ICU侵袭性真菌病及防治策略(2009.7济南修)

吴大玮吴大玮吴大玮吴大玮ICU侵袭性侵袭性真菌真菌感染感染及防治策略及防治策略流行病学资料流行病学资料 在过去的几十年中在过去的几十年中ICU患者患者侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染(IFI)的发病率不断增加，的发病率不断增加，约占医院获得性感染的约占医院获得性感染的815%。其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念念珠菌中白念是最常见的病原菌，但近年来非白念是最常见的病原菌，但近年来非白念(如光滑念珠菌、如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增感染的比例在逐渐增加。加。侵袭性曲霉感染的发生率侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，亦在逐渐上升，占所有占所有IFI的的5.9%12%。ICU患者患者IFI的病死率很高，的病死率很高，侵袭性念珠菌侵袭性念珠菌感染的病死率达感染的病死率达30%60%，侵袭性曲霉感，侵袭性曲霉感染的病死率则更高。染的病死率则更高。流行病学资料流行病学资料ICU患者患者IFI的特点的特点免疫功能低下，免疫功能低下，发病率高、死亡率高。发病率高、死亡率高。感染发生早，病情发展迅速。感染发生早，病情发展迅速。混合感染的比例高。混合感染的比例高。确诊和治疗困难。确诊和治疗困难。非白念和曲霉感染率较高。非白念和曲霉感染率较高。IFI主要影响严重免疫缺陷的患者主要影响严重免疫缺陷的患者 患有血液系统恶性肿瘤，癌症，干细胞移植和实体器官患有血液系统恶性肿瘤，癌症，干细胞移植和实体器官 移植的患者移植的患者 长时间中性粒细胞减少长时间中性粒细胞减少 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 移植物抗宿主病移植物抗宿主病(GVHD)及其治疗及其治疗Vandewoude KH,Aspergillosis in the ICU-The new 21st century problem?Med Mycol.2006 Sep;44 Suppl:71-6.中性粒细胞减少与中性粒细胞中性粒细胞减少与中性粒细胞正常患者正常患者IFI特点特点可变的因素可变的因素康复康复发热发热咳嗽咳嗽胸痛胸痛光晕征或月牙征光晕征或月牙征伴细菌感染伴细菌感染中性粒细胞减少者中性粒细胞减少者非中性粒细胞减少者非中性粒细胞减少者16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 2003.经验性治疗经验性治疗Empirical Therapy预防性治疗预防性治疗(所有高危患者所有高危患者)Prophylaxis(Entire Population at Risk)目标性治疗目标性治疗True Infections抢先治疗抢先治疗Preemptive Therapy IFI的治疗的治疗 有关治疗的基本问题有关治疗的基本问题治疗治疗 清单清单 吡咯类吡咯类 多烯类多烯类 脂质剂脂质剂 棘白菌素类棘白菌素类 联合治疗联合治疗 I FD What？菌种？药物？菌种？药物？When？我们应该在何时我们应该在何时开始治疗开始治疗?Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2004;170:621625.发生侵袭性曲霉感染的非发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，血液恶性肿瘤患者，入住入住ICU后平均约后平均约21d确诊。确诊。When？治疗开始早晚与治疗开始早晚与IFI预后的关系预后的关系 时间时间 控制感染的可能性控制感染的可能性 感染的演进感染的演进 When？起始治疗时间与念珠菌血症的预后起始治疗时间与念珠菌血症的预后 134例念珠菌血症例念珠菌血症Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-3645起始治疗时间与侵袭性起始治疗时间与侵袭性曲霉菌感染的预后曲霉菌感染的预后 感染类型感染类型 生存率生存率仅有肺部感染仅有肺部感染 40%(n=330)播散性感染播散性感染 18%(n=144)Patterson et al.Medicine 2000有有效效率率()一项对侵袭性曲霉感染患者的开放性、前瞻性、多中心研究结果一项对侵袭性曲霉感染患者的开放性、前瞻性、多中心研究结果n=60n=56P=0.02Denning DW et al.Clin Infect Dis.2002;34:563-571.早期治疗优于抢救性治疗早期治疗优于抢救性治疗ICU患者患者发生侵袭性念珠菌感染的发生侵袭性念珠菌感染的比例较内科及外科病房比例较内科及外科病房高高10倍。倍。Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.念珠菌是念珠菌是ICU中最常见致病真菌中最常见致病真菌选择药物需注意的问题选择药物需注意的问题 1.了解本部门致病真菌情况了解本部门致病真菌情况念珠菌菌血症科室分布念珠菌菌血症科室分布 Barcelona Barcelona 研究研究 02-0302-03年年 n=345n=345例例门诊病人门诊病人 11%ICU 患者患者 33%住院非住院非ICUICU患患者者56%56%Almirante B.J.Clin.Microbiol.2005全球全球ARTEMIS Disk研究结果显示：研究结果显示：1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高年非白色念珠菌分离率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分分离离率率(%)MA Pfaller,et al.J Clin Microbiology.2005:5848-5859.非白念感染逐年增加非白念感染逐年增加近近5年年ICU非白念感染率达非白念感染率达601.Bassetti M et al.BMC infect dis.2006;6:21-27.