呼吸重症感染有关问题探讨陈

会计学1呼吸重症感染有关问题探讨陈呼吸重症感染有关问题探讨陈第1页/共55页优化抗生素治疗的最终优化抗生素治疗的最终目标目标 n n最大限度地发挥现有抗菌药物的作用n n遏制细菌耐药性的快速发展第1页/共55页第2页/共55页降阶梯治疗降阶梯治疗策略策略 起始适当的广谱抗生素治疗起始适当的广谱抗生素治疗其后跟随合理的抗生素降级治其后跟随合理的抗生素降级治疗疗第2页/共55页第3页/共55页适当初始治疗的要点适当初始治疗的要点n n及时的抗生素治疗n n充分的抗生素治疗n n抗菌谱抗菌谱n n特定环境和人群的特定环境和人群的耐药特点耐药特点n n剂量及给药方法剂量及给药方法n n联合用药联合用药第3页/共55页第4页/共55页不适当初始治疗的概不适当初始治疗的概念念n n不充分的抗生素治疗不充分的抗生素治疗n n选用的抗生素不能覆盖感染致病选用的抗生素不能覆盖感染致病菌菌n n致病菌对选用的抗生素耐药致病菌对选用的抗生素耐药n n抗生素剂量不足或给药方案不当抗生素剂量不足或给药方案不当n n需要联合用药时未联合用药需要联合用药时未联合用药n n延迟的抗生素治疗延迟的抗生素治疗Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118:146-155.第4页/共55页第5页/共55页起始充分抗生素治疗降低医院感起始充分抗生素治疗降低医院感染死亡率染死亡率Adapted with permission from Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.死亡率(%)不适当治疗 适当治疗p0.001p0.001在一项针对重症监护病房内感染患者在一项针对重症监护病房内感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，的前瞻性定群研究中，起始接受适当抗生素治疗患者的死亡率降低起始接受适当抗生素治疗患者的死亡率降低第5页/共55页第6页/共55页起始不充分抗生素治疗增加起始不充分抗生素治疗增加ICU中中HAP或或菌血症患者的死亡率菌血症患者的死亡率*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*HAP患者*菌血症患者Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al.Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.第6页/共55页第7页/共55页Adapted from Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.多项针对多项针对VAPVAP的研究表明，大部分耐药的研究表明，大部分耐药菌的出现与初始抗生素治疗不充分有关菌的出现与初始抗生素治疗不充分有关初始治疗不充分与抗生素耐药初始治疗不充分与抗生素耐药密切相关密切相关%不适当初始治疗过程中耐不适当初始治疗过程中耐药致病菌的出现比例药致病菌的出现比例第7页/共55页第8页/共55页延迟治疗对延迟治疗对VAP预后的影响预后的影响ATB=抗生素;BAL=支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.p0.01p=NSp24小时小时Iregui M et al.Chest 2002;122:262-268.第9页/共55页第10页/共55页经验性广谱抗生素治疗的受益群体经验性广谱抗生素治疗的受益群体n nHAPn nVAPn n菌血症n n严重败血症(包括细菌和真菌病原体)n n重症社区获得性肺炎n n脑膜炎第10页/共55页第11页/共55页开始经验性治疗前应考虑开始经验性治疗前应考虑的因素的因素-1n n患者特点：患者特点：n n机械通气时间和机械通气时间和VAPVAP发生的时间发生的时间n n感染严重程度感染严重程度n n基础疾病基础疾病n n近期抗生素使用情况近期抗生素使用情况 n n当地细菌药敏和流行病学资料当地细菌药敏和流行病学资料：n n特定地区特定人群特定地区特定人群VAPVAP的致病原构成状况的致病原构成状况n n常见致病菌的耐药情况常见致病菌的耐药情况第11页/共55页第12页/共55页开始经验性治疗前应考虑开始经验性治疗前应考虑的因素的因素-2n n选用何种抗生素？是否需要联合用药选用何种抗生素？是否需要联合用药？n n良好的组织分布良好的组织分布n n充分覆盖所有可能的致病菌充分覆盖所有可能的致病菌n n延缓耐药性的发生延缓耐药性的发生n n联合用药应发挥协同抗菌作用、尽量避联合用药应发挥协同抗菌作用、尽量避免毒性反应叠加免毒性反应叠加n n合理的抗生素给药方案合理的抗生素给药方案n n及时留取病原学检查标本及时留取病原学检查标本第12页/共55页第13页/共55页适当的初始经验性治疗适当的初始经验性治疗n n根据本单位的致病原流行病学资料，根据本单位的致病原流行病学资料，一一开始开始即应用广谱抗生素，确保覆盖真正即应用广谱抗生素，确保覆盖真正可能的致病菌，必要时采取联合用药可能的致病菌，必要时采取联合用药n n合理的抗生素给药方案合理的抗生素给药方案n n常用的治疗方案常用的治疗方案具有抗假单胞菌活性的具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氨基甙类抗生素或喹诺酮类药物（氨基甙类抗生素或喹诺酮类药物（CIP或或LVF）万古霉素万古霉素第13页/共55页第14页/共55页根据临床疗效和病原学检根据临床疗效和病原学检测结果调整治疗方案测结果调整治疗方案n n调整治疗方案调整治疗方案n n没有耐药致病菌可以使用敏感药没有耐药致病菌可以使用敏感药物单药治疗物单药治疗n n对耐药致病菌选用针对性更强的对耐药致病菌选用针对性更强的治疗治疗n n缩短疗程或终止治疗缩短疗程或终止治疗n n分析初始治疗疗效不佳的原因分析初始治疗疗效不佳的原因n n注意其他部位感染的存在注意其他部位感染的存在 n n鼻窦鼻窦n n腹腔腹腔n n静脉导管静脉导管n n重复培养或纤维支气管镜检查重复培养或纤维支气管镜检查第14页/共55页第15页/共55页关于抗生素干预策略的关于抗生素干预策略的争议争议more than it might more than it might seem?seem?