结直肠癌内科治疗的 现状1

结直肠癌内科治疗的 现状中南大学湘雅医院肿瘤科钟美佐目前的主要治疗方法有：手术；化疗；放疗；分子靶向药物治疗；其他外科手术仍然是治愈大肠癌（早期）的仅有手段现状 新辅助化疗 辅助化疗 姑息性化疗 其他 治疗CRC主要化疗药物CPT-115-FUXelodaOxaliplatin目前常用的基本方案目前常用的基本方案5-FU和甲酰四氢叶酸钙FOLFOX系列FOLFIRI方案XELOX方案NO16968研究：研究：XELOX结肠癌辅助治疗结肠癌辅助治疗Chemo/radiotherapy-naivestageIIICCN=1886主要终点主要终点:DFS优效性优效性次要终点次要终点:无复发生存无复发生存,总生存总生存,安全性安全性n=944n=942RANDOMISATIONNO16968(XELOXA):研究设计Bolus5-FU/LVMayoClinicorRoswellParkXELOXXeloda1000mg/m2bidd114oxaliplatin130mg/m2d1q3wSchmolletal.JCO2007;HallerESMO2009XELOXA 研究背景研究计划开始的时间是研究计划开始的时间是2002年年,当时结肠癌辅助治疗的标准方案当时结肠癌辅助治疗的标准方案是是推注推注5-FU/LV(MayoClinic或或RoswellPark方案方案)当时两个大型研究正在进行中，即奥沙利铂联合推注或输注当时两个大型研究正在进行中，即奥沙利铂联合推注或输注5-FU/LV(NSABPC-07和和MOSAIC研究研究)基于基于X-ACT研究结果，本研究选择口服氟尿嘧啶希罗达联合研究结果，本研究选择口服氟尿嘧啶希罗达联合奥沙利铂对比当时的标准方案奥沙利铂对比当时的标准方案(推注推注5-FU/LV)和和NSABPC-07、MOSAIC研究（含研究（含II期和期和III期患者）不同的是，期患者）不同的是，本研究中仅包括本研究中仅包括III期期结肠癌患者（结肠癌患者（考虑到考虑到X-ACT研究也只有研究也只有III期期患者）患者）NO16968(XELOXA):基线肿瘤特征XELOXn=9445-FU/LVMayon=6645-FU/LVRoswelln=278原发肿瘤原发肿瘤(%)T1326T2878T3747376T415189局部淋巴结局部淋巴结(%)N1656467N2353633淋巴结检查的数目淋巴结检查的数目12515055ITTpopulationSchmolletal.JCO2007Footnote textFootnote textNO16968研究达到主要研究终点：XELOX具有更优的DFSITTpopulationHalleretal.ESMO2009(abstr5LBA)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX(n=944)70.9%Absolutedifferenceat3years:4.5%p=0.00453-yearDFS5-FU/LV(n=942)66.5%HR=0.80(95%CI:0.690.93)EstimatedprobabilityYearsNO16968研究达到主要研究终点：XELOX具有更优的DFSITTpopulationHalleretal.ESMO2009(abstr5LBA)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX(n=944)70.9%68.4%Absolutedifferenceat3years:4.5%p=0.00453-yearDFS5-FU/LV(n=942)66.5%62.3%HR=0.80(95%CI:0.690.93)Absolutedifferenceat4years:6.1%EstimatedprobabilityYears4-yearDFSNO16968研究达到主要研究终点：XELOX具有更优的DFS1.00.00.20.40.60.80123456XELOX(n=944)70.9%68.4%Absolutedifferenceat3years:4.5%p=0.00453-yearDFSITTpopulation5-FU/LV(n=942)66.5%62.3%4-yearDFSHR=0.80(95%CI:0.690.93)Absolutedifferenceat4years:6.1%Estimatedprobability5-yearDFS59.8%66.1%Absolutedifferenceat5years:6.3%Halleretal.ESMO2009(abstr5LBA)YearsNO16968研究:XELOX倾向于具有更优的OS1.00.00.20.40.60.80123456EstimatedprobabilityYearsITTpopulationXELOX(n=944)77.6%5-yearoverallsurvival5-FU/LV(n=942)74.2%HR=0.87(95%CI:0.721.05)p=0.1486Absolutedifferenceat5years:3.4%Halleretal.ESMO2009(abstr5LBA)NO16968(XELOXA)研究:安全性Grade3/4AEs(%)XELOXn=9385-FU/LVn=926中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热0.44.2中性粒细胞减少中性粒细胞减少8.815.9腹泻腹泻19.420.2口腔炎口腔炎0.68.9恶心恶心5.24.5呕吐呕吐6.23.3手足综合征手足综合征