B细胞发育和分化培训课件

B细胞发育和分化2一、一、B细胞的发育与分化细胞的发育与分化二、二、B细胞表面分子细胞表面分子三、三、B细胞亚群及功能细胞亚群及功能四、抗体的功能四、抗体的功能五、五、B细胞与疾病细胞与疾病主要内容主要内容B细胞发育和分化3一、一、B细胞的发育与分化细胞的发育与分化B细胞在中枢免疫器官中的发育过程中发生的主要事件：1、功能性B细胞（抗原）受体（B cell receptor，BCR）的表达（Ig基因重组）。2、自身免疫耐受的形成（在骨髓中发育的未成熟的B细胞通过克隆清除、受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受）。B细胞发育和分化4B细胞发育和分化5记忆细胞记忆细胞(Ig基因成熟基因成熟)浆细胞浆细胞造血干细胞造血干细胞 前前B细胞细胞 未成熟未成熟B细胞细胞 成熟成熟B细胞细胞 生发中心生发中心B细胞细胞Ig基因处于基因处于种系状态种系状态Ig基因重组基因重组膜表面膜表面Ig阳性阳性Ig基因体细胞超基因体细胞超突变和类别转换突变和类别转换分泌分泌Ig骨髓骨髓骨髓骨髓骨髓、粘膜骨髓、粘膜外周淋巴外周淋巴细胞细胞生发中心生发中心抗原非依赖期抗原依赖期膜表面膜表面Ig阳性阳性骨髓骨髓克隆删除克隆删除免疫耐受免疫耐受B细胞的发育和分化细胞的发育和分化外来抗原外来抗原刺激刺激B细胞发育和分化6B细胞发育和分化7B细胞发育和分化8B细胞发育和分化9记忆细胞记忆细胞(Ig基因成熟基因成熟)浆细胞浆细胞造血干细胞造血干细胞 前前B细胞细胞 未成熟未成熟B细胞细胞 成熟成熟B细胞细胞 生发中心生发中心B细胞细胞Ig基因处于基因处于种系状态种系状态Ig基因重组基因重组膜表面膜表面Ig阳性阳性Ig基因体细胞超基因体细胞超突变和类别转换突变和类别转换分泌分泌Ig骨髓骨髓骨髓骨髓骨髓、粘膜骨髓、粘膜外周淋巴外周淋巴细胞细胞生发中心生发中心抗原非依赖期抗原依赖期膜表面膜表面Ig阳性阳性骨髓骨髓克隆删除克隆删除免疫耐受免疫耐受B细胞的发育和分化细胞的发育和分化外来抗原外来抗原刺激刺激B细胞发育和分化10B细胞发育和分化11二、二、B细胞表面分子细胞表面分子1.BCR复合体2.B细胞共受体3.协同刺激受体4.其他表面分子B细胞发育和分化12B细胞发育和分化13能结合特异性能结合特异性Ag，结合位点是，结合位点是VH和和VL的高变区。的高变区。mIg的胞内段短仅的胞内段短仅3个氨基酸个氨基酸（KVK/赖缬赖赖缬赖），），不能转导不能转导抗原刺激信号。抗原刺激信号。成熟成熟B细胞的细胞的BCR主要是主要是mIgM和和mIgD。mIg特点特点B细胞发育和分化14Ig(CD79a)/Ig(CD79b)结构特点：结构特点：I型型跨膜蛋白跨膜蛋白两者以二硫键连接为两者以二硫键连接为异源二聚体异源二聚体胞内均有胞内均有ITAM若表达缺陷，也不能诱导若表达缺陷，也不能诱导mIg的表达的表达功能：功能：1.转导抗原与转导抗原与BCR结合所产生的信号结合所产生的信号;2.参与参与Ig从胞内向胞膜以及从胞膜向胞内的转运。从胞内向胞膜以及从胞膜向胞内的转运。B细胞发育和分化15B细胞发育和分化16B细胞共受体复合物由B细胞表面CD19/CD21/CD81非共价相联形成。主要作用是增强B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19是所有B细胞共有的表面标志，参与启动信号转导、生发中心生成和抗体亲和力成熟。CD21主要表达于成熟B细胞，为C3d受体；也是B细胞上的EB病毒受体。CD81和B淋巴细胞的增殖相关。B细胞共受体细胞共受体B细胞发育和分化17B细胞发育和分化181.CD40：表达于成熟B细胞,配体为CD40L表达于活化的T细胞。2.CD80和CD86：静息B细胞不表达或低表达,活化B细胞表达增强。相应受体是T细胞表面的CD28分子,二者结合相互作用可产生协同剌激信号(T细胞活化第二信号),使T细胞激活。3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11/CD18)，与相应配体结合后参与细胞间的接触，具有协调刺激作用。协同刺激受体协同刺激受体B细胞发育和分化191.CD20：在B细胞的增殖分化中起调节作用。是B细胞特异性标志，是治疗性单抗识别的靶分子。2.CD22：特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM模体，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体。其他表面分子其他表面分子B细胞发育和分化203.CD32(FcR)：FcRB亚型能负反馈调节B细胞活化和抗体分泌。4.丝裂原的膜结合分子：美洲商陆(PWM)对T细胞和B细胞均有致有丝分裂作用；脂多糖(LPS)可与B细胞上的LPS受体结合，刺激B细胞的活化、增殖和分化，是常用的小鼠B细胞丝裂原。