药物性肝损伤兼容模式

会计学1药物性肝损伤兼容模式药物性肝损伤兼容模式临床表现临床表现n n药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。n n严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。n n它的肝外表现，可有溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。药物性肝病病理表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响；而所有类型的肝损伤均可由药物引起。第1页/共25页药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。第2页/共25页药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制n n固有毒性固有毒性固有毒性固有毒性 药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和或间接毒性药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和或化学的攻击作用直接作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。n n直接毒性作用直接毒性作用 某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和或脂肪变性。内即发生，最终可导致肝细胞坏死和或脂肪变性。n n间接毒性作用间接毒性作用 某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。n n药物固有毒性引起肝损害的特点：药物固有毒性引起肝损害的特点：n n1 1、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害；、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害；n n2 2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现；、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现；n n3 3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。第3页/共25页药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制n n特异体质特异体质特异体质特异体质 有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。n n免疫因素免疫因素 有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关释放损伤性淋巴因子有关。n n 代谢因素代谢因素 多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。至数周。n n特异体质者药物性肝损害特点：特异体质者药物性肝损害特点：n n1 1不可预测性不可预测性;n n2 2仅发生在某些人或人群仅发生在某些人或人群(特异体质特异体质),),或有家族集聚现象或有家族集聚现象;n n3 3与用药剂量和疗程无关与用药剂量和疗程无关;n n4 4在实验动物模型上常无法复制在实验动物模型上常无法复制;n n5 5具有免疫异常的指征具有免疫异常的指征;n n6 6可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。第4页/共25页药物性肝病的诊断药物性肝病的诊断n nl990l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：“肝损伤肝损伤”是在缺乏组织学是在缺乏组织学检查依据的情况下，检查依据的情况下，ALTALT或结合胆红素升高达正常上限或结合胆红素升高达正常上限2 2倍以上倍以上(ALT2N)(ALT2N)，或，或ASTAST、APAP溶血溶血磷脂酸极性相似的磷脂（磷脂酸极性相似的磷脂（APAP）和总胆红素）和总胆红素(TBil)(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限联合升高，且其中之一升高达正常上限2 2倍以倍以上；若单纯上；若单纯ASTAST、APAP或或TBil2NTBil2N或或ALTALT、ASTAST、APAP和和TBTB升高介于升高介于N N2N2N，则称为，则称为“肝脏化验肝脏化验检查异常检查异常”，不宜称为，不宜称为“肝损伤肝损伤”。