药物性肝病总结

会计学1药物性肝病总结药物性肝病总结n n 由于新药大批涌现，肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，又是机体免疫的重要脏器之一，因而药物性肝病增多。第1页/共55页n n 药物性肝病占所有药物反应的1015；在黄疸住院的病人中，3左右是由药物所致，在美国约25暴发性肝功衰竭与药物反应有关。药物性肝病的表现可与急或慢性肝炎、肝硬变及梗阻性黄疸相似，临床很易误诊。第2页/共55页 一、药物在肝内的生一、药物在肝内的生物转化物转化 第3页/共55页n n 药物被吸收后在肝内的浓度较血液及其他器官中高，其消除的过程主要依靠体内的生物转化，药物的转化有的只需一步转化，有的需要两步或多步转化，最后将代谢产物排出。第4页/共55页n n 肝脏是转化的主要场所，一般药物在肝脏内质网的转化可分两步，第一步为氧化、还原和水解过程，第二步为结合过程。第5页/共55页第6页/共55页n n 经第一步作用后多数药物水溶性增大，变为灭活的代谢产物，易于排出。但有少数药物却变为活性强或有毒、或有致癌作用的代谢产物。还有些药物原来不具抗原性，在肝内转化后其代谢产物却有抗原性，而能引起变态反应。代谢产物通过胆汁和尿液而排到体外。第7页/共55页二、药物引起肝病二、药物引起肝病的机理的机理 n n 药物所致的肝脏损害，可分为两方面，一是药物对肝脏的损害，即本质性肝中毒。二是患者本身的特异情况。第8页/共55页(一一一一)本质性肝中毒：本质性肝中毒：本质性肝中毒：本质性肝中毒：n n 系药物对肝脏毒性作用，是能预测的中毒。可分为直接肝损害和间接肝损害两型。第9页/共55页n n1直接肝损型：药物不仅引起肝脏损害，尚可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。对肝细胞无选择性的全面损害，肝脏呈小叶或区带性坏死，伴有脂肪变性等。肝损害与用药剂量成正相关，潜伏期短(数小时)，一般不出现皮疹、发热、关节痛及嗜酸细胞增高等。第10页/共55页n n 2间接肝损型：药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程等。肝脏的病变可类似肝炎样病变、胆汁淤滞或混合性病变。用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。发病率较高，其损伤与用药剂量有关。可分为细胞毒型和胆汁淤滞型。第11页/共55页n n(1)细胞毒型：主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白合成所致。如四环素、L-门冬酰胺酶、氨甲喋呤等可致肝脏脂肪变性。6-巯基嘌呤等引起肝坏死。第12页/共55页n n(2)胆汁淤滞型：出现黄疸及肝功能损伤，其发生机制是由于选择性的胆红质向胆小管排出或由血中摄取受干扰所致，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。如甲基睾丸素、胆囊造影剂、利福平、新生霉素等可引起胆汁淤滞型肝损害。第13页/共55页n n(二)患者特异体质：用药后仅对敏感的人发生肝损害，故其发病率低，潜伏期长(14周)，损伤与用药量无关,按其发病情况又可分为两型。第14页/共55页n n1过敏反应：药物或其代谢产物为半抗原，与体内蛋白质结合成抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫细胞识别而导致过敏反应。