B细胞发育和分化215.补体受体（CR）：多数B细胞表面表达CR1和CR2(即CD35和CD21)。6.细胞因子受体：B细胞表面表达IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-R等多种细胞因子受体。细胞因子通过与B细胞表面相应受体结合而参与或调节B细胞活化、增殖和分化。7.MHC：B细胞可表达MHC-类和MHC-类分子。MHC-类分子可与Th细胞表面CD4结合，增强B细胞与Th细胞间的黏附作用，并参与抗原递呈和淋巴细胞激活。B细胞发育和分化22 CR1BCRBCR复合体复合体复合体复合体CD19-CD19-CD21-CD81CD21-CD81CD72CD72ICAM-1MHCMHC分子分子分子分子 丝裂原受体丝裂原受体丝裂原受体丝裂原受体LFA-1FcRB B淋巴细胞淋巴细胞CD45BCRFcRCRMHC-IICD40有丝分裂原受体有丝分裂原受体B细胞发育和分化23B B细胞活化的双信号细胞活化的双信号IFN-g,IL-4,IL-5第第2 2信号信号ThCD40 CD40LMHC-II/抗原肽抗原肽/TCRCD4B第第1 1信号信号活性封闭活性封闭没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助第第1 1信号信号BCD40 CD40LB细胞发育和分化24IgaIgbIB细胞通过表面分子与细胞通过表面分子与Th细胞的相互作用细胞的相互作用B细胞发育和分化2525IgG IgG IgG IgG 分子的负反馈抑制作用分子的负反馈抑制作用分子的负反馈抑制作用分子的负反馈抑制作用抗抗抗抗 原原原原IgIgIgIgBCRBCR FcFc RIIBRIIBIgGIgG磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶抑制抑制抑制抑制B B B B细胞细胞细胞细胞B B细胞发育和分化细胞发育和分化26三、三、B细胞亚群及功能细胞亚群及功能1.B-1细胞2.B-2细胞3.B-1细胞与B-2细胞的异同4.其它B细胞亚群（自学）B细胞发育和分化B细胞亚群细胞亚群27B细胞发育和分化辺縁帯濾胞28B细胞发育和分化29分布分布:体内出现较晚，定位于淋巴器官体内出现较晚，定位于淋巴器官 表面标志表面标志:CD5CD5-、mIgMmIgM+、mIgDmIgD+抗原识别谱：抗原识别谱：广，主要识别广，主要识别TDTD抗原抗原应答特点应答特点:1)1)直接识别抗原决定基，需要直接识别抗原决定基，需要ThTh的辅助。的辅助。2)2)可产生可产生高亲和力高亲和力抗体（抗体（IgGIgG、IgAIgA、IgE)IgE)3)3)有有抗体类型转换、免疫记忆和再次应答抗体类型转换、免疫记忆和再次应答B-2细胞亚群细胞亚群B细胞发育和分化30分布分布:分布于胸腔、腹腔和肠壁分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层固有层中中表面标志表面标志:CD5+/-、mIgM+、mIgD-抗原识别谱：抗原识别谱：针对针对TI抗原抗原应答特点应答特点:不需要不需要Th细胞辅助，细胞辅助，产生产生IgM类低亲和力类低亲和力抗体、不发生抗体类别转换、无免疫记忆抗体、不发生抗体类别转换、无免疫记忆B-1细胞亚群细胞亚群B细胞发育和分化31TI与与TD抗原抗原B细胞发育和分化32B细胞发育和分化33Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌细胞因子分泌细胞因子ThBBB浆细胞浆细胞BCR抗原抗原TDTD抗原诱导体液免疫应答的过程抗原诱导体液免疫应答的过程Bm CD28Th 细胞活化、增殖细胞活化、增殖B 细胞扩增细胞扩增B细胞发育和分化34性质性质B-1细胞细胞B-2细胞细胞产生时间产生时间胎儿期胎儿期出生后出生后更新方式更新方式细胞体积细胞体积自我更新自我更新大大骨髓产生骨髓产生 小小自发性自发性Ig产生产生高高低低特异性特异性CD5CD23低低/-高高分泌的分泌的Ig类型类型IgM为主为主IgG为主为主体细胞突变频率体细胞突变频率低低/无无高高T细胞依赖细胞依赖亲和力成熟亲和力成熟B-1细胞与细胞与B-2细胞的异同细胞的异同B细胞发育和分化（一）IgG和IgM介导的效应1.对抗原的中和作用2.免疫调理作用3.补体依赖的细胞毒作用（CDC）4.抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）（二）分泌型IgA的局部抗感染作用（三）IgE介导的效应机制四、抗体的功能四、抗体的功能35B细胞发育和分化抗体的生物学效应抗体的生物学效应抗体的生物学效应抗体的生物学效应 （一）中和作用（一）中和作用 中和中和毒素毒素（细菌外毒素、昆虫和蛇毒素）细菌外毒素、昆虫和蛇毒素）中和抗体中和抗体 中和中和病原体病原体 高亲和力高亲和力IgG 与病毒、细菌表面蛋白结合，阻止入侵细胞。