n n将将ALTALT及及ALPALP均以正常上限的倍数表示，均以正常上限的倍数表示，n n若其比值若其比值R(ALTR(ALTALP)5ALP)5或或ALT2NALT2N，则诊为，则诊为“肝细胞性肝损伤肝细胞性肝损伤”；n n若若ALP2NALP2N或或R2R2，则诊为，则诊为“胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤”；n n若若ALT2NALT2N，ALPALP升高，且升高，且2R52R5，则诊为，则诊为“混合性肝损伤混合性肝损伤”。第5页/共25页药物性肝病的诊断药物性肝病的诊断n n该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类：该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类：n n药物相关性肝损害：具有下述四点中的前三点中的其中两点及第四点：药物相关性肝损害：具有下述四点中的前三点中的其中两点及第四点：n n1 1用药后用药后5 59090天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害，用天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害，用药后药后59090天出现症状或发现化验检查异常，停药后天出现症状或发现化验检查异常，停药后1515天内出现肝天内出现肝细胞损害，细胞损害，3030天内出现淤胆与药物性肝损害相符；天内出现淤胆与药物性肝损害相符；n n2 2停药后停药后8 8天内转氨酶超过正常上限的部分下降天内转氨酶超过正常上限的部分下降5050 以上强烈支持药物以上强烈支持药物性肝损害；肝细胞型停药后性肝损害；肝细胞型停药后3O3O天内转氨酶超过正常上限的部分下降天内转氨酶超过正常上限的部分下降5050以上，淤胆型停药后以上，淤胆型停药后180180天内转氨酶超过正常上限的部分下降天内转氨酶超过正常上限的部分下降5050 以上以上支持药物性肝损害；支持药物性肝损害；n n3 3排除其它致病因素；排除其它致病因素；n n4 4再次用药，转氨酶升高达正常上限两倍以上。再次用药，转氨酶升高达正常上限两倍以上。第6页/共25页药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤诊断标准n n药物性肝损伤诊断标准：符合以下诊断标准药物性肝损伤诊断标准：符合以下诊断标准1+2+31+2+3，或前，或前3 3项中有项中有2 2项符合，加上第项符合，加上第4 4项，项，均可确诊为药物性肝损伤。均可确诊为药物性肝损伤。n n1 1、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：n n一般一般 590d590dn n特异质反应特异质反应 5d90d90dn n停药后出现停药后出现 1515天天n n停药后胆汁淤积停药后胆汁淤积30d30dn n2 2、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：n nALT 8dALT 8d内下降内下降 50%50%高度提示高度提示n nALT30dALT30d下降下降50%50%提示提示n nALP/TB ALP/TB 峰值下降峰值下降 50%50%（180d180d）n n3 3、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；n n4 4、再次用药反应阳性。、再次用药反应阳性。第7页/共25页n n非药物相关性肝损害：具有下述三点中前两点的任何一点及第三点：非药物相关性肝损害：具有下述三点中前两点的任何一点及第三点：n n1 1用药前即出现症状及化验检查异常，或在除外药物代谢慢等因素的情况下，停药用药前即出现症状及化验检查异常，或在除外药物代谢慢等因素的情况下，停药1515天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害；天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害；n n2 2肝细胞型停药后肝细胞型停药后3030天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足5050，淤胆型停药后，淤胆型停药后180180天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足5050不支持药物性肝损害；不支持药物性肝损害；n n3 3存在其它致病因素。存在其它致病因素。