK,Singhi SC,et al.Pediatr Crit Care Med.2004 Nov;5(6):561-5.给药方法给药方法1 1 伊曲康唑：伊曲康唑：200mg iv bid*d1,2200mg iv bid*d1,2200mg qd*5d200mg qd*5d（无法口服或不能耐受口服者再用（无法口服或不能耐受口服者再用7 7天）；天）；200mg po.Bid*14d;200mg po.Bid*14d;研究研究研究终点研究终点O Tuil 等，20031随访12周后的治疗应答率：92%（N=37）Mondal RK等，2004治愈率：81%（N=21）中国研究结果显示伊曲康唑静脉口服序贯治疗IFI疗效显著Wang Aixia,etc,Japanese Journal of Infectious Disease,2006;59,370376.伊曲康唑静脉口服序贯使用是伊曲康唑静脉口服序贯使用是IFIIFI的最佳方案的最佳方案临临床床有有效效率率（%）全全部部病病例例真真菌菌清清除除率率（%）临床有效率临床有效率真菌清除率真菌清除率邱海波邱海波.伊曲康唑静脉口服序贯治疗伊曲康唑静脉口服序贯治疗ICU侵袭性真菌感染的疗效与安全性侵袭性真菌感染的疗效与安全性.中华内科杂志中华内科杂志,2008年年12月第月第47卷第卷第12期期.35.2%35.2%73.6%73.6%70.6%70.6%75%75%40.9%40.9%75.9%75.9%92.9%92.9%中国多中心、大样本、开放临床研究证实伊曲康唑静脉口服序贯治疗是ICU患者IFI的最佳方案伊曲康唑安全性和氟康唑相似 可能或者肯定相关的不良事件可能或者肯定相关的不良事件恶心恶心腹泻腹泻低钾血症低钾血症胆红素血症胆红素血症 出疹出疹血肌酐增高血肌酐增高伊曲康唑安全性良好，广泛应用于临床Dodds-Ashley ES,Lewis R,et al.Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.毒性类毒性类型型两性两性霉素霉素B两性霉两性霉素素B脂脂质体质体两性霉素两性霉素B复合物复合物脂质体两脂质体两性霉素性霉素B氟康唑氟康唑伊曲伊曲康唑康唑伏立伏立康唑康唑卡泊卡泊芬净芬净米卡芬净米卡芬净肝毒性+肾毒性+-血液毒性+NRNRNR+输液反应+-+电解质紊乱+NR+NR注：注：+表示毒性程度；表示毒性程度；-无毒性，无毒性，+轻度，轻度，+中度，中度，+重度；重度；NRNR为无研究数据为无研究数据 a a 包括低钾血症和低镁血症包括低钾血症和低镁血症抗真菌药物毒性比较抗真菌药物毒性比较Dr.YM Li结论结论ICU中，中，念珠菌感染发生率高于念珠菌感染发生率高于曲霉菌感染发生率，曲霉菌感染发生率，但也应注意非白色念珠菌与曲霉感染的风险但也应注意非白色念珠菌与曲霉感染的风险重视重视ICU真菌感染患者的真菌感染患者的危险因素及其临床预测规危险因素及其临床预测规律，律，以便正确诊断并及早制定抗真菌治疗方案。以便正确诊断并及早制定抗真菌治疗方案。尽管目前基于非培养的检测手段存在缺陷，但仍可尽管目前基于非培养的检测手段存在缺陷，但仍可协助改善临床诊断水平协助改善临床诊断水平早期经验性抗真菌治疗早期经验性抗真菌治疗是针对是针对ICU真菌感染患者的真菌感染患者的有效治疗方案有效治疗方案伊曲康唑是伊曲康唑是ICU经验性抗真菌治疗的有效药物经验性抗真菌治疗的有效药物近期有研究提示伊曲康唑单独或联合应用治疗近期有研究提示伊曲康唑单独或联合应用治疗ICU 念珠菌感染念珠菌感染,安全性好。安全性好。Dr.YM LiDr.YM Li问题问题?ICU真菌感染应否以念珠菌的感染多见？真菌感染应否以念珠菌的感染多见？ICU中患者的抗真菌治疗是否需要早期的中患者的抗真菌治疗是否需要早期的 积极治疗？积极治疗？ICU中如何安全合理地选择抗真菌药物？中如何安全合理地选择抗真菌药物？