药物代谢动力学课件

药物代谢动力学药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）v 药物的转运药物的转运v 药物的体内过程药物的体内过程v 药物代谢动力学基本概念药物代谢动力学基本概念药物代谢动力学：药物代谢动力学：主要研究药物的体内过程，并运用主要研究药物的体内过程，并运用数学原理和方法阐释药物浓度在机体内的动态规律数学原理和方法阐释药物浓度在机体内的动态规律药物体内过程药物体内过程:吸收吸收(Absorption)药物的转运药物的转运 分布分布(Distribution)药物的转运药物的转运 代谢代谢(Metabolism)药物的转化药物的转化 排泄排泄(Excretion)药物的转运药物的转运 代谢和排泄合称消除代谢和排泄合称消除药物的转运药物的转运细胞膜主要由脂类和蛋白质组成。细胞膜主要由脂类和蛋白质组成。大多数极性（离子化程度较强）药物难通过脂质双层，脂溶性药大多数极性（离子化程度较强）药物难通过脂质双层，脂溶性药物可以通透。小分子药物可从膜孔透过膜。物可以通透。小分子药物可从膜孔透过膜。顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性被动扩散被动扩散（Passive diffusion)主要影响药物被动转运的因素：主要影响药物被动转运的因素：主要影响药物被动转运的因素：主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性、分子量、解离度药物的脂溶性、分子量、解离度药物的脂溶性、分子量、解离度药物的脂溶性、分子量、解离度pKa：弱酸弱碱类药物在：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的解离时的溶液的pH 值值膜两侧不同膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：侧浓度比较：例：某弱酸性药物例：某弱酸性药物 pKa=5.4血浆血浆血浆血浆 pH=7.4pH=7.4胃液胃液胃液胃液 pH=1.4pH=1.4HAHA1 1AA-100 100 101101HAHA1 1AA-0.0001 0.0001 1.00011.0001分子型分子型 离子型离子型 药物总量药物总量 （分子型+离子型）主动转运（主动转运（Active Transport）逆浓度差转运逆浓度差转运消耗能量消耗能量需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性药物的体内过程吸收药物的体内过程吸收吸收：吸收：药物从用药部位进入血液循环的过程药物从用药部位进入血液循环的过程 吸收的特点：吸收的特点：u 多数药物以被动转运方式吸收多数药物以被动转运方式吸收u iv 不存在吸收相不存在吸收相u 吸收快则显效快吸收快则显效快u 吸收多则作用强吸收多则作用强 给药方式给药方式 吸收部位吸收部位口服（口服（per os）小肠粘膜小肠粘膜舌下（舌下（sublingual）颊粘膜颊粘膜直肠（直肠（per rectum）直肠粘膜直肠粘膜消化道给药消化道给药影响药物从消化道内吸收的主要因素影响药物从消化道内吸收的主要因素u 胃排空速度和肠蠕动胃排空速度和肠蠕动u 胃肠胃肠pHu 药物颗粒大小药物颗粒大小u 与胃肠道内容物的理化性相互作用（如钙与四环与胃肠道内容物的理化性相互作用（如钙与四环 素类抗生素形成不可溶的复合物引起吸收障碍）素类抗生素形成不可溶的复合物引起吸收障碍）首过消除首过消除 （First Pass Elimination)从胃肠道吸收入门静脉从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝血循环前必须先通过肝脏，使经过肝脏灭活代脏，使经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量谢而进入体循环的药量减少现象。减少现象。舌下舌下(硝酸甘油硝酸甘油)首关消除？首关消除？首关消除？首关消除？胃肠外给药途径胃肠外给药途径 Parenteralu 吸入吸入u 注射给药注射给药 静脉内静脉内 intravenous(IV)肌内肌内 intramuscular(IM)皮下皮下 subcutaneous(SC or SQ)u 局部用药：皮肤局部用药：皮肤 、眼等、眼等静脉注射给药无吸收过程静脉注射给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 举例：硝酸甘油（举例：硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSLTransdermal Onset .immediate.1-3 min.40-60 min药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）结合型药物的特点：结合型药物的特点：不能进行跨膜转运，不被代谢和排泄，暂时失去药理活不能进行跨膜转运，不被代谢和排泄，暂时失去药理活性，暂时储存；可逆性；饱和性；竞争性性，暂时储存；可逆性；饱和性；竞争性临床意义：临床意义：u 结合率高的药物，起效慢，维持时间长；结合率高的药物，起效慢，维持时间长；u 结合率高的药物与其他药物合用，可出现置换现象，使另一药物作用增强结合率高的药物与其他药物合用，可出现置换现象，使另一药物作用增强 或中毒（保泰松或中毒（保泰松+双香豆素双香豆素 出血不止；磺胺类置换体内胆红素，使新生出血不止；磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸）儿产生核黄疸）u 机体血浆蛋白减少，可使游离性药物增多，易中毒。