二甲双胍临床研究总结

二甲双胍临床研究总结 二甲双胍的历史由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸 2002 二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化NIDDK的DPP2004 欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童2005 二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石IDF2006 二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药ADA/EASD1998 “二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖 尿病并发症及死亡率。” UKPDS1957 二甲双胍首次在临床上使用1918 提取胍类物质山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac）中世纪2009 二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被推荐为唯一首选NICE2010 二甲双胍是所有新诊断患者主要治疗途径的唯一首选用药2010中国T2DM指南2012 二甲双胍为初始单药治疗并贯穿于糖尿病治疗的全程 2012 ADA/EASD 共识 2013 二甲双胍是可以带来心血管获益的降糖 药物 2013 AACE 共识 疗 效 安 全 性 心 血 管获 益 糖 尿 病 预 防二 甲 双 胍 的 临 床 研 究 涉 及 药 物 作 用 的 各 个 方 面 疗 效 UKPDS 中 国 研 究 日 本 研 究 Garber剂 量效 应 研 究 安 全 性 COSMIC 荟 萃 分 析 心 血 管 获 益 UKPDS 10 年 随 访 研究 REACH HOME 研 究 糖 尿 病 预 防 DPP 研 究二 甲 双 胍 代 表 性 的 临 床 研 究 新 诊 断 2型 糖 尿 病 患 者 中 进 行 的 随 机 对 照 的 多 中 心 临 床 研 究方 案 完 成 时 间 1976招 募 受 试 者 时 间 1977-1991研 究 结 束 时 间 Sept. 1997参 与 的 临 床 试 验 基 地 数 23纳 入 的 2型 糖 尿 病 患 者 数 5102随 访 时 间 （ 患 者 年 ） 53,000研 究 赞 助 金 额 23 millionUKPDS : UK Prospective Diabetes Study 研 究 背 景 UKPDS-1 UKPDS之 血 糖 控 制 研 究 研 究 背 景探 索 2型 糖 尿 病 患 者 血 糖 控 制 的 改 善 是 否 可 预 防 糖 尿 病 并 发症 的 发 生 以 下 治 疗 方 案 各 自 的 优 势 和 劣 势 第 一 代 或 第 二 代 磺 脲 类 降 糖 药 胰 岛 素 二 甲 双 胍 UKPDS-2 UKPDS是一项随机多中心平行分组研究 英国23个中心，导入期3个月，入选4209名患者 入组条件 FPG6mmol/L的新诊断2型糖尿病患者 排除标准 酮尿3mmol/L 明显肾功能减退(血清Cr175mol/L) 1年内发生过心梗或1次以上主要心血管事件 近期有心绞痛或心衰、恶性高血压 需要用激光治疗视网膜病变 不适合胰岛素治疗 英 国 糖 尿 病 前 瞻 研 究 (UKPDS) 研 究 设 计 每项分析中的患者数： SU/胰岛素 饮食 二甲双胍 总人数UKPDS 33（超重者+非超重者） 2729 1138 - 3867UKPDS 34（超重者） 411 951 342 1704Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865UKPDS-3 UKPDS 研究结果（血糖变化）UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果 Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865UKPDS-4 中 国 新 诊 断 2型 糖 尿 病 患 者 中 的 研 究 发 表 于 2012 ADA、 EASD年 会 及 2013 PLOS One 中 国 研 究 -1 中 国 新 诊 断 2型 糖 尿 病 患 者 中 的 研 究 研 究 背 景 研 究 假 设 ： 二 甲 双 胍 对 BMI不 同 的 2型 糖 尿 病 患 者具 有 相 同 的 疗 效 研 究 中 血 糖 控 制 目 标 为 126mg/dl（ 7mmol/L) 统 计 方 法 ： 非 劣 效 性 检 验 中 