地中海贫血全副本

地中海贫血全副本 一、定义一、定义地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，同时正常成人型Hb（HbA：2 2）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。第1页/共66页二、历史回顾二、历史回顾1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例,由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”（mediterranean anemia）。第2页/共66页1932年，Whipple和Brasford借用希腊语thalassa（,意为“海洋”）将地中海贫血定义为海洋性贫血 （Thalassemia）。1940年，美国血液学家Wintrobe报道Cooley贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为“地中海贫血”.第3页/共66页三、地中海贫血的分布三、地中海贫血的分布地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西亚、马来西亚等）。中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。第4页/共66页第5页/共66页 不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病率：在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛人群中，-地中海贫血杂合子约为10%。意大利撒丁岛 地贫基因携带率约为1/81/8，夫妇双方均为携带者机率1/641/64，重型 地贫发生率为1/2581/258。希腊7.0%,7.0%,塞浦路斯15.0%15.0%。东南亚：印度3.7%3.7%，巴基斯坦4.0%4.0%，泰国4.8%4.8%。中国：云南4.8%4.8%、四川2.37%,2.37%,贵州2.21%,2.21%,福建1.83%1.83%，广西1.52%1.52%、广东：1.08%1.08%。第6页/共66页四、四、HbHb的结构和功能的结构和功能结构：Hb=血红素+珠蛋白 血红素=原卟啉+Fe+珠蛋白=1对 类 肽链+1对非 类 肽链 每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构 成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类 和非 类）共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条 类肽链和两条非 链组成的四聚体才是最稳定的。功能：携带O2和CO2第7页/共66页血红蛋白结构示意图第8页/共66页 珠蛋白肽链基因人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两大类：类肽链:基因定位于16号染色体 、非 类肽链：基因定位于11号染色体 ，第9页/共66页第10页/共66页第11页/共66页血红蛋白种类：成人HbHb：HbA：2 2 HbA2：2 2 胎儿Hb：HbF：2 2 胚胎Hb:Gower1：2 2 Gower2：2 2 Potland：2 2第12页/共66页 -6m -3m Birth 3m 6m201008060400 Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic,fetal and neonatal life.Percent of globin chains present第13页/共66页 正常人血红蛋白组成的演变 血红蛋白 肽链组成 合成部位 出现时间胚胎 Hb Gower1 2 2 卵黄囊 胚胎56周 Hb Gower2 2 2 卵黄囊 胚胎413周 Hb Potland 2 2 卵黄囊 胚胎56周胎儿 Hb F 2 2 肝 胎儿全程生后25周成人 Hb A 2 2 骨髓 胚胎 9 周以后终生 Hb A2 2 2 骨髓 出生后 22第14页/共66页五、地中海贫血的分型五、地中海贫血的分型、和 肽链见于成人正常的HbHbA（2 2）；HbA2（2 2）根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为 -地贫；-地贫；-地贫；-地贫.基因缺陷 -地贫主要由 基因的缺失（deletion）引起 地贫则主要由 基因的点突变所致。