与病毒、细菌表面蛋白结合，阻止入侵细胞。（二）免疫调理作用（二）免疫调理作用IgG、IgA 的的 Fab 段与病原体结合，其段与病原体结合，其Fc 段与吞噬细段与吞噬细胞表面胞表面FcR 结合，从而促进结合，从而促进吞噬细胞吞噬细胞吞噬病原体。吞噬病原体。37B细胞发育和分化抗体的生物学效应抗体的生物学效应抗体的生物学效应抗体的生物学效应 （三）激活补体（三）激活补体 IgG 的的Fab 段与抗原结合，段与抗原结合，Fc 段与段与NK 细胞、巨噬细细胞、巨噬细胞、中性粒细胞的胞、中性粒细胞的 Fc RIII 结合，介导效应细胞杀伤携结合，介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为带特异性抗原的靶细胞，此为ADCC作用。作用。（四）（四）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）IgG 和和IgM 与抗原结合形成免疫复合物，通过经典途径，与抗原结合形成免疫复合物，通过经典途径，激活补体系统，发挥杀菌、溶菌作用。激活补体系统，发挥杀菌、溶菌作用。C3b结合病原体，与吞噬细胞表面结合病原体，与吞噬细胞表面C3bR结合，促进吞噬。结合，促进吞噬。38B细胞发育和分化抗体的生物学效应抗体的生物学效应抗体的生物学效应抗体的生物学效应 （五）（五）分泌型分泌型IgA的局部抗感染作用的局部抗感染作用 型超敏反应由型超敏反应由IgE介导，介导，、型超敏反应由型超敏反应由IgG、IgM介导。某些自身免疫病损伤与介导。某些自身免疫病损伤与、型超敏反应有关。型超敏反应有关。（六）（六）抗体的病理损伤抗体的病理损伤 抗抗黏黏附附素素的的分分泌泌型型IgA抗抗体体，位位于于呼呼吸吸道道、消消化化道道和和生生殖道黏膜表面，可阻止细菌、病毒和其他病原体入侵。殖道黏膜表面，可阻止细菌、病毒和其他病原体入侵。39B细胞发育和分化抗体的生物学效应抗体的生物学效应抗体的生物学效应抗体的生物学效应40B细胞发育和分化抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）41B细胞发育和分化抗体的调理作用抗体的调理作用42B细胞发育和分化促使肥大细胞合成和释放生物活性物质，引起I型超敏反应43B细胞发育和分化44B细胞发育和分化B细胞与疾病胞与疾病Defects in B-cell development:immunodeficienciesB-cell abnormalities:leukemia and lymphomasExcessive B-cell activation:autoimmunity45B细胞发育和分化Btk plays a central role in signaling downstream of pre-BCR and BCR activation,primarily by promoting calcium flux.All XLA patients have a block at the pro-B to large pre-B-cell transition in marrow,and a substantial reduction in the percentage of normal peripheral blood B cells.Defect in B-cell development and XLA46B细胞发育和分化Human B-cell malignancies（二）（二）B-cell abnormalities47B细胞发育和分化Autoantibodies contribute to SLE pathogenesisExcessive B cell activation can lead to autoantibody production and causes autoimmune diseases.Excessive B-cell activation and autoimmunity48B细胞发育和分化The relative contributions of B cells to autoimmunity vary depending on the disease(A)and the stage of disease progression(B).PV:寻常性天疱疮SLE:系统性红斑狼疮SSc:系统性硬化症RA:类风湿性关节炎T1D:1型糖尿病49B细胞发育和分化50熟悉熟悉B B细胞发育与分化过程细胞发育与分化过程熟悉抗体基因重组过程熟悉抗体基因重组过程掌握掌握BCRBCR特点、细胞表面主要膜分子及其作用特点、细胞表面主要膜分子及其作用掌握掌握B B细胞亚群及其生物学功能细胞亚群及其生物学功能 熟悉抗体的主要功能熟悉抗体的主要功能了解了解B B细胞在疾病中的作用细胞在疾病中的作用总总 结结B细胞发育和分化