肝脏的损害可能由细胞免疫的攻击所致，也可能由抗原-抗体反应引起，如多量免疫复合物在肝组织沉积，则造成重症肝炎。第15页/共55页 这种肝损害多发生在反复或长期(14周以上)的用药过程，若再次小量用药亦可使肝功损害，黄疸复发。多数患者伴有发热、皮疹及嗜酸细胞增多，肝组织中能见到嗜酸细胞浸润或形成肉芽肿，有者出现关节炎、肾炎等肝外过敏反应，系循环内免疫复合物在局部沉着所致。如氯丙嗪、磺胺等对肝脏的损害。第16页/共55页n n 2特异性代谢：药物在某些个体中代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害。如异菸肼在肝内经乙酰化后分解为异菸酸和乙酰肼，后者与肝内大分子共价结合而造成肝细胞坏死。第17页/共55页n n 人体对异菸肼的代谢分快灭活(快乙酰化)及慢灭活(慢乙酰化)二类，快灭活者产生乙酰肼多，故易引起肝损害，而慢灭活者产生乙酰肼少，因而很少发生肝损害。这种不同的人体类型可能与常染色体隐性基因有关。有时尚受其他药物影响，如异菸肼与利福平或苯巴比妥并用，可增加异菸肼对肝的毒性。第18页/共55页三、药物性肝病的临三、药物性肝病的临床表现床表现 n n 药物性肝损害以肝细胞为主者，临床表现类似病毒性肝炎，有无力、厌食、恶心，轻度黄疸等。严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。转氨酶、硷性磷酸酶等均升高。第19页/共55页n n 有些药物性肝病以黄疸为主要表现，称为药物性黄疽。除损肝药物直接损害肝细胞，引起肝细胞性黄疸外，苯肼、氯奎等抗疟剂、磺胺类、解热镇痛药等，可引起溶血性黄疽。第20页/共55页n n 人工合成维生素K、解热镇痛药等，引起间接胆红素增高的黄疸，氯丙嗪类、安定药、对氨水杨酸、他巴唑及青霉素等，可引起肝内淤胆性黄疸，表现黄疸、搔痒、上腹疼痛，化验检查类似梗阻性黄疸、硷性磷酸酶、胆固醇明显升高。有些药如；苯妥英钠、异菸肼、红霉素、甲基多巴等，则引起混合性黄疸。第21页/共55页n n有时药物性肝病尚有肝外表现(表27-1-1)临临 床床 表表 现现 药药 物物 举举 例例 过过 敏敏 发热，皮疹，嗜酸细胞增高发热，皮疹，嗜酸细胞增高 假性单核细胞增多症假性单核细胞增多症 淋巴结增生淋巴结增生 淋巴细胞增多淋巴细胞增多 自身抗体自身抗体 溶血贫血溶血贫血 LE因子因子 骨髓损伤骨髓损伤 肾损伤肾损伤 胃肠道溃疡，胰腺炎胃肠道溃疡，胰腺炎 氯丙嗪、氟烷氯丙嗪、氟烷PAS，镇痉剂，镇痉剂甲基多巴甲基多巴保太松，镇痉剂保太松，镇痉剂镇静剂镇静剂methoxy flurane保太松，四环素保太松，四环素 第22页/共55页 四、药物性肝病的临四、药物性肝病的临床类型床类型 药物性肝病临床表现差异很大，为了便于诊断和处理，可分为下述几型：n n(一)急性药物性肝病n n1肝细胞型：第23页/共55页n n(1)肝炎型：【病理变化】肝实质细胞损害，呈灶性或块状坏死，网状支架塌陷，汇管区和小叶内炎症细胞浸润，淤胆和星状细胞增生。第24页/共55页n n【临床表现】与病毒性肝炎相似，黄疸出现前12日有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色变深等，但无发热。常有肝大并压痛。转氨酶升高、絮状反应()、凝血酶原时间延长。重者可致肝萎缩、肝功衰竭死于肝昏迷。轻者症状轻微无黄疸。第25页/共55页n n【诱发药物】雷米封、利福平、毗嗪酰胺、扑热息痛、水杨酸、辛可芬、抗风湿灵，消炎痛、氯仿、三价锑、血脉宁、氨甲喋呤、6巯基嘌呤、甲基多巴、黄药子、草乌，苍耳子等。