机体血浆蛋白减少，可使游离性药物增多，易中毒。可逆可逆可逆可逆 D+P DP D+P DP 分布：分布：药物吸收后从血循环到达机体各个部位药物吸收后从血循环到达机体各个部位 和组织的过程和组织的过程 药物的体内过程分布药物的体内过程分布u 器官血流量器官血流量(肝、肾、脑、肺肝、肾、脑、肺)u 药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力u 体液体液pH和药物的解离度和药物的解离度 举例：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：碳酸氢钠举例：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：碳酸氢钠碱化尿液碱化尿液 影响分布的主要因素：影响分布的主要因素：体内屏障体内屏障u毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外被星型毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外被星型胶质细胞包围。胶质细胞包围。u炎症可改变通透性炎症可改变通透性血脑屏障血脑屏障（Blood Brain Barrier）胎盘屏障胎盘屏障（Placental Barriers):胎盘绒毛与子宫胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障血窦之间的屏障 对药物的转运无屏障作用，孕妇用药应慎重对药物的转运无屏障作用，孕妇用药应慎重代谢代谢：生物转化，机体对药物的化学处理过程，生物转化，机体对药物的化学处理过程，是药物在体内消除的重要途径是药物在体内消除的重要途径药物代谢的部位药物代谢的部位肝肝(最主要的器官最主要的器官)肝外部位：胃肠道、肾、肺等肝外部位：胃肠道、肾、肺等药物代谢后的变化药物代谢后的变化 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用某些药物必须经代谢后才能发挥作用药物的体内过程代谢药物的体内过程代谢Institute of Clinical Pharmacology Central South UniversityPhase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄氧化、还原、水解引入氧化、还原、水解引入或脱去基团或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或酸、醋酸等与药物或I期期反应的代谢物结合反应的代谢物结合u专一性酶专一性酶 如如AChE（胆碱酯酶）（胆碱酯酶）,MAO（单胺氧化酶）等（单胺氧化酶）等u非专一性酶：肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶）非专一性酶：肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶）药物代谢的酶药物代谢的酶 肝药酶肝药酶细胞色素细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶系）酶系是一个基因超家族。有不同的基因家族和亚家族。是一个基因超家族。有不同的基因家族和亚家族。特点特点 选择性低，特异性不强选择性低，特异性不强 有饱和现象有饱和现象 个体差异大个体差异大 可被药物诱导或抑制可被药物诱导或抑制酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂和酶抑制剂u酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强或合成酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强或合成 加速的药物（苯巴比妥、苯妥英钠）加速的药物（苯巴比妥、苯妥英钠）u酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低或合成酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低或合成 减慢的药物（氯霉素、保泰松）减慢的药物（氯霉素、保泰松）临床意义：临床意义：影响自身代谢影响自身代谢 药物联合应用时影响其他药物代谢药物联合应用时影响其他药物代谢 当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗药物的体内过程排泄药物的体内过程排泄排泄：排泄：药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器 官排出体外的过程。