第15页/共66页 六、地中海贫血的病理生理六、地中海贫血的病理生理一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如其他类型珠蛋白肽链相对过多其他类型珠蛋白肽链相对过多珠珠蛋白肽链合成间的平衡异常蛋白肽链合成间的平衡异常正常正常Hb的生物的生物合成降低合成降低-贫血贫血过剩的珠蛋白肽链沉积于过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏被破坏 无效造血和溶血无效造血和溶血骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血输血-继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症第16页/共66页 -地地 中中 海海 贫贫 血血 第17页/共66页定义：定义：-珠蛋白基因缺失导致 链合成障碍(减少或缺如)所致的遗传性溶血性贫血。分型：分型：根据 珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4 4种类型：Hb Barts 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 HbH病病 标准型标准型 地中海贫血地中海贫血 静止型静止型 地中海贫血地中海贫血第18页/共66页分子生物学特征分子生物学特征 珠蛋白基因位于16号染色体上。每条16号染色体上有2个 珠蛋白基因，一对16号染色体上有4个珠蛋白基因。0地贫：一条染色体上2个 基因都缺失。+地贫：一条染色体上只1个 基因缺失，另1个正常。第19页/共66页 -地中海贫血基因型 链基因示意 基 因 型 基 因型 描 述 疾 病 状 态 /0/0 地中海贫血纯合子 Hb Barts胎儿水肿 /0 地贫/+地贫杂合子 HbH病 /0 地中海贫血杂合子 标准型地中海贫血 /+地中海贫血纯合子 标准型地中海贫血 /+地中海贫血杂合子 静止型地中海贫血 /正 常 无 第20页/共66页-地贫病理生理地贫病理生理 珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷 珠蛋白肽链合成减少或缺如珠蛋白肽链合成减少或缺如胎儿期：胎儿期：肽链相对过多肽链相对过多Hb Barts(4)与非与非 肽链合成之间的平衡异常，肽链合成之间的平衡异常，过剩的非过剩的非 肽链形成异常肽链形成异常Hb正常正常Hb生物合成降低生物合成降低HbH沉积于沉积于RBC形成包涵体形成包涵体 溶血溶血生后：生后：链相对过多链相对过多 HbH（4）宫内缺氧、宫内缺氧、水肿、死胎水肿、死胎造血代偿性增强，造血代偿性增强，肝脾肿大、骨骼病变肝脾肿大、骨骼病变 贫血贫血肠道铁吸收增加，输血肠道铁吸收增加，输血-继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症第21页/共66页 临床表现临床表现Hb Barts胎儿水肿（重型 地贫）发病机理缺失4个 肽链基因，链完全不能合成。胎儿期合成的 链因缺乏 链，不能形成HbF (2 2)，大量的 链聚合成Hb Barts(4)。Hb Barts与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。Hb Barts结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。第22页/共66页临床表现早产、死产或生后不久死亡。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。低体重、发育不良。实验室检查小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升高红细胞渗透脆性明显降低Hb电泳：大量Hb brats、少量 HbH,无 HbA、HbF第23页/共66页 -6m -3m Birth 3m 6m201008060400 Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic,fetal and neonatal life.Percent of globin chains present第24页/共66页HbH病病（中间型）（中间型）发病机理3个 肽链基因缺失或缺陷，仅有少量 链合成。胎儿期少量 链与 链形成HbF(2 2)，故能存活至出生。出生后随年龄增长，链合成迅速增加，由于 链合成不足，仅有少量的HbA(2 2),过剩的 链聚合成HbH(4).HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血。第25页/共66页临床表现出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常.多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻中度贫血，肝、脾肿大，以脾大为主。可出现黄疸，胆结石。继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。年龄较大患者可以出现类似 -地贫的特殊面容。