急性肺栓塞治疗难点解读

急性肺栓塞治疗难点解读 一、引言尽管目前已有若干关于急性肺栓塞（PE）的诊疗指南，但许多棘手问题仍很难从中找到答案。为填补指南中这方面的不足，来自英国皇家海莱姆医院的Condliffe教授等联合该院内科和血液病学医生，提出了与急慢性PE相关的14个临床治疗难点，并综合当前证据、指南和自己的临床经验，提出了切实可行的治疗建议。 一、引言通过Pubmed对各项治疗难点进行检索并初步审查，根据检索结果撰写治疗草案，经过讨论并结合自己的经验最终制定了推荐治疗建议。由于患者数量有限以及报告偏倚等局限性，根据现有文献对治疗难点得出明确的结论存在困难，所以本文提出的建议主要基于目前的专家共识。相信该文可为临床医生答疑解惑，带来很大帮助。 二、PE严重程度定义该综述采用美国心脏协会（AHA）分型方法对PE的严重程度进行定义。大面积PE定义为：急性PE出现持续性低血压（收缩压 15分钟），或需要应用正性肌力药物，或有休克征象。次大面积PE定义为：右心室（RV）功能障碍和/或存在心肌坏死的证据。无以上征象的患者则定义为PE低风险。 三、临床难点 1. 次大面积PE发表在Thorax杂志上的论文引发了对血压正常的PE患者全身性溶栓的争论。临床试验表明，溶栓治疗可改善血流动力学并加速血凝块溶解，但其是否降低患者死亡率尚不明确。最近，一项大型国家登记注册中心数据研究显示，溶栓治疗可导致血压正常的急性PE患者死亡率增加。因此，筛选溶栓患者需要考虑其风险分层。 三、临床难点 1. 次大面积PE欧洲心脏病学会（ESC）2008年指南推荐使用超声心动图、CT、B型尿钠肽、肌钙蛋白等评估右室功能不全或心肌局部缺血，以帮助风险分层（表2）。PE严重程度评分系统如PE严重程度指数（PESI），可以明确与患者预后不良相关的临床特征（表3）。深静脉血栓形成（DVT）也被认为与预后差相关。综合考虑这些因素，基本可确定30天内死亡率20%的高危人群。 三、临床难点 三、临床难点 三、临床难点 1. 次大面积PE最近一项关于替奈普酶治疗次大面积PE（PEITHO）的大型 RCT表明，其严重出血率为2%，颅内出血为6.3%（单独应用肝素时分别为1.5%和0.2%），并且 75岁的患者出血风险和死亡率均较低。 推荐治疗方法：次大面积PE患者不推荐常规进行溶栓治疗，但通过PESI评分对单个或多个预后不良因素以及是否存在增加出血风险的因素进行评估后，可选择合适的患者进行溶栓治疗。 三、临床难点 2. 近期手术、既往有卒中或颅内占位性病变 2.1 近期术后溶栓经筛选有25篇报道，涉及近期接受较大手术且应用那沙普酶溶栓的患者64例。术后1周和2周接受溶栓治疗，患者大出血发生率分别为大于50%和20%。美国胸科医师学院（ACCP）指南将近期手术（不包括近期的脑部或脊椎手术或外伤）作为溶栓的相对禁忌证，术后2周出血风险显著降低。 三、临床难点 2. 近期手术、既往有卒中或颅内占位性病变 2.2 存在颅内占位性病变时溶栓颅内肿瘤接受溶栓治疗的患者12例，其中只有1例患者（8.3%）出现ICH。Guillan等报道5例卒中患者接受全身性溶栓治疗后均无并发症。脑出血的风险取决于肿瘤的类型和部位。临床病理学研究表明，转移性黑色素瘤自发性颅内出血的风险为50%，少突神经胶质瘤为29.2%，脑膜瘤为2.8%。 三、临床难点 2. 近期手术、既往有卒中或颅内占位性病变 2.3 近期局部缺血性卒中根据ACCP和ESC指南，局部缺血性卒中后3或6个月内是溶栓治疗的禁忌症。但一项卒中后3个月内发生PE患者接受溶栓治疗的研究表明，溶栓治疗未增加ICH的发生率。推荐治疗方法：患者术后1周内出现大面积PE，推荐应用机械方法处理。术后12周内溶栓的风险可能取决于手术性质。近期局部缺血性卒中不是溶栓治疗的绝对禁忌症，但目前尚没有数据量化的卒中后溶栓治疗时间表。特定的颅内占位性病变，例如脑膜瘤，也不影响溶栓治疗的决策。 三、临床难点 3. 急性脑梗塞患者由于反常栓子通过未闭卵圆孔（PFO）导致同时出现卒中和PE者很罕见。而急性PE患者随后出现卒中则更常见（1%-10%）。PE是卒中后24周最常见死因。不应用抗凝剂，大出血可转变为低风险的点状出血。然而，卒中后早期低、中剂量肝素与出血转变相关。 卒中指南建议推迟抗凝治疗，房颤合并局部缺血性卒中患者2周后进行抗凝，但对于合并PE患者抗凝治疗的意见不统一。英国卒中指南推荐近端DVT或PE时予以抗凝，而AHA指南不推荐中至重度卒中患者进行初始抗凝治疗。