官排出体外的过程。药物排泄的主要器官：药物排泄的主要器官：肾脏、消化道、其他肾脏、消化道、其他 Institute of Clinical Pharmacology Central South University 主动分泌主动分泌 (Active Secretion)(Active Secretion)被动重吸收被动重吸收 (Passive reabsorption)(Passive reabsorption)滤过滤过 (Filtration)(Filtration)肾脏排泄肾脏排泄尿液尿液 pH 对药物排泄的影响对药物排泄的影响 酸性尿液：酸性尿液：u 碱性药物排除碱性药物排除 u 酸性药物重吸收酸性药物重吸收碱性尿液碱性尿液：u 酸性药物排除酸性药物排除u 碱性药物重吸收碱性药物重吸收肾功能受损肾功能受损/药物消除速度减慢药物消除速度减慢 影响给药剂量影响给药剂量n 胆汁排泄胆汁排泄意义：意义：肝肠循环肝肠循环(Enterhepatic Cycle)：有些药物经肝脏排入有些药物经肝脏排入胆汁，再经胆汁进入肠中，进入肠中的药物可部分被胆汁，再经胆汁进入肠中，进入肠中的药物可部分被重吸收重吸收药物从胆汁排除量多，肠肝循环能延长药物的作用时间药物从胆汁排除量多，肠肝循环能延长药物的作用时间被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去。总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去。Institute of Clinical Pharmacology Central South UniversityLiverGutFeces excretionPortal vein 胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile ductn 其他途径的排泄其他途径的排泄u 肺部排泄肺部排泄u 唾液排泄唾液排泄u 乳汁排泄乳汁排泄u 汗液排泄汗液排泄u 泪液排泄泪液排泄药物代谢动力学的一些基本概念药物代谢动力学的一些基本概念u 时量曲线时量曲线u 二种消除方式二种消除方式u 房室模型房室模型u 药代动力学一些重要参数药代动力学一些重要参数u 恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题 零级动力学零级动力学一级动力学一级动力学u 时量曲线：时量曲线：时量曲线：时量曲线：药物的血浆浓度随时间的推移而发生变化的曲线药物的血浆浓度随时间的推移而发生变化的曲线药物的血浆浓度随时间的推移而发生变化的曲线药物的血浆浓度随时间的推移而发生变化的曲线代代谢谢排排泄泄相相吸吸收收分分布布相相潜伏期潜伏期 持续期持续期残留期残留期单次血管外给药的药时曲线单次血管外给药的药时曲线潜伏期：潜伏期：用药开始到发生疗效的时间用药开始到发生疗效的时间持续期：持续期：药物维持基本疗效的时间药物维持基本疗效的时间残效期：残效期：药物浓度降至有效浓度以下，但未完药物浓度降至有效浓度以下，但未完全消除全消除 两个水平两个水平中毒浓度、有效浓度中毒浓度、有效浓度三个时程三个时程潜伏期、持续期、残效期潜伏期、持续期、残效期两个点两个点起效、峰值起效、峰值n 血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积(area under the curve，AUC)：横坐标轴和药时曲线之间所围成的面积，表横坐标轴和药时曲线之间所围成的面积，表 示吸收进入血循环药物的相对量示吸收进入血循环药物的相对量n生物利用度生物利用度（bioavailability，F）：经任何给药途径：经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血液循环内药物的百给予一定剂量的药物后到达全身血液循环内药物的百分率，是药物到达体内循环的程度和速度的一种量度分率，是药物到达体内循环的程度和速度的一种量度 分类：分类：可区分为绝对生物利用度（可区分为绝对生物利用度（“absolute”bioavailability）与相对生物利用度（）与相对生物利用度（“relative”bioavailability）绝对生物利用度绝对生物利用度F=AUCe.v 100%AUCi.v静脉注射药物的生物利用度是静脉注射药物的生物利用度是100%，如果把静脉注，如果把静脉注射与血管外途径给药时的射与血管外途径给药时的AUC值进行比较所得，以评值进行比较所得，以评价同一种药的不同给药途径的吸收程度。价同一种药的不同给药途径的吸收程度。相对生物利用度相对生物利用度F=AUC受试制剂受试制剂 100%AUC标准制剂标准制剂在同一给药途径下对不同制剂进行比较，以评价不同在同一给药途径下对不同制剂进行比较，以评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。情况是否相近或等同。