一项自一项自1999-2003年，对年，对ICU182例念珠菌血症患例念珠菌血症患者的回顾性分析结果者的回顾性分析结果140%40%23%23%15%15%9%9%13%13%白色念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌其它其它Hilmar Wisplinghoff,et al.Clinical Infectious Diseases 2004;39:30917 念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率念珠菌属（念珠菌属（占分离菌的百分比占分离菌的百分比）粗粗死死亡亡率率%白色念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌所有念珠菌 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641美国非艾美国非艾滋病患者滋病患者IFI死亡率死亡率 1981 1986 1991 19961981 1986 1991 19961981 1986 1991 19961981 1986 1991 1996念珠菌病念珠菌病曲霉菌病曲霉菌病 2.2.曲霉菌感染及所造成的死亡增加曲霉菌感染及所造成的死亡增加曲霉菌感染及所造成的死亡增加曲霉菌感染及所造成的死亡增加选择药物需注意的问题选择药物需注意的问题死死亡亡率率621病病例例 确诊确诊(n=115)拟诊拟诊(n=506)63%血液病房血液病房其它科室其它科室感染疾病感染疾病免疫科免疫科ICUAdapted from Cornet M et al.Am J Respir CVC-RIt Care Med，2004，170:621156412曲霉感染科室分布曲霉感染科室分布 一项自一项自2000年年2003年对年对1850例入住例入住ICU无无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2004;170:621625.发病率发病率尸检检出率尸检检出率6.9%127/185027/4659%百百分分率率(%)百百分分率率(%)80%死亡率死亡率71/89 ICU曲霉感染的发病率和死亡率曲霉感染的发病率和死亡率 白色念珠菌白色念珠菌 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌 热带念珠菌热带念珠菌 光滑念珠菌光滑念珠菌 克柔念珠菌克柔念珠菌 隐球菌属隐球菌属 烟曲菌属烟曲菌属 黄曲霉菌黄曲霉菌 土曲霉菌土曲霉菌 黑曲霉菌黑曲霉菌 接合菌属接合菌属 镰刀孢菌属镰刀孢菌属 毛孢子菌属毛孢子菌属 两性霉素两性霉素B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 卡泊芬净卡泊芬净 5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶75%75%菌株敏感菌株敏感50%50%菌株中介菌株中介5%50ml/min，不需调整；，不需调整；50ml/min，剂量减半。，剂量减半。伊曲康唑：伊曲康唑：肌酐清除率肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。时，不推荐静脉给药。伏立康唑：伏立康唑：肌酐清除率肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药。时，不推荐静脉给药。应根据肌酐清除率来决定药物的应用及调整药应根据肌酐清除率来决定药物的应用及调整药物剂量物剂量 血液净化时抗真菌药物剂量的调整血液净化时抗真菌药物剂量的调整药物名称药物名称CVVHCVVHD或或CVVHDF IHD氟康唑氟康唑200400mg q24h400800 mg q24h每次血透后给药一每次血透后给药一次次伏立康唑伏立康唑4mg/kg po q12h4mg/kg po q12h伊曲康唑伊曲康唑血液透析前给药血液透析前给药卡泊芬净卡泊芬净无需调整剂量无需调整剂量两性霉素两性霉素B两性霉素两性霉素B脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐两性霉素脂质复合体两性霉素脂质复合体两性霉素两性霉素B脂质体脂质体0.41.0mg/kg q12h0.41.0mg/kg q12h35mg/kg q24h35mg/kg q24h 35mg/kg q24h 35mg/kg q24h注：注：CVVH、CVVHD及及CVVHDF时，置换液、透析液均为时，置换液、透析液均为1L/h免疫调节治疗免疫调节治疗主要包括胸腺肽主要包括胸腺肽1、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒）、粒-巨噬细胞集落刺激因巨噬细胞集落刺激因子（子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激）和巨噬细胞集落刺激因子（因子（M-CSF）等，根据患者的情况）等，根据患者的情况确定。确定。IFI的综合治疗的综合治疗q刺激消化液和胃肠道激素的分泌，刺激消化液和胃肠道激素的分泌，刺激消化液和胃肠道激素的分泌，刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收促进胆囊收缩、胃肠蠕动缩、胃肠蠕动;提高患者的免疫功能。提高患者的免疫功能。q维护肠粘膜屏障功能，维护肠粘膜屏障功能，维护肠粘膜屏障功能，维护肠粘膜屏障功能，防止肠道细菌、内毒防止肠道细菌、内毒素移位。素移位。q明显减少肠源性感染的发生。明显减少肠源性感染的发生。明显减少肠源性感染的发生。明显减少肠源性感染的发生。IFI的综合治疗的综合治疗加强营养支持加强营养支持-早期肠内营养早期肠内营养优点优点:病情危重度与念珠菌血症的治疗反应率病情危重度与念珠菌血症的治疗反应率 APACHE评分评分 -Rex et al.Clin Infect Dis 2003;36:1221-1228.理想反应率理想反应率%唑类唑类联合治疗联合治疗危重患者危重患者 5 10 20 30 40 重危患者重危患者轻度患者轻度患者危重患者危重患者0102030405060708090100IFI在在ICU发病率非常高，发病率非常高，尤其是非白念和曲霉感尤其是非白念和曲霉感染率的上升使治疗更加困难，染率的上升使治疗更加困难，应引起高度重视。应引起高度重视。尽早实施抗真菌药物治疗，尽早实施抗真菌药物治疗，尽早实施抗真菌药物治疗，尽早实施抗真菌药物治疗，可以大大降低可以大大降低可以大大降低可以大大降低IFI患患者的者的死亡率。死亡率。死亡率。死亡率。小小 结结免疫功能低下是免疫功能低下是ICU患者患者IFI发病率和死亡率高的发病率和死亡率高的重要原因，重要原因，因此应采取药物治疗、增强免疫力及实因此应采取药物治疗、增强免疫力及实施有效的肠内营养等综合性措施。施有效的肠内营养等综合性措施。谢谢谢谢