国 研 究 -2 中 国 新 诊 断 2型 糖 尿 病 患 者 中 的 研 究 研 究 设 计BMI28kg/m2 24kg/mBMI28kg/m 2 18.5kg/mBMI24kg/m2 -1 0 1 8 12 16(周 )500mg 1000mg 1500mg 2000mg Screening 1 2 3 4 5随 访 治 疗 阶 段 治 疗 16周 后 ， 糖 化 血 红 蛋 白 (HbA1c ) 与 基 线 值 比 较 的 变 化中 国 研 究 -3 中 国 新 诊 断 2型 糖 尿 病 患 者 中 的 研 究 研 究 设 计全 国 15个 中 心 参 与 中 国 研 究 -4 医 院 名 称 Hospital Name（ 北 京 中 心 ） PI 姓 名 1、 北 京 大 学 人 民 医 院 纪 立 农 2、 北 京 大 学 第 一 医 院 郭 晓 蕙 3、 卫 生 部 北 京 医 院 郭 立 新 4、 中 国 人 民 解 放 军 第 二 炮 兵 总 医 院 李 全 民 5、 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 安 贞 医 院 李 雅 君 6、 304 医 院 尹 士 男 7、 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 友 谊 医 院 洪 旭 8、 北 京 通 州 潞 河 医 院 赵 冬 医 院 名 称 Hospital Name（ 上 海 中 心 、 广 州 中 心 ） PI 姓 名9、 上 海 市 东 方 医 院 冯 波 教 授10、 复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 胡 仁 明 教 授11、 上 海 长 征 医 院 刘 志 民 教 授12、 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 新 华 医 院 苏 青 教 授13、 佛 山 市 中 医 院 郎 江 明 教 授14、 广 州 市 第 一 人 民 医 院 陈 定 宇 教 授15、 中 山 大 学 附 属 第 二 医 院 李 焱 教 授中 国 新 诊 断 2型 糖 尿 病 患 者 中 的 研 究 研 究 设 计全 国 15个 中 心 参 与 中 国 研 究 -5 -1.84 -1.73 -1.78 -1.8-5-4-3-2-10 体 重 正 常 (n=111) 超 重 (n=111) 肥 胖 (n=112) 总 体 (n=334)16周时糖化血红蛋白自基线的变化(%) 周 时 糖 化 血 红 蛋 白 自 基 线 的 变 化 (%)16 7 7 .8 %*中 国 新 诊 断 2型 糖 尿 病 患 者 中 进 行 的 研 究 研 究 结 果二 甲 双 胍 单 药 治 疗 可 使 HbA1c降 低 1.8%8.50(0.839) 8.38(0.847) 8.26(0.767) 8.38(0.822)基 线 HbA1c平 均 值 (%)(SD)平 均 日 剂 量 (mg)(SD)16周 时 HbA1c平 均 值(%) 6.66 6.65 6.48 6.581405.0(400.5) 1421.7(337.1) 1446.5(386.6)77.5%* 81.1%* 75.0%* *： 达 标 率中 国 研 究 -6 二 甲 双 胍 在 体 重 正 常 的 2型 糖 尿 病 患 者 中 的 长 期 血 糖 控 制 效 果 日 本 研 究 Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.日 本 研 究 -1 UKPDS研 究 充 分 显 示 了 二 甲 双 胍 在 2型 糖 尿 病 超 重 、 肥 胖 患 者 中 的 治 疗 益 处 亚 裔 人 群 和 高 加 索 人 群 的 BMI和 体 脂 百 分 比 存 在 差 异 已 有 研 究 的 观 察 时 间 通 常 短 于 1年研 究 背 景 了 解 二 甲 双 胍 在 体 重 正 常 的 2型 糖 尿 病 患 者 中 的 长 期 血 糖 控 制 效 果研 究 目 的 回 顾 性 研 究 纳 入 213例 服 用 二 甲 双 胍 1年 以 上 的 2型 糖 尿 病 患 者 ， 体 重 正 常 和 超 重 、 肥 胖 患 者 的 划分 标 准 分 别 为 BMI25 kg/m2（ n=105） 和 BMI25 kg/m2（ n=108） 采 集 被 纳 入 的 病 历 自 基 线 （ 开 始 应 用 二 甲 双 胍 时 ） 开 始 以 后 3年 的 相 关 临 床 指 标 数 据 ，包 括 BMI、 HbA1c和 用 药 史 ， 在 体 重 正 常 组 与 超 重 、 肥 胖 组 之 间 进 行 比 较试 验 设 计 HbA1c、 BMI、 降 糖 药 物 治 疗 方 案 变 化终 点 指 标 日 本 二 甲 双 胍 在 体 重 正 常 的 2型 糖 尿 病 患 者 中 的 长 期 血 糖 控 制 效 果研 究 背 景 及 研 究 设 计 Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.