5.40.6神经感觉异常神经感觉异常11.40.1Schmolletal.JCO2007NO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:DFS（III期患者）ITTpopulationDFSFOLFOX4(%)LV5FU2(%)HR(95%CI)3-yr172.265.30.76(0.620.92)5-yr266.458.90.78(0.650.93)p=0.0051.Andretal.NEJM2004;2.Andretal.JCO2009NO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:DFS（III期患者）DFSFOLFOX4(%)LV5FU2(%)HR(95%CI)3-yr172.265.30.76(0.620.92)5-yr266.458.90.78(0.650.93)p=0.005ITTpopulation1.Andretal.NEJM2004;2.Andretal.JCO2009;3.Halleretal.ESMO2009XELOX5-FU/LV0.803-yr370.966.5(0.690.93)p=0.0045NO16968NO16968XELOX5-FU/LV5-yr366.159.8XELOX(n=944)*中位中位观察察时间:57.0months*中位随中位随访:71.3months交叉交叉试验比比较ITTpopulationFOLFOX4(n=672)72.2%3-yrDFS5-yrDFS66.4%70.9%1.00.40.60.8NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2,3*66.1%Years012341.Halleretal.ESMO20092.Andretal.NEJM20043.Andretal.JCO2009NO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:DFS（III期患者）Estimatedprobability56Medianfollowup(months)FOLFOX4(%)LV5FU2(%)HR(95%CI)4-yr180.277.00.86(0.691.08)6-yr372.968.70.80(0.650.97)p=0.023ITTpopulationNO16968(XELOXA)NO16968(XELOXA)和和 MOSAIC MOSAIC交叉分析交叉分析:OSOS（IIIIII期患者）期患者）5-yr2XELOX5-FU/LV0.8777.674.2(0.721.05)p=0.1486NO169681.deGramontetal.ASCO20052.Halleretal.ESMO20093.Andretal.JCO20091.00.40.60.81.Halleretal.ESMO20092.Andretal.JCO200912345678Years0XELOX(n=944)FOLFOX477.6%5-yrOS72.9%(n=672)NO16968(XELOXA)1*MOSAIC2*6-yrOSEstimatedprobability*中位中位观察察时间:57.0months*中位随中位随访:81.9months交叉交叉试验比比较ITTpopulationNO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:OS（III期患者）NO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:安全性Schmolletal.JCO2007*MOSAICtrial:Andretal.NEJM2004Grade3/4AEs(%)XELOXn=938FOLFOX4(MOSAIC)*n=1108中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热0.41.8中性粒细胞减少中性粒细胞减少8.841.1腹泻腹泻19.410.8口腔炎口腔炎0.62.7恶心恶心5.25.1呕吐呕吐6.25.8手足综合征手足综合征5.42.0神经感觉异常神经感觉异常11.412.4疗效疗效与推注与推注5-FU/LV相比，相比，XELOX显著提高显著提高DFS、RFS倾向于具有更好的倾向于具有更好的OS（随访正在进行中）（随访正在进行中）与与FOLFOX4方案交叉分析比较，具有相似的方案交叉分析比较，具有相似的DFS和和OS获益获益良好的安全特性良好的安全特性服药方便服药方便更少的随访次数，无须中心静脉置管更少的随访次数，无须中心静脉置管 NO16968(XELOXA)研究：小结局部进展期直肠癌III期研究概况ML18544/ACCORD12新辅助研究：新辅助研究：希罗达希罗达放疗放疗vsXELOX+放疗放疗。结果显示两组在病。结果显示两组在病理完全缓解率方面无显著差异，但放疗理完全缓解率方面无显著差异，但放疗XELOX组有更高病理完全缓解率和更低切缘组有更高病理完全缓解率和更低切缘阳性率的趋势。阳性率的趋势。局部进展期直肠癌：局部进展期直肠癌：术前术前XelodaXelodaRT vsRT vs术后术后XelodaXelodaRT IIIRT III期研究期研究剂量：剂量：Xeloda1650mg/m2/d；RT:50Gy入组时间：入组时间：2004.3-2006.4，117位位LARC患者（患者（cT3或者或者N）进入术前放化疗组，）进入术前放化疗组，123位患者进入位患者进入术后放化疗组术后放化疗组两组间基线特征较均衡，但术前组低位直肠癌两组间基线特征较均衡，但术前组低位直肠癌(距肛距肛缘缘5cm)较多较多（60vs46，p0.041）J.Parketal.ESMO2009（AbstraPD-6029）疗效：疗效：低位直肠癌患者中，术前放化疗组具有更高的保肛低位直肠癌患者中，术前放化疗组具有更高的保肛率（率（60vs46，p0.008）两组间两组间5年局部复发率、总生存率、年局部复发率、总生存率、DFS率无明显差别。