第26页/共55页n n(2)脂肪肝型：【病理变化】肝细胞内有大量脂肪沉积，以小叶中心最显著，有坏死、炎症和淤胆。第27页/共55页n n【临床表现】病人常应用四环素族等药物，经34日后出现恶心、呕吐、厌食、黄疸、肝大等脂肪肝表现，有者尚有胰腺炎症状。一般血清胆红素低于10毫克，有者高达30毫克，转氨酶升高偶达1000单位以上，凝血酶原时间延长，偶有低血糖、少尿、肾功能减退、血尿素氮升高、代谢性酸中毒。第28页/共55页n n【诱发药物】四环素类、门冬酰胺酶等。第29页/共55页n n 2肝内淤胆型：(1)单纯淤胆型：【病理变化】肝小叶中心区胆汁淤积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉积，无炎症变化。第30页/共55页n n【临床表现】起病隐袭常无前驱症，无发热、皮疹或嗜酸细胞增高，表现为肝内阻塞性黄疸，转氨酶升高，胆固醇、硷性磷酸酶多正常，停药后黄疸渐消退。n n【诱发药物】甲基睾丸素、康复龙等。第31页/共55页n n(2)淤胆伴炎症型：【病理变化】毛细胆管、肝细胞、星状细胞内有胆汁淤积，以小叶中央区最显著，门脉区有单核或中性细胞浸润，早期嗜酸细胞升高，肝细胞呈气球样变，羽毛样变和灶性坏死等。第32页/共55页n n【临床表现】常有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力和皮疹等，随后出现黄疸、搔痒、大便色变浅，肝肿大并压痛。血清结合胆红素、硷性磷酸酶、胆固醇增高，转氨酶中度升高。早期血中嗜酸细胞增高。一般停药后14周黄疸消退，少数患者黄疸持续数月至12年。临床类似胆汁性肝硬变的表现，但组织学上无胆汁性肝硬变的改变。第33页/共55页n n【诱发药物】氯丙嗪、安定、利眠宁、眠尔通、卡巴胂、硫脲嘧啶，他巴唑。红霉素、灰黄霉素、呋喃呾啶、磺胺嘧啶、降糖灵、对氨水杨酸。第34页/共55页n n3混合型：【临床表现】有肝细胞损害的症状及黄疸，并有其他器官过敏损害，如皮疹、骨髓和血像改变、间质性心肌炎、肾炎及关节疼痛等。转氨酶升高，硷性磷酸酶增高或正常。第35页/共55页n n【诱发药物】苯妥英钠、美沙酮、对氨水杨酸、异菸肼、SD、ST、SMP、丙基硫脲嘧啶、他巴唑、苯巴比妥、6-巯基嘌呤、阿的平、对氨苯甲酸、青霉素、先锋霉素、二性霉素。第36页/共55页n n(二)慢性药物性肝病1慢性肝炎型：【病理变化】肝小叶周围有碎片样坏死和小叶内灶性坏死嗜酸性小体，汇管区扩大和炎症细胞浸润。小叶界板破坏伴星状细胞肥大，有纤维增生。第37页/共55页n n【临床表现】乏力、厌食、上腹不适、黄疸、肝脾肿大，可有肝外表现为出血倾向，关节痛、皮肤粘膜病变等，重者发生亚急性肝坏死及肝功能衰竭，可演变成肝硬变，如能及时停药病情可稳定好转。转氨酶，丙种球蛋白升高，抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗人体球蛋白试验均可呈阳性。第38页/共55页n n【诱发药物】甲基多巴、异菸肼等，长期服用氨甲喋呤可致肝纤维化，肝硬变。第39页/共55页n n 2慢性肝内淤胆型：【病理变化】毛细胆管内有胆栓，但无破坏性病变，肝细胞、星状细胞内有胆色素沉积，小胆管增生和假小胆管形成。第40页/共55页n n【临床表现】长期梗阻性黄疸，皮肤瘙痒，肝脾肿大。血清胆固醇，硷性磷酸酶，转氨酶升高，大便色浅。如能及时停药黄疸可逐渐消退，一般不发生胆汁性肝硬变。n n【诱发药物】氯丙嗪及磺胺类药物。