日 本 研 究 -2 日 本 2型 糖 尿 病 患 者 中 进 行 的 研 究 研 究 设 计 Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83. 1371例 2型 糖 尿 病 患 者(2008.42009.3）395例 接 受 二 甲 双 胍 治 疗排 除 182例 ， 其 中l129例 患 者 1年 内 因 各 种 原 因 中 断 在 Edogawa医 院 就 诊l30例 患 者 开 始 二 甲 双 胍 治 疗 1年 内 因 不 良 反 应 而 停 用 二 甲 双 胍l23例 患 者 开 始 应 用 二 甲 双 胍 治 疗 的 时 间 不 详 或 基 线 时 相 关 临 床 指 标 不 详最 终 纳 入 213例 患 者 ， 均 连 续 应 用 二 甲 双 胍 1年 以 上108例 体 重 正 常 患 者(BMI25kg/m2) 105例 超 重 、 肥 胖 患 者(BMI 25kg/m2)观 察 期 间 治 疗 方 案 的 变 化3例 停 用 二 甲 双 胍3例 加 用 胰 岛 素43例 加 用 二 甲 双 胍 以 外 的 口 服 降糖 药 48例 治 疗 方 案 无 变 化10例 停 用 二 甲 双 胍 以 外 的 口 服 降糖 药1例 停 用 胰 岛 素 3例 停 用 二 甲 双 胍6例 加 用 胰 岛 素31例 加 用 二 甲 双 胍 以 外 的 口 服 降糖 药50例 治 疗 方 案 无 变 化10例 停 用 二 甲 双 胍 以 外 的 口 服 降糖 药5例 停 用 胰 岛 素日 本 研 究 -3 日 本 2型 糖 尿 病 患 者 中 进 行 的 研 究 研 究 结 果二 甲 双 胍 降 糖 效 果 不 受 BMI影 响 ， 同 时 可 调 节 体 重 治 疗 时 间 (月 )* P 0.05, * P 0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$ P 0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比)-1.2%-1. 1% -0.9%-0.9% -0.8%-1. 0% HbA1c(%) Body mass index, BMI(kg/m2)2型 糖 尿 病 非 肥 胖 与 肥 胖 患 者 HbA1c值 与 BMI值 3年 期 间 的 变 化 情 况 治 疗 时 间 (月 ) BMI 25 kg/m2BMI 25 kg/m2 BMI 25 kg/m2BMI 25 kg/m2 Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.日 本 研 究 -4 Garber剂 量 效 应 研 究 Garber剂 量 效 应研 究 -1 二 甲 双 胍 抗 高 血 糖 作 用 具 有 剂 量 正 相 关 效 应 ,最 大 降 糖 效 果 出 现 于 2000mg/d二 甲 双 胍 与 HbA1C的剂 量 -效 应 关 系 二 甲 双 胍 与 FPG的剂 量 -效 应 关 系Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491 二 甲 双 胍 在 糖 尿 病 患 者 中 的 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 、 剂 量 -效 应 研 究Garber剂 量 效 应 研 究 研 究 结 果 Garber剂 量 效 应研 究 -2 疗 效 UKPDS 中 国 研 究 日 本 研 究 Garber剂 量效 应 研 究 安 全 性 COSMIC 荟 萃 分 析 心 血 管 获 益 UKPDS 10 年 随 访 研究 REACH HOME 研 究 糖 尿 病 预 防 DPP 研 究二 甲 双 胍 代 表 性 的 临 床 研 究 the Comparative O utcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional (CO SMIC) Approach二 甲 双 胍 与 其 它 降 糖 药 治 疗 结 局 的 比 较 研 究二 甲 双 胍 在 美 国 审 批 通 过 允 许 上 市 之 际 ， FDA同 时 还 要 求 生 产 厂 家 继 续 进 行 上 市后 的 安 全 性 研 究 ， 监 测 二 甲 双 胍 在 美 国 2型 糖 尿 病 患 者 中 应 用 的 