普通肝素和低分子量肝素

普通肝素和低分子量肝素普通肝素和低分子量肝素Antihemostatic Effects of Heparin 作用环节作用环节效效果果结合结合AT-，使因子，使因子a、a、抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提a、a失活失活供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一结合肝素辅因子结合肝素辅因子，使，使a失活失活辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素与血小板结合与血小板结合抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作用用出血。分子量越大，与血小板结合能出血。分子量越大，与血小板结合能力越强，出血的危险性越高力越强，出血的危险性越高 肝素的作用环节肝素的作用环节a aa aa a a aa aATAT/HeparinHeparinFibrinogenFibrinogenFribrinFribrin a a a a肝素通过抑制肝素通过抑制肝素通过抑制肝素通过抑制a a、a a、a a、a a、a a发挥抗凝作用。发挥抗凝作用。发挥抗凝作用。发挥抗凝作用。但但但但a a和和和和a a对对对对ATAT/Heparin/Heparin的的的的作用最敏感，而后者比前者更敏作用最敏感，而后者比前者更敏作用最敏感，而后者比前者更敏作用最敏感，而后者比前者更敏感感感感1010倍。倍。倍。倍。肝素的抗凝机理肝素的抗凝机理+没有肝素存在时，没有肝素存在时，没有肝素存在时，没有肝素存在时，ATAT的功能位的功能位的功能位的功能位点没有充分暴露，其结合凝血因点没有充分暴露，其结合凝血因点没有充分暴露，其结合凝血因点没有充分暴露，其结合凝血因子的过程很缓慢。子的过程很缓慢。子的过程很缓慢。子的过程很缓慢。肝素通过高亲合力的肝素通过高亲合力的肝素通过高亲合力的肝素通过高亲合力的戊糖基戊糖基戊糖基戊糖基，结，结，结，结合合合合ATAT分子结构中的赖氨酸残基，分子结构中的赖氨酸残基，分子结构中的赖氨酸残基，分子结构中的赖氨酸残基，后者的四级构象发生改变，后者的四级构象发生改变，后者的四级构象发生改变，后者的四级构象发生改变，ATAT暴暴暴暴露功能位点，与凝血因子共价结合，露功能位点，与凝血因子共价结合，露功能位点，与凝血因子共价结合，露功能位点，与凝血因子共价结合，抑制过程显著加速。抑制过程显著加速。抑制过程显著加速。抑制过程显著加速。ATAT与凝血因子共价结合后，与凝血因子共价结合后，与凝血因子共价结合后，与凝血因子共价结合后，肝素分子即脱离肝素分子即脱离肝素分子即脱离肝素分子即脱离ATAT-凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子复合物，并可循环利用。复合物，并可循环利用。复合物，并可循环利用。复合物，并可循环利用。ATATATATATAT凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子HeparinHeparin5 55 55 5HeparinHeparinATATa a、a a、a a、a a、a a这一段氨基戊糖残基，是肝素与这一段氨基戊糖残基，是肝素与AT结合的唯一功能位点。人工合成的这结合的唯一功能位点。人工合成的这一功能片段已经进入临床试验。一功能片段已经进入临床试验。肝素抑制肝素抑制a和和a的条件不同的条件不同ATATATAT5 513135 51313a a a a为了抑制为了抑制为了抑制为了抑制a a，不仅需要肝素分，不仅需要肝素分，不仅需要肝素分，不仅需要肝素分子结构中的戊糖残基与子结构中的戊糖残基与子结构中的戊糖残基与子结构中的戊糖残基与ATAT结合，结合，结合，结合，还需要长度至少为还需要长度至少为还需要长度至少为还需要长度至少为1313碳糖同时与碳糖同时与碳糖同时与碳糖同时与a a结合。因此，肝素的糖基侧链至少结合。因此，肝素的糖基侧链至少结合。因此，肝素的糖基侧链至少结合。因此，肝素的糖基侧链至少为为为为1818碳时才能充分结合并抑制碳时才能充分结合并抑制碳时才能充分结合并抑制碳时才能充分结合并抑制a a。抑制抑制抑制抑制a a只需要肝素的戊糖残只需要肝素的戊糖残只需要肝素的戊糖残只需要肝素的戊糖残基与基与基与基与ATAT结合，不需要同时与结合，不需要同时与结合，不需要同时与结合，不需要同时与a a结合。所以，即使是小分子肝素也结合。所以，即使是小分子肝素也结合。所以，即使是小分子肝素也结合。所以，即使是小分子肝素也能抑制能抑制能抑制能抑制a a。