率无明显差别。安全性安全性:3级不良事件的发生率：术前放化疗组为级不良事件的发生率：术前放化疗组为15；术后；术后组为组为16。结论：口服希罗达联合放疗术前术后治疗，均具有良好的结论：口服希罗达联合放疗术前术后治疗，均具有良好的耐受性，低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。耐受性，低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。l l 贝伐珠单抗CRC关键临床研究mCRC一线治疗：AVF2107g研究Hurwitz,et al.NEJM 2004*停止入组（停止入组（IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗组被证实安全性良好）组被证实安全性良好）未接受过治疗的未接受过治疗的转移性结直肠癌患者转移性结直肠癌患者IFL推注推注+安慰剂安慰剂(n=411)IFL推注推注+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展 主要研究终点:OS 次要研究终点:PFS、安全性 方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.450.66)p0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.540.81)p27.7HR=0.58(95%CI:0.340.99)HR=0.69(95%CI:0.371.3)不论不论K-RasK-Ras状态，贝伐珠单抗均有状态，贝伐珠单抗均有OSOS的获益的获益Inceetal.JNCI20050510152025MonthsMonths051015 2025301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant(n=78,34/44)K-Raswild-type(n=152,67/85)K-Ras wild-typep=0.006K-Ras mutantp=0.8AVF2107g:不同KRAS状态的缓解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist2009AVF2107g:安全性概况安全性概况*p0.01，与安慰剂相比 Hurwitzetal.NEJM2004患者（患者（%）IFL+安慰剂安慰剂IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗（n=397）（n=393）任何任何3/4级事件级事件70.484.9*导致研究中止的事件导致研究中止的事件7.18.4导致死亡的事件导致死亡的事件2.82.660天死亡率天死亡率4.93.0AVF2107g:贝伐珠单抗安全性良好*p0.05Hurwitz,et al.NEJM 2004患者患者(%)IFL+安慰剂安慰剂(n=397)IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=393)出血出血 3/4级级2.53.1任何血栓栓塞事件任何血栓栓塞事件动脉动脉静脉静脉16.21.015.219.43.316.1深静脉炎深静脉炎 3级级6.38.9肺部栓塞肺部栓塞 4级级5.13.6任何高血压任何高血压 3级级8.32.322.4*11.0*任何蛋白尿任何蛋白尿 2级级 3级级21.75.80.826.53.10.8AVF2107g:研究结论研究结论贝伐珠单抗（贝伐珠单抗（5mg/kg，1次次/2周）联合周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期总生存期和无进展生存期；无论无论KARS状态，患者均有临床获益状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。l 西妥昔单抗CRC关键临床研究表皮生长因子受体（EGFR）l 表皮生长因子受体（EGFR，HER1，c-ErbB-1）是一种跨膜糖蛋白，是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一种，包括EGFR，HER2，HER3和HER4。l EGFR在许多正常上皮组织中都有表达，包括皮肤和毛囊。EGFR也在许多人体癌症中有表达，包括头颈部癌和结直肠癌。ExtracellularDomain(BindsLigand)TMDomainCytoplasmicDomain(KinaseActivity)KRAS在CRC发病中的作用当当KRAS基因基因发生突生突变时，KRAS蛋白蛋白(p21ras)都都处于活化于活化状状态，无无论EGFR是否激活是否激活KRAS突突变是是CRC早早期期发生的事件，在生的事件，在4045%的的CRC患者患者会会出出现KRAS突变与不良预后突变与不良预后相关相关TKTKTKTKEGFR信号途径抑制策略-EGFR 酪氨酸激酶抑制剂：特罗凯、易瑞沙抗EGFR单克隆抗体：爱必妥抗EGFR配体抗体双特异性抗体Immune effector cellATP西妥昔单抗的作用机制l 西西妥妥昔昔单单抗抗是是一一种种嵌嵌合合型型人人/鼠鼠免免疫疫球球蛋蛋白白G1(IgG1)的单克隆抗体的单克隆抗体(70%人源化人源化)l通通过过与与正正常常和和肿肿瘤瘤细细胞胞的的EGFR特特异异性性的的结结合合，竞竞争争性性的的抑抑制制其其与与表表皮皮生生长长因因子子（EGF）或或其其它它配配体体如如转转化化生长因子生长因子的结合。