安 全 性CO SMIC 研 究 Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.COSMIC-1 由 于 乳 酸 酸 中 毒 被 看 成 是 双 胍 类 药 物 的 类 效 应 ， 因 此 尽 管 从 作 用 机 制 方 面 分析 ， 二 甲 双 胍 导 致 乳 酸 酸 中 毒 的 风 险 极 低 ， 但 仍 不 能 扫 除 人 们 对 二 甲 双 胍 安全 性 方 面 的 顾 虑研 究 背 景 比 较 2型 糖 尿 病 患 者 长 期 （ 1年 ） 应 用 二 甲 双 胍 和 其 它 降 糖 药 ， 安 全 性 是 否存 在 差 异研 究 目 的 为 期 1年 的 、 随 机 分 组 、 不 设 盲 、 平 行 试 验 设 计 的 前 瞻 性 多 中 心 临 床 研 究 试 验 设 计 符 合 FDA要 求 ： 尽 量 模 拟 日 常 临 床 实 践 ， 对 患 者 的 干 预 减 至 最 低试 验 设 计 严 重 不 良 事 件 发 生 率 、 住 院 率 和 死 亡 率终 点 指 标COSMIC 研 究 研 究 背 景 及 研 究 设 计 Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.COSMIC-2 纳 入 标 准 经 由 饮 食 治 疗 或 磺 脲 类 单药 治 疗 后 血 糖 控 制 不 佳 的年 龄 18岁 的 2型 糖 尿 病 患者 肾 功 能 正 常 （ 男 性 血 清 肌酐 1.5 mg/dl， 女 性 血 清 肌酐 1.4 mg/dl； 或 肌 酐 清 除率 正 常 ） 肝 功 能 正 常 （ AST2倍 正常 上 限 ） 无 代 谢 性 酸 中 毒 病 史 无 口 服 降 糖 药 或 胰 岛 素 过 敏 史 经 由 体 格 检 查 、 实 验 室 检查 及 病 史 回 顾 ， 健 康 状 况可 以 接 受 治 疗 方 案 二 甲 双 胍 组 ： 应 用 二 甲 双胍 的 初 始 剂 量 为 500mg b.i.d., 如 有 需 要 可 将 日 剂 量以 500mg/周 的 幅 度 递 增 ，最 大 可 增 至 2,500mg/day，分 三 次 服 用 非 二 甲 双 胍 组 ： 治 疗 药 物为 磺 脲 类 、 噻 唑 烷 酮 类 、胰 岛 素 或 其 它 二 甲 双 胍 以外 的 降 糖 药 ， 单 药 或 联 合 样 本 量 二 甲 双 胍 组 和 非 二 甲 双 胍组 分 别 纳 入 7,227例 和1,505例 患 者 若 分 别 以 7,200例 和 1,800例 的 样 本 量 估 算 ， 在 95%置 信 区 间 内 分 别 可 检 验 出发 生 率 在 5/10,000患 者 -年和 17/10,000患 者 -年 以 上 的不 良 事 件 对 于 在 两 组 中 的 发 生 率 均 5/10,000患 者 -年 的 不 良 事件 ， 有 80%的 把 握 检 验 出两 组 间 2.4倍 以 上 不 良 事 件发 生 率 的 差 异 COSMIC 研 究 研 究 设 计 Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.COSMIC-3 COSMIC 研 究 研 究 结 果二 甲 双 胍 严 重 不 良 事 件 发 生 率 与 其 他 方 案 无 差 异COSMIC研究7：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖药方案均无差异全 因 死 亡 率所 有 患 者年 龄 65岁 的 患 者年 龄 65岁 的 患 者乳 酸 酸 中 毒 相 关 死 亡 率所 有 患 者全 因 住 院 率所 有 患 者 年 龄 65岁 的 患 者年 龄 65岁 的 患 者乳 酸 酸 中 毒 相 关 住 院 率所 有 患 者其 它 代 谢 性 疾 病 相 关 的 住 院 率所 有 患 者 二 甲 双 胍 其 它 降 糖 药Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.COSMIC-4 二 甲 双 胍 应 用 于 2型 糖 尿 病 患 者 时致 死 和 非 致 死 性 乳 酸 酸 中 毒 发 生 风 险 的 荟 萃 分 析 Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.