UFH&LMWH的分子量分布的分子量分布LMWHLMWHUFHUFH2000200050005000100001000015000150002000020000250002500030000300003500035000分子量（道尔顿分子量（道尔顿分子量（道尔顿分子量（道尔顿）UFHUFH的平均分子量为的平均分子量为的平均分子量为的平均分子量为15000d15000d（3000-30000d3000-30000d）。）。）。）。LMWHLMWH的平均分的平均分的平均分的平均分子量为子量为子量为子量为4500d4500d（1000-10000d1000-10000d）。所以）。所以）。所以）。所以LMWHLMWH的平均分子量只有的平均分子量只有的平均分子量只有的平均分子量只有UFHUFH的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力学、的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力学、的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力学、的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力学、疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。大部分大部分大部分大部分LMWHLMWH的糖基侧链都不到的糖基侧链都不到的糖基侧链都不到的糖基侧链都不到1818个碳。所以，个碳。所以，个碳。所以，个碳。所以，与与与与UFHUFH不同的是，不同的是，不同的是，不同的是，LMWHLMWH不能结合不能结合不能结合不能结合a a。LMWHLMWH仍具有与仍具有与仍具有与仍具有与ATAT结合的功能位点，所以，结合的功能位点，所以，结合的功能位点，所以，结合的功能位点，所以，UFHUFH和和和和LWMHLWMH结合结合结合结合a a的能力没有差别。的能力没有差别。的能力没有差别。的能力没有差别。UFHUFH：antiantia/antia/antia=1a=1LMWHLMWH：antiantia/antia/antia=2a=24 4LMWH衡量衡量LMWH品质的指标：品质的指标：Antia/AntiaAnti-XaAnti-IIa 比率比率(IU/mg 干质干质)(IU/mg 干质干质)Enoxaparin 依诺肝素依诺肝素(克赛克赛)102.824.94.1Nadroparin 那屈肝素那屈肝素(速碧林速碧林)103.629.93.5UFH普通肝素普通肝素1931931.0UFH的药代动力学的药代动力学 UFHUFH静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和 ATAT结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFHUFH在不同患在不同患在不同患在不同患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。UFHUFH的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同，的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同，的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同，的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同，T T1/21/2不恒定，难以掌握。不恒定，难以掌握。不恒定，难以掌握。不恒定，难以掌握。UFHUFH的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量，的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量，的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量，的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量，快速达到预期快速达到预期快速达到预期快速达到预期APTTAPTT。