的结合。l西西妥妥昔昔单单抗抗与与EGFR的的结结合合阻阻断断了了受受体体相相关关的的激激酶酶的的磷磷酸酸化化和和活活化化，从从而而抑抑制制细细胞胞生生长长，诱诱导导凋凋亡亡，减减少少基基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。一线治疗：CRYSTAL 研究设计主要研究终点:PFS（ITT）次要研究终点:OS,ORR,安全性FOLFIRIIrinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+irinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks)REGFR-expressingmCRCn=1198 Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000)CRYSTAL研究达到主要终点:PFS(ITT 人群)Van Cutsem E,et al.ASCO 2007.Abstract 4000.CRYSTAL研究疗效数据总结ITTKRAS 野生型*KRAS 突变型*FOLFIRICetuximab+FOLFIRIFOLFIRICetuximab+FOLFIRIFOLFIRICetuximab+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=666)(n=87)(n=105)RR(%)394739.757.34036p=0.0038p=0.0025p=0.46mPFS(月)8.08.98.49.98.17.6HR=0.85;p=0.048HR=0.68;p=0.017HR=1.07;p=0.75 mOS(月)23.520 HR=0.796;p=0.0094*回顾性研究爱必妥回顾性研究爱必妥FOLFIRI一线治疗一线治疗mCRC中，肿瘤的中，肿瘤的KRAS突变状态对疗效的影响突变状态对疗效的影响VanCutsem,et.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6077)Lang,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6078)CRYSTAL研究结论在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS(HR=0.85;p=0.048)爱必妥FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更大:OS(HR=0.80 p=0.0094)PFS(HR=0.70;p=0.0012)缓解率 57.3%vs 39.7%(p15%患者经历严重皮肤毒副反应患者经历严重皮肤毒副反应一线治疗：OPUS研究（II期）主要研究终点：ORR次要研究终点PFS time OS time Rate of curative surgery for metastases SafetyERBITUX+FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion(day 1)then 250 mg/m2 weekly+oxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksEGFR-detectablemCRCn=337R Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)aTreatment until progression,symptomatic deterioration or unacceptable toxicityOPUS研究(II期):K-ras 野生型患者疗效数据Cetuximab plus FOLFOX4 vs FOLFOX4(n=179)OS,months22.8 vs 18.5(HR=0.855;p=0.3854)PFS,months8.3 vs 7.2(HR=0.567;p=0.0064)ORR,%57.3 vs 34.0(OR=2.5512;p=0.0027)Bokemeyeretal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6079)最新公布的最新公布的OS数据，数据，加或不加加或不加Cetuximab未未见显著性差异著性差异OPUS 研究：结论 l在FOLFOX基础上联合爱必妥的治疗可以提高缓解达10(46%vs 36%，)l对于KRAS表达野生型患者，FOLFOX联合爱必妥：OS无显著增加可以显著提高：缓解率(57.3%vs 34%;p=0.0027)PFS(HR=0.567;p=0.0064)l10%患者经历严重皮肤毒副反应CRYSTAL和 OPUS研究meta分析Meta分析共分析共纳入入845位来自位来自CRYSTAL和和OPUS的的Kras野生型患者，其中野生型患者，其中CRYSTAL研究研究660位。位。