乳 酸 酸 中 毒荟 萃 分 析 -1 评 估 与 安 慰 剂 或 非 二 甲 双 胍 治 疗 方 案 相 比 ， 二 甲 双 胍 治 疗 对 致死 和 非 致 死 性 乳 酸 酸 中 毒 发 生 风 险 以 及 血 清 乳 酸 水 平 的 影 响研 究 目 的 前 瞻 性 的 临 床 研 究 或 观 察 性 的 队 列 研 究 研 究 观 察 时 间 须 至 少 为 1个 月 研 究 对 二 甲 双 胍 （ 单 药 或 与 其 它 药 物 联 用 ） 与 安 慰 剂 或 任 何 其它 降 糖 治 疗 方 案 进 行 比 较文 献 纳 入 标 准致 死 和 非 致 死 性 乳 酸 酸 中 毒 发 生 率 （ 单 位 ： 例 /患 者 -年 ）血 清 乳 酸 水 平 （ 单 位 ： mmol/L） ， 包 括 治 疗 期 间 的 平 均 值 以 及自 基 线 的 变 化 值终 点 指 标荟 萃 分 析 研 究 背 景 及 研 究 设 计 Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.乳 酸 酸 中 毒荟 萃 分 析 -2 研 究 数 量 ： 347项 研 究 观 察 时 间 ： 0.1年 至 10.7年 不 等 纳 入 病 例 ： 96, 295例 ， 26%年 龄 在 65岁 以 上最 终 纳 入研 究 纳 入 病 例 ： 69, 642例 ， 平 均 年 龄 为 57.1 8.8岁 二 甲 双 胍 剂 量 ： 日 剂 量 为 1-3g/d二 甲 双 胍 组 纳 入 病 例 ： 26, 653例 ， 平 均 年 龄 为 57.2 9.0岁 治 疗 方 案 ： 安 慰 剂 、 饮 食 、 胰 岛 素 、 磺 脲 类 、 阿 卡 波糖 、 格 列 奈 类 、 噻 唑 烷 酮 类 、 DPP- 抑 制 剂 、 SGLT2抑 制 剂 、 米 格 列 醇 或 瓜 尔 豆 胶对 照 组 荟 萃 分 析 研 究 结 果 Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.乳 酸 酸 中 毒荟 萃 分 析 -3 二 甲 双 胍 VS 非 二 甲 双 胍 血 清 乳 酸 水 平 自 基 线 的 变 化 值 无 显 著 差 异荟 萃 分 析 研 究 结 果长 期 应 用 二 甲 双 胍 不 增 加 乳 酸 酸 中 毒 风 险研 究 非 二 甲 双 胍 组血 清 乳 酸 水 平自 基 线 的 变 化 Mean(SD) 血 清 乳 酸 水 平自 基 线 的 变 化 Mean(SD)病 例 数N 病 例 数N 权 重二 甲 双 胍 组血 清 乳 酸 水 平 自 基 线 变 化 的 比 较 ： =Mean二 甲 双 胍 组 Mean非 二 甲 双 胍 组 ， mmol/L 变 化 值 的 差 值 变 化 值 的 差 值 二 甲 双 胍 组血 清 乳 酸 水 平 升 高 较少 非 二 甲 双 胍 组血 清 乳 酸 水 平 升 高 较 少Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.乳 酸 酸 中 毒荟 萃 分 析 -4 致 死 或 非 致 死 性乳 酸 酸 中 毒 的发 生 率二 甲 双 胍 组 ：4.3例 /100, 000患 者 -年对 照 组 ：5.4例 /100, 000患 者 -年 血 清 乳 酸 水 平 自 基 线的 变 化 值 二 甲 双 胍 组 对 照 组WMD：0.12 mmol/L 95% CI：-0.01, 0.25P=0.07 治 疗 期 间 的平 均 血 清 乳 酸 水 平Mean二 甲 双 胍 组 Mean对 照组WMD：0.04 mmol/L 95% CI：-0.00, 0.13P=0.07研 究 结 论目 前 尚 无 研 究 证 据 表 明 二 甲 双 胍 较 其 它 降 糖 药 物 治 疗 可 增 加 乳 酸 酸 中 毒 风 险 或 增 加 血 清 乳 酸 水 平 荟 萃 分 析 研 究 结 果长 期 应 用 二 甲 双 胍 不 增 加 乳 酸 酸 中 毒 风 险 Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.乳 酸 酸 中 毒荟 萃 分 析 -5 疗 效 UKPDS 中 国 研 究 日 本 研 究 Garber剂 量效 应 研 究 安 全 性 COSMIC 荟 萃 分 析 心 血 管 获 益 UKPDS 10 年 随 访 研究 REACH HOME 研 究 糖 尿 病 预 防 DPP 研 究二 甲 双 胍 代 表 性 的 临 床 研 究 UKPDS 34： 二 甲 双 胍 强 化 降 糖对 超 重 、 肥 胖 的 新 诊 断 2型 糖 尿 病 患 者 并 发 症 的 影 响 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131): 854-65.UKPDS 34-1 UKPDS 34研 究 设 计 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131): 854-65. 