UFHUFH的给药原则的给药原则的给药原则的给药原则APTT-GUIDEDAPTTAPTT初始剂量及调整剂量初始剂量及调整剂量初始剂量及调整剂量初始剂量及调整剂量下次下次下次下次APTTAPTT测定测定测定测定 的间隔时间的间隔时间的间隔时间的间隔时间治疗前测量基础治疗前测量基础治疗前测量基础治疗前测量基础APTTAPTT初始剂量：初始剂量：初始剂量：初始剂量：80IU/kg80IU/kg静注，静注，静注，静注，18IU/kgh18IU/kgh静滴静滴静滴静滴4-6h4-6hAPTTAPTT35s35s（1.2Nor1.2Nor）80IU/kg80IU/kg静注，遂增加静滴剂量静注，遂增加静滴剂量静注，遂增加静滴剂量静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh6h4IU/kgh6hAPTT35-45sAPTT35-45s（1.2-1.5Nor1.2-1.5Nor）40IU/kg40IU/kg静注，遂增加静滴剂量静注，遂增加静滴剂量静注，遂增加静滴剂量静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh2IU/kgh6h6hAPTT46-70sAPTT46-70s（1.5-2.3Nor1.5-2.3Nor）无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量6h6hAPTT71-90sAPTT71-90s（2.3-3.0Nor2.3-3.0Nor）减少静脉滴注剂量减少静脉滴注剂量减少静脉滴注剂量减少静脉滴注剂量2IU/kgh6h2IU/kgh6hAPTTAPTT90s90s（3.0Nor3.0Nor）停药停药停药停药1h,1h,然后减少剂量然后减少剂量然后减少剂量然后减少剂量3IU/kgh3IU/kgh后恢复静滴后恢复静滴后恢复静滴后恢复静滴6h6hLWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义结合的靶蛋白结合的靶蛋白结合的靶蛋白结合的靶蛋白/细胞细胞细胞细胞结果结果结果结果临床意义临床意义临床意义临床意义凝血酶（凝血酶（凝血酶（凝血酶（a a）主要抑制主要抑制主要抑制主要抑制a a。抗。抗。抗。抗a/a/抗抗抗抗a a降低降低降低降低不影响不影响不影响不影响APTTAPTT血浆蛋白、内皮细胞血浆蛋白、内皮细胞血浆蛋白、内皮细胞血浆蛋白、内皮细胞抗凝效果更易预测抗凝效果更易预测抗凝效果更易预测抗凝效果更易预测生物利用度高，不必监测抗凝效果生物利用度高，不必监测抗凝效果生物利用度高，不必监测抗凝效果生物利用度高，不必监测抗凝效果巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制TT1/21/2延长。延长。延长。延长。QDQD皮下给药也有效皮下给药也有效皮下给药也有效皮下给药也有效 血小板血小板血小板血小板肝素诱导的血小板抗体产生减少肝素诱导的血小板抗体产生减少肝素诱导的血小板抗体产生减少肝素诱导的血小板抗体产生减少血小板减少症发生率显著降低血小板减少症发生率显著降低血小板减少症发生率显著降低血小板减少症发生率显著降低成骨细胞成骨细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞激活减少破骨细胞激活减少破骨细胞激活减少破骨细胞激活减少骨质疏松发生率降低骨质疏松发生率降低骨质疏松发生率降低骨质疏松发生率降低 LMWHLMWH的用药原则的用药原则的用药原则的用药原则 WEIGHT-ADJUSTED 100 IU anti-a/kg 低分子肝素钙（速碧林）：低分子肝素钙（速碧林）：低分子肝素钙（速碧林）：低分子肝素钙（速碧林）：9595IU anti-IU anti-a/0.01mla/0.01ml，Q12hQ12h，scsc 低分子肝素钠（克低分子肝素钠（克低分子肝素钠（克低分子肝素钠（克 赛）：赛）：赛）：赛）：100 100 IU anti-IU anti-a/0.01mla/0.01ml，Q12hQ12h，scsc 0.01ml/kg 0.01ml/kg 例：例：例：例：DVT/PEDVT/PE患者，体重患者，体重患者，体重患者，体重7575kgkg：0.75ml LMWH0.75ml LMWH使用使用LMWH需要注意的问题需要注意的问题一般情况下使用一般情况下使用LMWH不需监测不需监测两种情况例外（两种情况例外（LMWH剂量难以确定）剂量难以确定）肥胖患者（肥胖患者（80-100kg）肾功能衰竭患者肾功能衰竭患者血血antia活动度活动度（0.8-1.0IU/mL）From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs(JAMA 1993;270/14:1672)“FDA“FDA is alerting physicians and other health is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of professionals to important considerations in the use of LMWHs,most particularly to the fact that LMWHs LMWHs,most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably,unit for unit,with cannot be used interchangeably,unit for unit,with heparin,nor can one individual LMWH be usedheparin,nor can one individual LMWH be used interchangeably with another.interchangeably with another.