第15页/共55页第16页/共55页理论依据理论依据n n回复突变理论：回复突变理论：n n与野生菌株相比，耐药突变株在生长与野生菌株相比，耐药突变株在生长繁殖中处于劣势繁殖中处于劣势n n针对某种抗菌药物的耐药突变在失去针对某种抗菌药物的耐药突变在失去相应抗菌药物的选择压力之后，将逐相应抗菌药物的选择压力之后，将逐渐在细菌的繁殖过程中消退渐在细菌的繁殖过程中消退n n不同抗菌药物的耐药机制各不相同不同抗菌药物的耐药机制各不相同n n在一种抗菌药物使用过程筛选出来的在一种抗菌药物使用过程筛选出来的耐药突变株可被另一种耐药机制不同耐药突变株可被另一种耐药机制不同的抗菌药物所杀灭的抗菌药物所杀灭第16页/共55页第17页/共55页头孢吡肟替换第3代头孢菌素：比利时比利时AntwerpAntwerp医院医院 1994-1994-19991999年年9797年策略性换药年策略性换药肠杆菌科细菌抗生素敏感性的变化肠杆菌科细菌抗生素敏感性的变化第17页/共55页第18页/共55页哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦替换头孢他替换头孢他啶：啶：肺炎克雷伯杆菌对肺炎克雷伯杆菌对TZPTZP和和CAZCAZ耐药耐药率的变化率的变化Rice,et al.Clin Infect Dis.1996;23:118.第18页/共55页第19页/共55页AMINOGLYCOSIDE CYCLING:BaselineGent12moGent 51mo%ResistanceGerding D,AJM,1985,79(Suppl)1A:s1-s7Gerding D.ICHE 2000:21(Suppl):S12-S17.0102030405060708090Amik 26moAmik 27mo%Gent of All Aminoglycosides02468101214%GentGent Resistant GNRPlasmid Lost 5 yearsMinneapolis Veterans Administration Medical Center,USA第19页/共55页第20页/共55页MICU(16 beds),University Hospital of MICU(16 beds),University Hospital of Bordeaux,FarnceBordeaux,FarnceBordeaux AB RotationPeriod:1995-1996Antibiotics:widespread use of CAZ&CIPPeriod:1995-1996Antibiotics:restriction of CAZ&CIP;monthly antibiotic rotation without favoring any one antibioticGruson,AJRCCM 2000;162:837-843P0.01第20页/共55页第21页/共55页Long-term Impact of Cycling on the Incidence of VAP*P=.002Gruson Crit Care Med Gruson Crit Care Med 2003;31(7)1908-142003;31(7)1908-14第21页/共55页第22页/共55页The Incidence of Late-onset VAP:Long-term Cycling*P=.02Gruson Crit Care Med 2003;Gruson Crit Care Med 2003;31(7)1908-1431(7)1908-14第22页/共55页第23页/共55页The Incidence of Early Onset VAP after Long-term Cycling*P=.02Gruson CCM 2003;Gruson CCM 2003;31(7)1908-1431(7)1908-14第23页/共55页第24页/共55页No Rotation Rotation Quarterly Scheduled Antibiotic Changes:Surgical ICU,Surgical ICU,University of VirginiaUniversity of VirginiaRaymond DP.Crit Care Med 2001:29;1101-1108第24页/共55页第25页/共55页No rotationRotationprGPC/100 admits14.67.8.0001rGPC/1000 pt days32.520.5.004rGNR/100 admits7.72.5.0001rGNR/1000 pt days17.26.6.0002Surgical ICU,University of VirginiaSurgical ICU,University of VirginiaImpact of Antibiotic Cycling on the Incidence of Antibiotic-resistant Pathogens:rGPC:antibiotic-resistant