n n药物性肝损伤排除标准：具备以下第药物性肝损伤排除标准：具备以下第药物性肝损伤排除标准：具备以下第药物性肝损伤排除标准：具备以下第3 3项，且具备项，且具备项，且具备项，且具备1 1、2 2中的任何中的任何中的任何中的任何1 1项，则认为药物与肝项，则认为药物与肝项，则认为药物与肝项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤n n1 1、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；n n2 2、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复n n3 3、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。n n2 21 13 3 不确定性药物性肝损害：不确定性药物性肝损害：1 1在存在其它致病因素的情况下，用药与出现症状在存在其它致病因素的情况下，用药与出现症状或发现化验检查异常的时间支持药物性肝损害；或发现化验检查异常的时间支持药物性肝损害；2 2无其它致病因素，但用药与出现症无其它致病因素，但用药与出现症状或发现化验检查异常的时间不支持药物性肝损害。状或发现化验检查异常的时间不支持药物性肝损害。第8页/共25页n n19971997年，年，MariaMaria等等 提出了提出了“药物性肝损害诊断临床评分药物性肝损害诊断临床评分”系统：系统：n nI I用药与临床表现的时间关系：用药与临床表现的时间关系：A A用药至出现症状或发现化验检查异常的时间：用药至出现症状或发现化验检查异常的时间：4 4天一天一8 8周周(再次用药时小于再次用药时小于4 4天天)加加3 3分；分；488周加周加1 1分；分；B B停药至出现症状或发现化验检查异常的时间：停药至出现症状或发现化验检查异常的时间：0 70 7天加天加3 3分；分；8 81515天不加分；天不加分；1515天天(需除外胺碘酮等停药后在体内的持续作用需除外胺碘酮等停药后在体内的持续作用)减减3 3分；分；C C停药至转氨酶降至正常上限两倍以下的时间：停药至转氨酶降至正常上限两倍以下的时间：66个月个月(淤胆型淤胆型或混合型或混合型)；266个月个月(淤胆型或混合型淤胆型或混合型)或或22个月个月(肝细胞型肝细胞型)不加分。不加分。n n排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠，急性低血压妊娠，急性低血压)完全排除加完全排除加3 3分；部分排除分；部分排除不加分；可能存在减不加分；可能存在减1 1分；很可能存在减分；很可能存在减3 3分。分。n n肝脏外表现：皮疹、发热、关节痛、嗜酸性粒细胞增多肝脏外表现：皮疹、发热、关节痛、嗜酸性粒细胞增多(6(6)、血细胞减少，有、血细胞减少，有=4=4项加项加3 3分；有分；有2 23 3项加项加2 2分；分；仅有仅有1 1项加项加1 1分；无不加分。分；无不加分。n n再次用药：再次出现症状或发现化验检查异常加再次用药：再次出现症状或发现化验检查异常加3 3分；未再出现症状或发现化验检查异常不加分。分；未再出现症状或发现化验检查异常不加分。n nV V既往有关该药引起药物性肝损害的报道：有加既往有关该药引起药物性肝损害的报道：有加2 2分；无且该药上市不足分；无且该药上市不足5 5年不加分；无且该药上市超过年不加分；无且该药上市超过5 5年减年减3 3分。分。总分总分1717可确诊为药物性肝损害；可确诊为药物性肝损害；14141717很可能为药物性肝损害；很可能为药物性肝损害；10131013可能为药物性肝损害；可能为药物性肝损害；6 69 9药物性肝损害药物性肝损害的可能性很小；的可能性很小；6300 IU/LAST 300 IU/L或或BIL 3 mg/dlBIL 3 mg/dl时，建议减量时，建议减量25%25%。第18页/共25页n n亚硝脲类药物亚硝脲类药物亚硝脲类药物亚硝脲类药物亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备，增加肝脏的氧化损伤风亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备，增加肝脏的氧化损伤风险。出现严重肝损害时需调整亚硝脲类药物的剂量，但尚无规范可供参险。出现严重肝损害时需调整亚硝脲类药物的剂量，但尚无规范可供参考。考。卡莫司汀：卡莫司汀：20%25%20%25%使用卡莫司汀的患者会出现使用卡莫司汀的患者会出现BILBIL、ALPALP和和ASTAST的升高的升高，肝功能损害有可能延迟至治疗后，肝功能损害有可能延迟至治疗后4 4个月出现。应用常规剂量时，肝功能个月出现。应用常规剂量时，肝功能异常通常是轻度的，并且在短时间内即可恢复正常。异常通常是轻度的，并且在短时间内即可恢复正常。