第41页/共55页n n 3肿瘤型：长期应用蛋白合成激素，口服避孕药可诱发肝脏良性或恶性肿瘤。可引起肝脏结节性病变，导致良性肝腺瘤，通常在用药3年以上者易发病。有的病人肿瘤自发破裂，造成腹腔内出血。肿瘤内血管丰富、血管扩张、血窦充满血液。血窦中的血来自肝动脉，压力大，而易扩张和破裂。第42页/共55页n n【临床表现】常有肝大，有时发生腹腔内出血。同位素检查肝内有占位性病变。n n【诱发药物】羟甲雄酮、甲基睾丸素、庚酸睾丸酮、去氢甲基睾丸素及丙酸睾丸素等；口服避孕药，灰黄霉素等。第43页/共55页n n 4其他：(1)无症状的肝肿大：有些药物引起肝脏的反应很轻，患者无明显肝病症状，有时仅轻度转氨酶和球蛋白升高。如经常应用苯巴比妥、苯妥英钠、酒精、氨基比林、甲磺丁脲等有药酶诱导作用的药物，可致肝大而无症状。第44页/共55页n n(2)肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征：少数人应用避孕药、可损害血管内皮细胞而致本综合征。n n(3)卟啉病、肉芽肿性肝病、紫瘢性肝炎。第45页/共55页五、药物性肝病的五、药物性肝病的诊断诊断 n n 1对肝病患者，应考虑到药物性肝病的可能。详细询问服药史，注意所用药物对肝脏有无损害。用药剂量，有无合并用药，用药和停药的时间及距发病的间隔。第46页/共55页n n 2注意有无发热、皮肤粘膜损害、皮疹、关节痛、嗜酸细胞增多等过敏征象。并应注意心、肾、血液等脏器变化。要观察肝脏的大小，特别是用药期间的动态变化，因为有些药如水杨酸盐、蛋白合成激素及巴比妥等，可致无症状的肝肿大，肝功亦可正常或仅转氨酶轻度升高。第47页/共55页n n 3与急、慢性病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、梗阻性黄疸、肝硬变等鉴别。n n4肝脏活体组织检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜酸细胞浸润及淤胆时，有利于药性肝病的诊断。第48页/共55页六、药物性肝病的诊六、药物性肝病的诊断指标断指标n n1 1用用用用药药药药后后后后1 14 4周周周周内内内内出出出出现现现现肝肝肝肝脏脏脏脏损损损损害害害害表表表表现现现现(睾睾睾睾丸丸丸丸酮酮酮酮类类类类激激激激素素素素等等等等例外例外例外例外)。n n2 2初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。n n3 3末梢血中嗜酸细胞末梢血中嗜酸细胞末梢血中嗜酸细胞末梢血中嗜酸细胞66。4 4具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现。具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现。具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现。具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现。n n5 5淋淋淋淋巴巴巴巴母母母母细细细细胞胞胞胞转转转转化化化化试试试试验验验验或或或或巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞(白白白白细细细细胞胞胞胞)移移移移动动动动抑抑抑抑制制制制试试试试验阳性。验阳性。验阳性。验阳性。n n6 6HBsAgHBsAg、HBcAgHBcAg和抗和抗和抗和抗-HAV-HAV均阴性。