推荐治疗方法：应评估患者的风险-获益比。但常规做法是对所有的脑梗塞和PE患者进行抗凝治疗。PE患者伴有原发性出血性卒中或近期显著出血转化时，可考虑下腔静脉（IVC）滤网植入和推迟抗凝。 三、临床难点 4. 使用低分子量肝素时溶栓剂和剂量选择涉及尿激酶，链激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（阿替普酶，瑞替普酶，去氨普酶和替奈普酶）等。阿替普酶是PE应用最广泛的溶栓剂，患者 65kg，推荐剂量为12min内给予负荷量10mg，随后90mg于2h内给予；患者65kg，总剂量为1.5mg/kg，如体重60kg患者，应先给予负荷剂量10mg，随后80mg于2h内给予。 已接受普通肝素治疗的患者，阿替普酶治疗前停用肝素，检查活化部分凝血活酶时间（APTT）。阿替普酶治疗后2小时，当APTT比率60mmHg（右心室不能快速出现更高的压力），表明右室后负荷长期增加。McConnell征（右室游离壁运动减弱而心尖部运动正常）； 60/60征（超声心动图显示肺血流加速时间低于60ms和三尖瓣压力梯度为3060mmHg）。 急性和慢性血栓栓塞性疾病均可出现RVLV比例增加，但RV肥大和存在大支气管动脉均提示为慢性PE。肺动脉附壁血栓钙化与血管壁形成钝角、完全狭窄和部分狭窄、有机化血栓网格出现反向血流的血管再通迹象，均提示为慢性PE。肺实质外周楔形梗塞都见于急性PE，但马赛克样灌注与低衰减区肺动脉缩小提示为慢性PE。推荐治疗方法：有慢性疾病史、收缩期肺动脉压显著升高、RV和支气管动脉肥厚、血栓钙化、网格状和马赛克样灌注应高度怀疑为慢性肺栓塞。 三、临床难点 12. 早期出院临床严重度评分系统可明确并发症发生风险较低的患者，这部分急性PE患者可能不需要住院治疗。PESI是应用最广泛有效的评分系统，在前瞻性随机对照研究中40%的患者适用。门诊治疗的PE患者开始口服抗凝剂时通常需要给予低分子肝素，但Xa因子抑制剂使门诊治疗更为方便。 患者早期安全出院依赖于多学科综合治疗，包括快速成像、准确评估、适当支持治疗以及出院病人的随访。忧虑或持续疼痛时极低或低危患者仍可安排住院。初步评估认为不适合出院的患者，48小时后重新进行PESI评分后仍可能适合门诊抗凝。推荐治疗方法：患者PESI评分极低或低时可建议早日出院门诊抗凝，但需要强大的多学科综合治疗支持和密切随访。 三、临床难点 13. 新型口服抗凝剂利伐沙班是Xa因子直接抑制剂，是目前唯一在英国获得授权并批准上市的新型口服抗凝剂（NOAC），主要用于治疗和二级预防DVT和PE。然而，其他的NOACs（达比加群：直接凝血酶抑制剂；以及阿哌沙班和依度沙班：Xa因子直接抑制剂）也不劣于常规的抗凝治疗，治疗PE安全有效。 达比加群（RE-COVER）和依度沙班（HOKUSAI）研究中，所有患者初始接受肝素治疗分别为10天和7天。利伐沙班（EINSTEINPE）和阿哌沙班（AMPLIFY）的研究则排除肝素治疗48h以上的患者，提出了全口服抗凝剂的治疗选择。这些研究排除伴有进展期恶性肿瘤（LMWH仍然是治疗这些病人的标准方案）患者、怀孕或哺乳期妇女、有显著的肾功能障碍者。这类药物的优点是不需要定期监测凝血指标。推荐治疗方法：未来，其他NOACs也可能获批，但目前利伐沙班可以考虑用于血流动力学稳定的急性PE患者。 三、临床难点 14. 偶发或孤立亚段PE胸部CT扫描证实无PE症状的PE达5%，且多数发生在恶性肿瘤情况下。恶性肿瘤偶发PE主要分布于肺叶或肺段，然而VTE的发生率、死亡率和并发症发生率在偶发和有症状的PE患者并无显著不同。ACCP指南建议对于无症状的PE应按照有症状的PE进行治疗。 在可疑PE或有PE表现时，CTPA证实的孤立亚段PE率分别为15%和10%。这些患者的最佳治疗方案目前还不明确。如果加压超声下肢静脉检查无血栓，孤立性PE抗凝治疗出血风险大于获益。然而，该观点受到一项大型前瞻性研究的挑战，该研究发现有症状的亚段与近端PE患者的危险因素及复发率相似。推荐治疗方法：对于偶发和孤立的亚段PE患者，一般应采用与有症状和非亚段PE患者相同的治疗方案。 四、结语推荐的治疗方法基于审查现有证据和指南以及作者的临床经验，各种不同的临床情况往往使医生很难根据急性PE指南做出治疗选择，许多临床难点的证据并不充分，且可能受潜在的报告偏倚影响，患者的治疗需要评估其临床风险和获益，且需要考虑干预措施的可行性。 Thanks for your attendance !