链佐星：使用链佐星的患者出现肝损害的比例为链佐星：使用链佐星的患者出现肝损害的比例为15%67%15%67%，通常表现为，通常表现为肝细胞损伤，可在治疗后数日至数周出现，肝损害通常无症状，可迅速肝细胞损伤，可在治疗后数日至数周出现，肝损害通常无症状，可迅速完全地恢复。完全地恢复。第19页/共25页n n抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素：代表药物阿霉素，在肝脏代谢，蒽环类抗生素：代表药物阿霉素，在肝脏代谢，80%80%经胆汁排泄。胆汁淤积可延迟阿经胆汁排泄。胆汁淤积可延迟阿霉素及其代谢产物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或单纯转氨酶霉素及其代谢产物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢，也不增加肝脏毒性。肝功能异常时，按如下标准减量：升高不影响药物代谢，也不增加肝脏毒性。肝功能异常时，按如下标准减量：BIL BIL 1.23 mg/dl1.23 mg/dl或或AST 24AST 24倍倍ULNULN，减量，减量50%50%；BIL 3 mg/dlBIL 3 mg/dl或或AST 4AST 4倍倍ULNULN，减量，减量75%75%。米托蒽醌：在肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌的清除减少，可引起转氨酶米托蒽醌：在肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌的清除减少，可引起转氨酶一过性升高。轻度肝功能异常时（一过性升高。轻度肝功能异常时（BIL 1.53mg/dlBIL 1.53mg/dl）建议减量）建议减量50%50%，严重肝功能损害时，严重肝功能损害时（BIL 3 mg/dlBIL 3 mg/dl）减量）减量75%75%。博来霉素：博来霉素：50%50%经尿排泄，其余在多种组织内灭活，较少引起肝功能异常。经尿排泄，其余在多种组织内灭活，较少引起肝功能异常。丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒性少见，但有大剂量丝裂霉素引起丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒性少见，但有大剂量丝裂霉素引起VODVOD和转氨和转氨酶升高的报道。酶升高的报道。BIL 1.53 mg/dlBIL 1.53 mg/dl减量减量50%50%，BIL 3.1 mg/dlBIL 3.1 mg/dl减量减量75%75%。达卡巴嗪：在肝微粒体代谢，肝功能异常会增加肝毒性风险。该药有肝脏血管毒性，达卡巴嗪：在肝微粒体代谢，肝功能异常会增加肝毒性风险。该药有肝脏血管毒性，可累及中小血管，表现为急性血管闭塞，与典型可累及中小血管，表现为急性血管闭塞，与典型VODVOD有所不同。有所不同。第20页/共25页n n抗代谢类药物抗代谢类药物抗代谢类药物抗代谢类药物该类药物主要在肝脏代谢，所致肝损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量该类药物主要在肝脏代谢，所致肝损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量该类药物主要在肝脏代谢，所致肝损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量该类药物主要在肝脏代谢，所致肝损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量。阿糖胞苷：大部分经肝脏代谢，严重肝功能不全时须减量，以避免治疗相关中枢神经系统毒性。阿糖胞苷：大部分经肝脏代谢，严重肝功能不全时须减量，以避免治疗相关中枢神经系统毒性。37%85%37%85%的白血病患者使用该药时出现肝功能损害，但往往由多因素混杂（如同时存在溶血、的白血病患者使用该药时出现肝功能损害，但往往由多因素混杂（如同时存在溶血、脓肿等）引起。该药较少引起胆汁淤滞。脓肿等）引起。该药较少引起胆汁淤滞。氟尿嘧啶和卡培他滨：氟尿嘧啶和卡培他滨：氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶（主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶（DPDDPD）代谢，因此在肝功能衰竭）代谢，因此在肝功能衰竭时时 血清胆红素（血清胆红素（BILBIL）5 mg/dl5 mg/dl应避免静脉用药。其导致的肝损害罕有报道，肝功能异常多出现应避免静脉用药。其导致的肝损害罕有报道，肝功能异常多出现在与其他药物（如奥沙利铂等）合用时。卡培他滨主要经小肠吸收，在肿瘤组织内转化为氟尿嘧在与其他药物（如奥沙利铂等）合用时。