Meta分析分析显示示cetuximab组OS、PFS、ORR均有均有显著性差异著性差异VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6077)OSCRYSTAL和 OPUS研究meta分析解读l该该meta分析结果需谨慎理解：分析结果需谨慎理解：II期和期和III期研究数据均采用期研究数据均采用两个研究的终点不一样：两个研究的终点不一样：CRYSTAL研究用研究用PFS，OPUS研究研究用用ORR；研究用药也不一样：；研究用药也不一样：CRYSTAL研究用以研究用以 irinotecan为基础化疗方案；为基础化疗方案；OPUS研究用以研究用以oxaliplatin为为基础方案基础方案 大部分数据均来自大部分数据均来自CRYSTAL研究（占研究（占79%分析患者）分析患者）即使即使OPUS研究的研究的HR=1.0,meta分析也可能是阳性结果分析也可能是阳性结果COIN研究结果应纳入，以充实以研究结果应纳入，以充实以oxaliplatin为基础方案的为基础方案的数据。数据。西妥昔单抗研究总结lKRASKRAS是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向治疗药进行选择的生物标记物，但西妥昔单抗联合奥向治疗药进行选择的生物标记物，但西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案不能显著延长沙利铂为基础方案不能显著延长KRASKRAS野生型患者野生型患者OSOSl对于伊立替康耐药的患者，西妥昔单抗联合伊立替康治对于伊立替康耐药的患者，西妥昔单抗联合伊立替康治疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高ORRORR和延长和延长TTP,TTP,但但不能显著延长不能显著延长OSOSl相对于相对于BSCBSC，西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无进，西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无进展生存展生存贝伐珠单抗和西妥昔单抗PFS数据比较Hurwitzoncologist2009SaltzJCO2008MaughanECCO2009VanCutsemECCO200914121086420AvastinPlaceboCetuximab PlaceboIFLXELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOXFOLFIRIP=0.0001p0.0001p0.0001n.s.p=0.0012PFS(months)AvastinPlaceboAvastinPlaceboCetuximab PlaceboAvastinPlaceboXELOX/FOLFOXHurwitzNEJM2004IFLp0.0018.6KRASWTKRASWTKRASWT贝伐珠单抗和西妥昔单抗OS数据比较Hurwitzoncologist2009SaltzJCO2008MaughanECCO2009VanCutsemECCO200913030424201612840AvastinPlaceboCetuximab PlaceboIFLXELOX/FOLFOXFOLFIRIP=0.0001p=0.077p=0.0094p=0.068PFS(months)AvastinPlaceboAvastinPlaceboCetuximab PlaceboXELOX/FOLFOXHurwitzNEJM2004IFLp0.001KRASWTKRASWTKRASWT20.321.323.51715.617.927.72019.917.6总结n 贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著 OS获益的靶向药物。n 不论K-RAS状态，贝伐珠单抗用于mCRC治疗均有生存获益。n 西妥昔单抗联合依立替康为基础方案对KRAS野生型mCRC患者有效。n 结直肠癌肝转移药物治疗结直肠癌肝转移药物治疗Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapyAdjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy可切除的可切除的CRCLM-Neo-andadjuvant可能切除的可能切除的CRCLM-neo-adjuvant不可切除的不可切除的-Conversionchemotherapy结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapyAdjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy可切除的可切除的CRCLM术前化疗，短期判效，可短至术前化疗，短期判效，可短至1-2周，最长周，最长6周周高效率、高效率、准确！个体化！（在体药敏）准确！个体化！（在体药敏）循证医学证据：延长循证医学证据：延长DFS！结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapyAdjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy可能切除的可能切除的CRCLM先手术不合适！先手术不合适！创造一切机会使之成为能够切除的创造一切机会使之成为能够切除的CRCLM可能切除者：手术前化疗可能切除者：手术前化疗仍首选！仍首选！