Gram-positive cocci rGNR:antibiotic-resistant Gram-negative bacilli Raymond DP.Crit Care Med 2001:29;1101-1108第25页/共55页第26页/共55页Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality:OutcomeNo rotationRotationpLenth of stay(days)4.3.43.8.3.22Infections/100 admits42.332.2.0001Infections/1000pt days94.384.7.19Crude mortality(%)38.115.5.0001Deaths/100 admits9.62.9.0001Deaths/1000 ICU days21.37.6MIC)(TMIC)persistent effects persistent effects Time-dependent killing Time-dependent killing AUC/MIC ratioAUC/MIC ratio and prolonged persistent and prolonged persistent effects effects Concentration-dependent Concentration-dependent AUC/MIC ratio AUC/MIC ratio killing and prolonged killing and prolonged or or persistent effects persistent effects Cmax/MIC ratioCmax/MIC ratio第33页/共55页第34页/共55页Time(hours)ConcentrationMIC0Cmax/MIC：8-10 Aminoglycosides FluoroquinolonesAUC/MIC：25 for less severe infections，125 for more severe infections VancomycinFluoroquinolonesTime MIC：40-50%-lactamsMacrolidesPK/PD ParametersCraig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.第34页/共55页第35页/共55页评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数n nAUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积：药时曲线下面积：药时曲线下面积：药时曲线下面积与与与与MICMIC9090之比值之比值之比值之比值n nPeak/MICPeak/MIC：血峰浓度与：血峰浓度与：血峰浓度与：血峰浓度与MICMIC9090之比值。之比值。之比值。之比值。包括包括包括包括Peak S conc./MICPeak S conc./MIC，Peak T Peak T conc./MICconc./MICn nCmax/MICCmax/MIC：最高血浓度与：最高血浓度与：最高血浓度与：最高血浓度与MICMIC9090之之之之比值比值比值比值n nTimeMIC(TMIC)TimeMIC(TMIC)（1 1）time above MIC(h)time above MIC(h)：超过：超过：超过：超过MICMIC9090的浓的浓的浓的浓度维持时间，用小时表示度维持时间，用小时表示度维持时间，用小时表示度维持时间，用小时表示（2 2）timeMIC(%)timeMIC(%)：超过：超过：超过：超过MICMIC9090浓度维持浓度维持浓度维持浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（时间占给药间隔时间的百分率（时间占给药间隔时间的百分率（时间占给药间隔时间的百分率（%）第35页/共55页第36页/共55页PK/PD Parameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICCmax/MICCmax/MICAUC/MICAUC/MICAUCAUCBCBCMIC：为MIC90值第36页/共55页第37页/共55页根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特特点，抗菌药物大致可分点，抗菌药物大致可分为两大类为两大类n n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsn n时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents第37页/共55页第38页/共55页39抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于MICMICMICMIC的的的的时间时间时间时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MIC(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)第38页/共55页第39页/共55页n n抗菌作用抗菌作用抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原与药物在体内大于对病原与药物在体内大于对病原与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（菌最低抑菌浓度（菌最低抑菌浓度（菌最低抑菌浓度（MICMIC）的时间相）的时间相）的时间相）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。