均阴性。均阴性。均阴性。n n7 7再次应用相同的药物，再度发生肝损害。再次应用相同的药物，再度发生肝损害。再次应用相同的药物，再度发生肝损害。再次应用相同的药物，再度发生肝损害。具具具具备备备备上上上上述述述述第第第第一一一一条条条条再再再再加加加加2 27 7条条条条的的的的任任任任何何何何两两两两条条条条，即即即即可可可可考考考考虑虑虑虑为药物性肝病。为药物性肝病。为药物性肝病。为药物性肝病。第49页/共55页七、治疗原则七、治疗原则 n n 1立即停用对肝脏有损害的药物。n n2一般处理与治疗其他原因所致的急、慢性肝病相同。如及时卧床休息、给以高热、高蛋白饮食，食欲差者静脉滴注葡萄糖等。如有昏迷、出血等按肝昏迷及出血对症治疗。n n3补充维生素乙及丙，有出血倾向时加用维生素K，维持水与电解质的平衡。第50页/共55页n n4尽量应用有特殊治疗作用的药剂，如异菸肼引起的肝损害，可用较大剂量的维生素B6静脉点滴。n n5有过敏、黄疸较深、病情较重者，可并用肾上腺皮质激素，待病情改善后逐渐减量，可连用23周。n n6胆汁淤滞型的患者，可应用中药茵栀黄注射液静脉滴注。n n7暴发性肝功能衰竭时，可按暴肝治疗，如由扑热息痛等引起者，可用人工肝透析治疗或换血疗法等。第51页/共55页八、预防八、预防 n n 在指征不明确时禁忌滥用药物及长期大量用药，临床医师应熟悉所用药物的性能及毒性，尽量少用或不用对肝有毒性作用的药物。对原有过敏史及有肝、肾疾病、营养不良的患者，用药更应慎重，尽量少用药，选用对肝损害少的药物，用药时间不宜过长，用量不宜过大。第52页/共55页n n 肝功不良时肝功不良时肝功不良时肝功不良时,药物毒性增加，如应用洋地黄易药物毒性增加，如应用洋地黄易药物毒性增加，如应用洋地黄易药物毒性增加，如应用洋地黄易蓄积中毒；吗啡、巴比妥、麻醉剂、利尿剂等易蓄积中毒；吗啡、巴比妥、麻醉剂、利尿剂等易蓄积中毒；吗啡、巴比妥、麻醉剂、利尿剂等易蓄积中毒；吗啡、巴比妥、麻醉剂、利尿剂等易诱发肝昏迷；应用肾上腺皮质激素、四环素类药诱发肝昏迷；应用肾上腺皮质激素、四环素类药诱发肝昏迷；应用肾上腺皮质激素、四环素类药诱发肝昏迷；应用肾上腺皮质激素、四环素类药物易引起脂肪肝，当肝病患者有出血倾向时可选物易引起脂肪肝，当肝病患者有出血倾向时可选物易引起脂肪肝，当肝病患者有出血倾向时可选物易引起脂肪肝，当肝病患者有出血倾向时可选用维生素用维生素用维生素用维生素K1K1，而不宜用维生素，而不宜用维生素，而不宜用维生素，而不宜用维生素K3K3，因后者易引，因后者易引，因后者易引，因后者易引起高胆红素血症及肝细胞损害。肝病患者大量长起高胆红素血症及肝细胞损害。肝病患者大量长起高胆红素血症及肝细胞损害。肝病患者大量长起高胆红素血症及肝细胞损害。肝病患者大量长期输入葡萄糖，一则易引起糖尿病，另外易造成期输入葡萄糖，一则易引起糖尿病，另外易造成期输入葡萄糖，一则易引起糖尿病，另外易造成期输入葡萄糖，一则易引起糖尿病，另外易造成脑水肿出现肝性脑病。在用药前后及用药期间，脑水肿出现肝性脑病。在用药前后及用药期间，脑水肿出现肝性脑病。在用药前后及用药期间，脑水肿出现肝性脑病。在用药前后及用药期间，应注意观察毒性反应，定期检查肝功能。应注意观察毒性反应，定期检查肝功能。应注意观察毒性反应，定期检查肝功能。应注意观察毒性反应，定期检查肝功能。第53页/共55页n n 一般药物性肝病如能及时发现，及时停药，大多数患者能够自愈，死亡率不到1。但发生了中毒性肝炎、急性肝坏死及急性脂肪肝者，死亡率高，可达50以上。第54页/共55页