结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapyAdjuvant,neoadjuvant,conversiontherapy不能切除的不能切除的CRCLM先手术仍然不合适！先手术仍然不合适！转化性术前药物治疗转化性术前药物治疗创造一切机会使之成为能够切除的创造一切机会使之成为能够切除的CRCLM手术前转化性化疗手术前转化性化疗还是首选！还是首选！一线联合化疗一线联合化疗RR45-55%一线靶向药物治疗一线靶向药物治疗RR可以达到可以达到59-77%肝转移灶对药物反应更好肝转移灶对药物反应更好初治患者耐受性很好初治患者耐受性很好p循证医学已证实：循证医学已证实：首选化疗的信心！首选化疗的信心！结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择先进行先进行药物治疗优势药物治疗优势结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶20092009年年年年ASCOASCO报告，来自报告，来自报告，来自报告，来自Sloan-KetteringCancerCenterSloan-KetteringCancerCenter从从2000-2006前瞻性数据库中顺序收集前瞻性数据库中顺序收集233例同时性转移例同时性转移CRC，首选化，首选化疗（疗（FOLFOX/FOLFIRI/IFL贝伐）贝伐）整个治疗中，整个治疗中，217例（例（93%）不需要切除原发灶，）不需要切除原发灶，16例（例（7%）因梗阻或）因梗阻或穿孔需要紧急干预，其中穿孔需要紧急干预，其中10例（例（4%）非外科干预（支架、放疗）非外科干预（支架、放疗）213例（例（89%）原发灶不需要做任何症状性处理，最终其中）原发灶不需要做任何症状性处理，最终其中47例例（20%）在切除转移灶时选择性切除原发灶，）在切除转移灶时选择性切除原发灶，8例（例（3%）开腹时）开腹时HAI时时切除原发灶切除原发灶COX回归分析紧急干预并未改善回归分析紧急干预并未改善OS结论：原发灶无梗阻、出血者，这些患者首选化疗是标准治疗，而无须结论：原发灶无梗阻、出血者，这些患者首选化疗是标准治疗，而无须对原发灶进行预防性切除对原发灶进行预防性切除G.A.Poultsides,E.L.Servais,L.B.Saltz,etal：ASCO2009AbstrCRA4030总结总结结直肠癌同时性肝转移结直肠癌同时性肝转移治疗优化选择？治疗优化选择？先进行药物治疗提供更多手术切除机会，先手术增加肿瘤先进行药物治疗提供更多手术切除机会，先手术增加肿瘤进展、失去转移灶进展、失去转移灶R0切除风险。切除风险。延长延长DFS，早期判断疗效，为术后化疗提供依据，并避免，早期判断疗效，为术后化疗提供依据，并避免不必要的损害不必要的损害不增加肠梗阻、出血、穿孔风险，不影响手术合并症，不不增加肠梗阻、出血、穿孔风险，不影响手术合并症，不增加死亡率增加死亡率维持治疗概念：在完成一线化疗既定的治疗周期后，对获得疾病控制的患者继续给予药物治疗。目的：巩固一线化疗的临床获益，延长疾病控制时间（DCR）。相关研究Maughan(2003)354例转移性结直肠癌。6个月5-FU CIV；缓解或稳定者随机分为两组，一组原方案继续治疗至PD，另一组待PD后再原方案治疗 治疗组（月）对照组（月）P值OS 11.3 10.8 0.23PFS 4.9 3.7 0.10皮肤反应 33%17%粘膜炎 44%17%腹泻 53%49%OPTIMOXOPT 1：转移性结直肠癌，第一组FOLFOX4持续至治疗失败（TTF）；第二组6个疗程的FOLFOX7，后续给12疗程的s5-FU/LV，序贯6疗程的FOLFOX7.结果：一组（月）二组（月）PFS 9 8.7OS 19.3 21.2副作用：奥沙利铂间歇治疗组可减少3级以上神经毒性的发生。OPT2：一组与OPT 1的二组同；另一组是第1阶段的FOLFOX7达到疾病缓解，停止治疗，PD时再原方案治疗。结果 一组（月）另一组（月）OS 23.8 19.5关于FOLFIRI（含伊立替康）研究提示：单药或联合方案耐受性差，未被推荐。卡培他滨（希罗达）Petrili(2006):32例患者，一线FOLFOX4，患者PR或SD，希罗达2500mg/m2（1-14天）维持化疗，PD后再原方案。结果：PFS与OPT 1的二组同，安全性好。希罗达在转移性结直肠癌中作为初始治疗有效后的维持治疗已被接受。靶向药物作为维持？西班牙的MACRO（三期研究）-2010年ASCO报道：480例转移性结直肠癌患者，6程的XELOX联合贝伐珠单抗后，随机分为两组，一组原方案，另一组贝伐珠单抗维持。结果：PFS 11：10.3月，P=0.59；OS 25.3：20.7，P=0.63ORR 60%：57%P=0.51转移灶切除率 10%：8.3%P=0.51副作用：贝伐单药 联合用药手足综合症 6%12%外周神经病变 7%20%度腹泻 11%13%结论：贝伐单抗可作为维持用药前景：探索，期待.病人的耐受，依从性，经济状况.其他 中药治疗 支持对症治疗 免疫治疗总 结明确治疗目的，掌握好化疗指证。注意选择合适的化疗方案肿瘤的综合治疗与规范治疗个体化治疗是发展方向谢谢谢！谢！$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8K8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9K9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v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