卡培他滨主要经小肠吸收，在肿瘤组织内转化为氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影响其代谢，应用中无须减量，亦不引起肝损害。啶，因此肝功能不良并未影响其代谢，应用中无须减量，亦不引起肝损害。脱氧氟尿苷：多用于肝动脉灌注化疗，其肝毒性较静脉氟尿嘧啶有所增加，可引起肝细胞损伤和脱氧氟尿苷：多用于肝动脉灌注化疗，其肝毒性较静脉氟尿嘧啶有所增加，可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。所致肝毒性呈时间和剂量依赖性，大多可于停药后减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，胆系狭窄。所致肝毒性呈时间和剂量依赖性，大多可于停药后减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，则病情不可逆转。则病情不可逆转。吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨：通常引起一过性转氨酶升高，一般无须减量。：通常引起一过性转氨酶升高，一般无须减量。BILBIL升高时肝毒性风险增加，建议减量。升高时肝毒性风险增加，建议减量。甲氨蝶呤：应用标准剂量时，大多以原形从尿中排泄；大剂量应用时部分经肝脏代谢。该药通常甲氨蝶呤：应用标准剂量时，大多以原形从尿中排泄；大剂量应用时部分经肝脏代谢。该药通常引起转氨酶和（或）乳酸脱氢酶（引起转氨酶和（或）乳酸脱氢酶（LDHLDH）一过性升高，每日连续给药所致的肝损害比间隔给药重，）一过性升高，每日连续给药所致的肝损害比间隔给药重，但停药一个月内均可恢复。大剂量应用可引起但停药一个月内均可恢复。大剂量应用可引起60%80%60%80%的患者转氨酶急剧升高的患者转氨酶急剧升高 为正常上限为正常上限（ULNULN）的）的210210倍倍，但通常于，但通常于1212周内自行恢复。长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化，偶有周内自行恢复。长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化，偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。肝功能不良时不一定减量，出现大量胸腹水时应先行引流，在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。肝功能不良时不一定减量，出现大量胸腹水时应先行引流，否则须减量。否则须减量。第21页/共25页n n作用于微管的抗肿瘤药作用于微管的抗肿瘤药作用于微管的抗肿瘤药作用于微管的抗肿瘤药在肝功能异常时，该类药物须减量。在肝功能异常时，该类药物须减量。长春碱类及依托泊甙：主要在肝脏代谢，通过胆汁排泄。肝功能不全时须按下述标准调整剂量：长春碱类及依托泊甙：主要在肝脏代谢，通过胆汁排泄。肝功能不全时须按下述标准调整剂量：BIL BIL 1.23 mg/dl1.23 mg/dl或天冬氨酸氨基转移酶（或天冬氨酸氨基转移酶（ASTAST）60180 IU/L60180 IU/L，减量，减量50%50%；BIL 35 mg/dlBIL 35 mg/dl，减量，减量75%75%；BIL5 BIL5 mg/dlmg/dl或或AST 180 IU/LAST 180 IU/L，停药。长春碱类可引起一过性转氨酶升高。依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒，停药。长春碱类可引起一过性转氨酶升高。依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性；大剂量时可引起性；大剂量时可引起BILBIL、转氨酶、碱性磷酸酶（、转氨酶、碱性磷酸酶（ALPALP）升高，约在用药）升高，约在用药3 3周后出现，一般于周后出现，一般于1212周后缓解，周后缓解，无永久损害。无永久损害。紫杉类：通过肝细胞色素紫杉类：通过肝细胞色素P450P450代谢，胆汁排泄。转氨酶、代谢，胆汁排泄。转氨酶、ALPALP轻度升高可降低紫杉醇清除，增加药物毒性。轻度升高可降低紫杉醇清除，增加药物毒性。减量原则：减量原则：BIL1.5 mg/dlBIL1.5 mg/dl、AST2AST2倍倍ULNULN，总剂量，总剂量135 mg/m21.51.5倍倍ULNULN，同，同时时ALP2.5ALP2.5倍倍ULNULN时，禁用多西他赛。该类药物的肝毒性非剂量相关，且无蓄积。时，禁用多西他赛。该类药物的肝毒性非剂量相关，且无蓄积。铂剂铂剂铂剂主要经肾脏排泄。严重肝功能异常时，奥沙利铂无须减量。标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶铂剂主要经肾脏排泄。