“FDAFDA提请提请提请提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。FDA的告诫的告诫国际心脏论坛国际心脏论坛国际心脏论坛国际心脏论坛(ICF)(ICF)指南指南指南指南“虽然低分子肝素在许多方面相似，分子结构的差异导致与其相虽然低分子肝素在许多方面相似，分子结构的差异导致与其相关的抗关的抗Xa/IIa比值以及药效学的不同。这些化合物应该被判断为比值以及药效学的不同。这些化合物应该被判断为不同的治疗药物不同的治疗药物”“Although LMWHs are similar in many respects,the differences in molecular structure result in differences in relative anti-factor Xa and anti-factor IIa and in pharmacokinetic properties.These compounds should therefore be considered to be distinct therapeutic agents AntmanEM,etal.AntmanEM,etal.Am Heart JAm Heart J2000;139:461-752000;139:461-75肝素的使用指征：肝素的使用指征：肝素的使用指征：肝素的使用指征：预防血栓栓塞的发生预防血栓栓塞的发生普外手术普外手术骨科手术：关节置换、髋关节骨折修复骨科手术：关节置换、髋关节骨折修复急性脊髓损伤急性脊髓损伤多发创伤多发创伤缺血性中风缺血性中风心血管支架术后防止冠脉再狭窄心血管支架术后防止冠脉再狭窄肝素的使用指征：肝素的使用指征：肝素的使用指征：肝素的使用指征：治疗血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（DVT和和PE）不稳定心绞痛和非不稳定心绞痛和非Q波心梗波心梗缺血性脑中风缺血性脑中风LMWH&UFH 的对比研究的对比研究DVT&PEMeta-analysis LMWH和和UFH治疗治疗DVT和和PE的对比研究的对比研究药物药物LMWHUFHp速碧林速碧林20/36132/3550.07克赛克赛13/31420/3200.23 注注:LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。UFH给药：静脉，根据给药：静脉，根据APTT调整剂量调整剂量 随访随访随访随访3-63-6月的复发情况月的复发情况月的复发情况月的复发情况Meta-analysis LMWH和和UFH治疗治疗DVT和和PE的对比研究的对比研究 大出血的发生情况大出血的发生情况大出血的发生情况大出血的发生情况药物药物LMWHUFHp速碧林速碧林4/44610/4360.09克赛克赛5/3143/3200.2注注:LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。UFH给药：静脉，根据给药：静脉，根据APTT调整剂量调整剂量Meta-analysis LMWH和和UFH治疗治疗DVT和和PE的对比研究的对比研究 作者作者治疗治疗人数人数PE复发复发大出血大出血死亡死亡ColumbusUFH51125(4.9)8(1.6)39(7.6)LMWH51027(5.3)10(2.0)36(7.1)SimonneauUFH3086(1.9)5(1.6)14(4.5)LMWH3045(1.6)3(1.0)12(3.9)LMWHLMWH和和和和UFHUFH治疗治疗治疗治疗PEPE安全性及效果比较安全性及效果比较安全性及效果比较安全性及效果比较总总结结LMWHLMWH至少和至少和至少和至少和UFHUFH同样安全和有效同样安全和有效同样安全和有效同样安全和有效LMWHLMWH使用更加方便，而且不需监测使用更加方便，而且不需监测使用更加方便，而且不需监测使用更加方便，而且不需监测LMWHLMWH不影响不影响不影响不影响APTTAPTT，医生应该对其疗效充满信心，医生应该对其疗效充满信心，医生应该对其疗效充满信心，医生应该对其疗效充满信心LMWHLMWH疗效的保证：按照体重给足剂量疗效的保证：按照体重给足剂量疗效的保证：按照体重给足剂量疗效的保证：按照体重给足剂量不同的不同的不同的不同的LMWHLMWH不能等同。不能等同。不能等同。不能等同。结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！24