关，与血药峰浓度关系并不密切。关，与血药峰浓度关系并不密切。关，与血药峰浓度关系并不密切。n n当血药浓度当血药浓度当血药浓度当血药浓度 致病菌致病菌致病菌致病菌4-5 MIC4-5 MIC时，其时，其时，其时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增杀菌效果便达到饱和程度，继续增杀菌效果便达到饱和程度，继续增杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。加血药浓度，杀菌效应也不再增加。加血药浓度，杀菌效应也不再增加。加血药浓度，杀菌效应也不再增加。n n对该类药物应提高对该类药物应提高对该类药物应提高对该类药物应提高TMICTMIC这一指标这一指标这一指标这一指标来增加临床疗效。来增加临床疗效。来增加临床疗效。来增加临床疗效。时间依赖性时间依赖性抗生素抗生素第39页/共55页第40页/共55页时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物n n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头内酰胺类抗生素包括青霉素类，头内酰胺类抗生素包括青霉素类，头内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，孢菌素类，孢菌素类，孢菌素类，碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类等；天然大环等；天然大环等；天然大环等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类古霉素，及林可霉素类古霉素，及林可霉素类古霉素，及林可霉素类n n评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PDPK/PD相关参数相关参数相关参数相关参数为为为为timeMICtimeMIC即：超过即：超过即：超过即：超过MIC90MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（浓度维持时间（浓度维持时间（h h）占给药间隔时间的百分率（占给药间隔时间的百分率（占给药间隔时间的百分率（占给药间隔时间的百分率（%of%of dose intervaldose interval）用）用）用）用timeMIC%timeMIC%表示，表示，表示，表示，第40页/共55页第41页/共55页时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素PK/PDPK/PD指标指标指标指标g/mLg/mL）MICMICTime above MIC%TMIC%TMIC：Time above MIC/Time above MIC/给药间隔给药间隔给药间隔给药间隔时间时间时间时间 (B/AB/A)BCBA第41页/共55页第42页/共55页MPC理论理论抗生素抗生素抗生素抗生素敏感敏感菌菌耐药突变耐药突变菌菌抗菌药物对耐药菌的选择和富集作抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用用传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅仅强调了抗菌药物对敏感细菌的抑仅强调了抗菌药物对敏感细菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗菌药物制或杀灭作用，而忽视了抗菌药物对耐药突变菌株的选择性富集扩增对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应效应 第42页/共55页第43页/共55页MPC理论中的几个关理论中的几个关键概念键概念n nMPCMPC是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于MPCMPC时，时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，因此生长，因此MPCMPC代表一个严格限制耐药突变株选代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。择的抗菌药物浓度阈值。n nMICMIC与与MPCMPC之间的浓度差范围即定义为之间的浓度差范围即定义为MSWMSW，只，只有抗菌药物浓度在病原菌的有抗菌药物浓度在病原菌的MSWMSW内时，耐药突内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。n n选择指数：是指选择指数：是指MPCMPC与与MICMIC之比，能用于比较抗之比，能用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小，意菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强。第43页/共55页第44页/共55页 MPC和和MSW第44页/共55页第45页/共55页防止耐药突变株产生：防止耐药突变株产生：关闭关闭MSWn n缩短达峰时间n n减少MPC和MIC的差距n n联合用药第45页/共55页第46页/共55页第46页/共55页第47页/共55页