第26页/共66页实验室检查血象：小细胞低色素贫血，网织红细胞升高骨髓象：增生性贫血骨髓象红细胞渗透脆性降低Heinz小体（变性珠蛋白小体）（+）异丙醇试验（+）。Hb电泳：初生：Hb Barts约25%，HbH很少 随年龄增长：Hb Barts ，HbH 。年长儿：Hb Barts 微量，HbH 0.0240.44第27页/共66页 -6m -3m Birth 3m 6m201008060400 Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic,fetal and neonatal life.Percent of globin chains present第28页/共66页 标准型标准型 地中海贫血地中海贫血（Standard thalassemia)发病机理 2个 肽链基因缺失（0 地中海贫血杂合子，+地中海贫血纯合子），链合成仍有相当数量。临床表现 临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为低色素性营养性贫血。实验室检查红细胞小细胞低色素、渗透脆性降低变性珠蛋白小体阳性脐血Barts含量 （0.0340.14)，生后6月时完全消失。HbA2和HbF正常或稍低第29页/共66页静止型静止型 地中海贫血地中海贫血（Silent thalassemia）发病机理 只缺乏1个 肽链基因,链合成轻微受影响。临床表现 没有任何临床症状及血常规改变，仅在进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才发现（脐血中有少量13%HbBarts)。第30页/共66页 地地 中中 海海 贫贫 血血第31页/共66页分子生物学特征分子生物学特征 0 地贫：基因突变导致 链完全不能合成。+地贫：基因突变导致 链部分不能合成。点突变编码区的移码突变、起始密码突变：形成无功能mRNA，不能合成正常 链，产生 0地贫。非编码区突变：影响mRNA的剪切加工过程，形成异常mRNA,不能合成正常 链或合成减少，导致 0或+地贫。影响转录的突变：使转录速率降低，mRNA生成减少，产生+地贫。第32页/共66页 珠蛋白基因缺失 珠蛋白基因缺失，产生 0地贫。由于、基因连锁在一起，根据基因缺失长短的不同，产生 、地贫。第33页/共66页第34页/共66页 基因的突变已发现有100多种，国内已报道28种，常见有6种：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4个硷基，造成框架突变，使终止密码提前出现，几乎无-链合成（0地贫）IVS-II 654（C T）：约占24%，内含子II中654位点C T硷基替换，导致潜在拼接位点活化，mRNA加工异常，不能翻译成正常的 链（0地贫）。17（A T）：约占14%，导致终止密码TAG形成，链不能合成（0地贫）。第35页/共66页TATA盒-28（A T）：约9%，突变位于起始位点上游的启动子TATA盒，使转录效率降低，mRNA生成量减少（+地贫）。71-72（+A）：约2%，在71和72位插入1个硷基A，造成阅读框架改变，mRNA不能翻译为正常 链（0地贫）。26（G A）：占2%，链26密码子由G变A（HbE），影响了mRNA加工，E mRNA合成减少，链减少（+地贫）。第36页/共66页 地中海贫血基因型地中海贫血基因型基因型 基因型描述 疾病 0/0 0地贫纯合子 重型 地贫 0/+0地贫和+地贫双重杂合子 重型 地贫+/+地贫纯合子 中间型 地贫 0/0地贫杂合子 轻型 地贫+/+地贫杂合子 轻型 地贫/正 常 正常人第37页/共66页 -地贫病理生理地贫病理生理 -珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷 珠蛋白肽链合成减少或缺如珠蛋白肽链合成减少或缺如HbF比例显著增高比例显著增高,HbA2增高增高珠珠蛋白肽链合成间的平衡异常蛋白肽链合成间的平衡异常正常正常Hb A生生物合成降低物合成降低溶血溶血(原位、外周）原位、外周）多余的多余的 链形成链形成包涵体沉积于包涵体沉积于RBC缺氧缺氧骨髓造血和髓外造血代偿性增强骨髓造血和髓外造血代偿性增强-骨骼病变、肝脾肿大骨骼病变、肝脾肿大 贫血贫血肠道铁吸收增加，反复输血肠道铁吸收增加，反复输血-继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症第38页/共66页 地贫发病机理地贫发病机理 珠蛋白基因缺陷，链合成减少或不能合成，、链合成代偿性增加，HbF(2 2)、HbA2（2 2)升高。过剩的 链在红细胞内沉淀形成包涵体，使幼红细胞膜受损而在骨髓内破坏，产生无效红细胞生成（原位溶血）。含有包涵体的红细胞进入血液循环，在脾脏破坏,产生溶血性贫血。溶血和贫血引起骨髓造血和髓外造血亢进，骨骼改变和肝、脾肿大。溶血和反复输血导致含铁血黄素沉着症。第39页/共66页重型重型 地中海贫血（地中海贫血（Thalassemia Thalassemia major)major)或或 Cooly anemiaCooly anemia临床表现 0地贫纯合子或 0/+地贫杂合子出生时正常，半岁左右（312月）发病慢性进行性贫血：苍白、轻度黄染、生长发育迟缓。