严重肝功能异常时，奥沙利铂无须减量。标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积。引起脂肪变性和胆汁淤积。伊立替康伊立替康该药在肝脏代谢，主要以原型从肝脏清除。该药在肝脏代谢，主要以原型从肝脏清除。BILBIL异常时须调整剂量：异常时须调整剂量：BIL 1.01.5 mg/dlBIL 1.01.5 mg/dl，须减量；，须减量；BIL BIL 1.53.0 ULN1.53.0 ULN，剂量应减至，剂量应减至200 mg/m2200 mg/m2，以减轻不良反应（腹泻、中性粒细胞减少）。转氨酶升高不增加，以减轻不良反应（腹泻、中性粒细胞减少）。转氨酶升高不增加该药肝毒性。该药肝毒性。门冬酰胺酶门冬酰胺酶该药的清除不依赖于肝肾功能，因此肝功能异常时一般不须调整剂量。该药的清除不依赖于肝肾功能，因此肝功能异常时一般不须调整剂量。42%87%42%87%的患者出现肝脂肪变性，的患者出现肝脂肪变性，该药还可引起转氨酶、该药还可引起转氨酶、BILBIL、ALPALP中度可逆性升高。中度可逆性升高。第22页/共25页n n靶向药物靶向药物伊马替尼：通过细胞色素伊马替尼：通过细胞色素P450P450代谢，代谢，1%5%1%5%的患者出现的患者出现ALT/ASTALT/AST升高，多见于治疗第升高，多见于治疗第1 1年。有严重肝毒性的报道。中重年。有严重肝毒性的报道。中重度肝功能异常时无须减量，最大推荐剂量仍为度肝功能异常时无须减量，最大推荐剂量仍为500 mg/d500 mg/d。拉帕替尼：严重肝损害时须由拉帕替尼：严重肝损害时须由1250 mg/d1250 mg/d减至减至750 mg/d750 mg/d。索拉非尼：索拉非尼：BIL 1.53.0 ULNBIL 1.53.0 ULN，减至，减至200 mg200 mg，每日，每日2 2次；次；BIL3.0 ULNBIL3.0 ULN时，不建议使用。时，不建议使用。厄洛替尼：主要在肝脏代谢，肝毒性罕见。肝功能异常时建议厄洛替尼：主要在肝脏代谢，肝毒性罕见。肝功能异常时建议由由150 mg/d150 mg/d减至减至75 mg/d75 mg/d。第23页/共25页n n抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗对于抗肿瘤药物导致肝损害者，出现黄疸时预后较差；出现急性肝衰竭、未接受移植对于抗肿瘤药物导致肝损害者，出现黄疸时预后较差；出现急性肝衰竭、未接受移植者，死亡率高达者，死亡率高达80%80%以上。因此在临床应用抗肿瘤药物时，应警惕药物性肝损害的可以上。因此在临床应用抗肿瘤药物时，应警惕药物性肝损害的可能，其判断的总体原则为，具备下述条件者应于能，其判断的总体原则为，具备下述条件者应于1 1周后复查：周后复查：ALT23ALT23倍倍ULNULN或或ALP1.25ALP1.25倍倍ULNULN或总胆红素（或总胆红素（TBilTBil）1.51.5倍倍ULNULN；出现下述情况时停药：；出现下述情况时停药：ALT35ALT35倍倍ULNULN或或ALP1.5ALP1.5倍倍ULNULN或或TBil2TBil2倍倍ULNULN。一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害的程度决定下一步一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害的程度决定下一步的治疗策略。大多数患者的肝功能在停药后可恢复正常。对抗肿瘤药物引起的肝损害的治疗策略。大多数患者的肝功能在停药后可恢复正常。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝类药物。目前保肝药物种类繁多，根据其作目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝类药物。目前保肝药物种类繁多，根据其作用机制可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、利胆保肝类、中草药类、维生用机制可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、利胆保肝类、中草药类、维生素及辅酶类等。素及辅酶类等。N-N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化的作用，在对乙酰氨基酚引起肝损害的临乙酰半胱氨酸具有抗氧化的作用，在对乙酰氨基酚引起肝损害的临床试验中，被证实对药物性肝损害有效。此外皮质激素在治疗超敏反应引起的肝损害床试验中，被证实对药物性肝损害有效。此外皮质激素在治疗超敏反应引起的肝损害中具有一定的作用，但在其他肝损害中尚缺乏足够的疗效证据。中具有一定的作用，但在其他肝损害中尚缺乏足够的疗效证据。第24页/共25页