体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)u 二种消除方式二种消除方式n 一级消除动力学一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差转运（消除）速度与浓度差成正比成正比一级动力学消除时量曲线一级动力学消除时量曲线一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：n 消除速率与血药浓度消除速率与血药浓度 有关，属定比消除有关，属定比消除n 有固定半衰期有固定半衰期n 如浓度用对数表示则如浓度用对数表示则 时量曲线为直线时量曲线为直线 常规坐标图常规坐标图半对数坐标图半对数坐标图n 零级动力学零级动力学l 消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除l 无固定半衰期无固定半衰期l 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线 0 0级消除动力学级消除动力学级消除动力学级消除动力学 数学表达公式数学表达公式数学表达公式数学表达公式 0 0级消除动力学特点：级消除动力学特点：时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对对数数浓浓度度一级一级浓浓度度n一室一室模型模型：药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转织、器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的运动态平衡的“均一单元均一单元”。n二室二室模型模型：药物进入体内后，能迅速进入机体的某些部位，药物进入体内后，能迅速进入机体的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。l中央室：血液及血流丰富能够瞬时分布的组织、器官（心、中央室：血液及血流丰富能够瞬时分布的组织、器官（心、肝、脾、肺、肾）肝、脾、肺、肾）l周边室：血液供应少、药物分布缓慢的组织、器官（骨骼、周边室：血液供应少、药物分布缓慢的组织、器官（骨骼、脂肪、肌肉）脂肪、肌肉）u 房室模型房室模型(Compartment Model)房室模型房室模型 房室模型房室模型n 半衰期（半衰期（Half-Life，t1/2)：一般指血浆半衰期，血浆药物浓度下降一半所需的时间Give 100 mg of a drug 1 half-life.50 2 half-lives 25 3 half-lives.12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives.1.56!当停止用药时间达到当停止用药时间达到当停止用药时间达到当停止用药时间达到5 5个药物的个药物的个药物的个药物的t t1/21/2时，药物的血浓度时，药物的血浓度时，药物的血浓度时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的3%3%，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。5 half-lives=97%of drug eliminatedu 药代动力学一些重要参数药代动力学一些重要参数n 表观分布容积表观分布容积(Apparent Volume of Distribution,Vd):药物按血浆浓度分布所需的体液容积药物按血浆浓度分布所需的体液容积药物按血浆浓度分布所需的体液容积药物按血浆浓度分布所需的体液容积Vd意义意义推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围70kg的人体，总的人体，总体液体液为为4046L 血浆血浆3L 4046L 细胞外液细胞外液1316L 细胞内液细胞内液2528LVd=5L，基本分布在血液；基本分布在血液；Vd=1020L，主要分布在细胞外液；主要分布在细胞外液；Vd=40L，主要分布在细胞内、外液；主要分布在细胞内、外液；Vd=100200L，大量分布或贮存在组织内或某些器官大量分布或贮存在组织内或某些器官一级动力学消除时，恒一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线速或多次给药时量曲线变化：变化：l 连续多次用药，只要剂量连续多次用药，只要剂量和用药间隔时间不变，经过和用药间隔时间不变，经过该药的该药的5个个t1/2(4-6)后，体内后，体内药量接近坪值即稳态血药浓药量接近坪值即稳态血药浓度度(Css)，此时给药的速度与，此时给药的速度与消除速度达平衡。消除速度达平衡。l 分次给药时，血药浓度有分次给药时，血药浓度有波动，有峰值（波动，有峰值（Cssmax）和谷值和谷值(Cssmin)，单位时间，单位时间内给药量不变，间隔越小，内给药量不变，间隔越小，给药次数越多则波动越小，给药次数越多则波动越小，平均稳态浓度不变平均稳态浓度不变l 如用药间隔时间为如用药间隔时间为如用药间隔时间为如用药间隔时间为t t1/2，则负荷量为给药量的倍量。，则负荷量为给药量的倍量。，则负荷量为给药量的倍量。，则负荷量为给药量的倍量。负荷量负荷量负荷量负荷量(loading dose)(loading dose)：使血药浓度立即达到（或接近）使血药浓度立即达到（或接近）使血药浓度立即达到（或接近）使血药浓度立即达到（或接近）CssCss的首次用药量的首次用药量的首次用药量的首次用药量