肝脾进行性肿大。特殊外貌铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状，心衰为主要致死原因。第40页/共66页第41页/共66页实验室检查血象：Hb0.4），HbA2正常。X-ray：内、外板变薄，髓腔增宽，骨小梁增粗（竖发征）预后 需要终生输血，如不治疗，多于5岁前死亡。第42页/共66页第43页/共66页第44页/共66页第45页/共66页 中间型中间型 地中海贫血（地中海贫血（Thalassemia intermedia)Thalassemia intermedia)临床表现临床表现 +地贫纯合子 介于轻型和重型之间，中度贫血，肝、脾轻中度 肿大，可有黄疸，骨骼改变轻。实验室检查 血象：小细胞低色素贫血 骨髓象：增生性贫血骨髓象 红细胞脆性降低 HbF升高（0.40.8)，HbA2正常或升高预后 可能需要输血，病人可活至成年甚至老年。第46页/共66页轻型轻型 地中海贫血（地中海贫血（thalassemia thalassemia minor)minor)临床表现 0地贫杂合子（0/）、+地贫杂合子（+/）无症状或仅有轻度贫血，可有轻度脾大。多在家系调查时发现。实验室检查 红细胞形态正常或轻度改变，红细胞脆性正常或降低 HbA2升高（0.0350.06)，HbF正常。预后 寿命与正常人相似。第47页/共66页地中海贫血的诊断地中海贫血的诊断家族遗传史典型的临床表现（重型 地贫为例）自幼起病（36月）慢性进行性贫血，面色苍白，黄疸肝脾肿大，腹部膨隆地中海贫血面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平体格发育落后，智力发育迟滞第48页/共66页实验室检查外周血象：小细胞低色素性贫血骨髓象：红系增生极度明显，粒红比例倒置 RBC渗透脆性降低 抗碱血红蛋白HbF的测定 血红蛋白电泳：检测异常Hb条带（HbH）变性珠蛋白小体生成试验第49页/共66页地中海贫血的治疗地中海贫血的治疗治疗原则轻型病例，无须治疗。中型及重型病例（地贫）：维持一定Hb浓度，保证患儿正常生长发育，防治铁负荷过重。第50页/共66页输血疗法(Blood Transfusion)适应症：中、重型地贫，为替代疗法，但不能根治。低量输血：仅在贫血严重时才输血，维持Hb6070g/L.高量输血：维持Hb100g/L，保证患儿生长发育，减少骨骼损害。采用 成分输血：输注浓缩红细胞（RBC Concentrate)，3ml/kg，提高Hb 10g/L。先反复输注使Hb达120150g/L，然后1015ml/kg.次，34 周一次，维持Hb90100g/L。危险性：继发性铁负荷增多症：1ml全血含 0.5mg铁。输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病正规治疗者寿命可接近正常健康人 第51页/共66页11岁重岁重度地贫度地贫患儿，患儿，接受正接受正规高量规高量输血，输血，生长发生长发育接近育接近正常同正常同龄儿童龄儿童4岁重度地贫患儿，特殊岁重度地贫患儿，特殊地贫面容，生长发育障碍，地贫面容，生长发育障碍，身高仅身高仅80公分公分第52页/共66页去铁治疗适应症：年龄23岁,已接受1020次以上的输血并有铁负荷过重的指征：SF5001000ug/L,TS完全饱和或SI 35.8mmo/L。去铁胺（deferoxamine,DF)商品名：得斯芬 与三价铁离子结合形成大分子铁胺复合物从尿及粪便中排泄。不能阻止肠道吸收铁。指征：SF1000ug/L 用法：2550mg/kg.d，皮下注射12h，57d/w。长期。2040mg/kg，静点或加入血液中输注。加用维生素C（200mg/d)促进铁的排泄。第53页/共66页脾切除术年龄：56岁 适应症：脾亢；巨脾有压迫症状；需输血量明显增加者 地贫（HbH病）切脾效果良好，重型 地贫效果差。第54页/共66页异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)同种异基因骨髓移植(Allogenic Bone Marrow Transplantation,BMT)脐血干细胞移植(Cord Blood Stem Cell Transplantation,CBSCT)外周血干细胞移植(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation,PBSCT1998年国内首例脐血干细胞移植治疗重型 地中海贫血获得成功。第55页/共66页基因活化治疗应用化学药物可以增加 基因的表达或减少 基因的表达，改善 地贫的症状。药物：羟基脲、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷等。第56页/共66页预防预防人群普查遗传咨询婚前指导产前诊断（基因分析法）第57页/共66页