23个 中 心 的 4,209例 患 者 符 合入 选 标 准 ， 可 被 随 机 分 配 至传 统 饮 食 治 疗 组 或 强 化 血 糖控 制 治 疗 组15个 中 心 的 体 重 正 常 患 者 和8个 中 心 的 所 有 患 者共 计 2,505例 15个 中 心 的 1,704例超 重 、 肥 胖 患 者随 机 分 配 至 以 下 三 组 411例 随 机 分 配 至传 统 单 纯 饮 食 治 疗 组 342例 随 机 分 配 至二 甲 双 胍 强 化 血 糖 控 制 治 疗 组 951例 随 机 分 配 至磺 脲 类 /胰 岛 素 强 化 血 糖 控 制 治 疗 组265例 随 机 分 配 至氯 磺 苯 脲 治 疗 组 277例 随 机 分 配 至格 列 本 脲 治 疗 组 409例 随 机 分 配 至胰 岛 素 治 疗 组UKPDS 34-2 糖 尿 病相 关 死 亡 全 因 死 亡 任 何 糖 尿 病相 关 终 点 心 肌 梗 死磺 脲 类 /胰 岛 素二 甲 双 胍 (格 华 止 )-70-60-50-40-30-20-100 -20%-42%* -8%-36%*P=0.021 -7%-32%*P=0.0034 -39%*-21%* 与 饮 食 治 疗 比 较 ， P 0.05相对事件危险性改变 (%) 1020 卒 中14%-41%P=0.032UKPDS 34研究结果 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131): 854-65. 二甲双胍较单纯饮食控制、磺脲类/胰岛素更具心血管保护作用 UKPDS 34-3 UKPDS 10年 随 访 研 究 Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.10年 随 访 研 究 -1 UKPDS 10年 随 访 研 究 研 究 设 计 Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89. 5,102例 新 诊 断 的 2型 糖 尿 病 患 者4,209例 被 随 机 分 配 至 强 化 血 糖 控 制 组或 传 统 饮 食 治 疗 组2,729例 被 随 机 分 配 至磺 脲 类 /胰 岛 素 强 化 血 糖 控 制 组 1,138例 被 随 机 分 配 至以 饮 食 控 制 为 主 的 传 统 治 疗 组 342例 被 随 机 分 配 至二 甲 双 胍 强 化 血 糖 控 制 组 489例 死 亡57例 移 居 他 处65例 无 最 后 一 年相 关 临 床 观 察 指 标 信 息 213例 死 亡19例 移 居 他 处26例 无 最 后 一 年相 关 临 床 观 察 指 标 信 息 50例 死 亡7例 移 居 他 处6例 无 最 后 一 年相 关 临 床 观 察 指 标 信 息可 对 2,118例 进 行 试 验 结 束 后 的监 测 随 访 可 对 880例 进 行 试 验 结 束 后 的监 测 随 访 可 对 279例 进 行 试 验 结 束 后 的监 测 随 访674例 死 亡44例 移 居 他 处390例 无 最 后 一 年相 关 临 床 观 察 指 标 信 息 324例 死 亡13例 移 居 他 处164例 无 最 后 一 年相 关 临 床 观 察 指 标 信 息 102例 死 亡6例 移 居 他 处35例 无 最 后 一 年相 关 临 床 观 察 指 标 信 息 1,010例 完 成 试 验 结 束 后 的监 测 随 访 379例 完 成 试 验 结 束 后 的监 测 随 访 136例 完 成 试 验 结 束 后 的监 测 随 访 UKPDS10年随访 10年 随 访 研 究 -2 32% 29% 39% 36%任 何 糖 尿 病 相 关 终 点 微 血 管 疾 病 心 肌 梗 死 全 因 死 亡21% 16% 33% 27%P=0.0023 P=0.19 P=0.010 P=0.011P=0.01 P=0.31 P=0.005 P=0.0021997年2007年 UKPDS 10年随访研究研究结果长期使用二甲双胍，具有心血管保护的延续效应UKPDS试 验 结 束 后 继 续 随 访 10年 ： 各 临 床 终 点 事 件 发 生 风 险 的 相 对 下 降 幅 度 Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.10年 随 访 研 究 -3 u研 究 目 的 ： 探 索 危 险 因 素 对 动 脉 粥 样 硬 化 相 关 的 血 管 事 件 发 生 率 的 影 响u纳 入 病 例 特 征 ： 动 脉 粥 样 硬 化 或 具 有 动 脉 粥 样 硬 化 形 成 高 危 风 险 的 患 者u研 究 设 计 ： 国 际 性 、 前 瞻 性 、 观 察 性 研 究u研 究 观 察 时 间 点 ： 基 线 、 1年 、 2年 、 3年 、 4年The REACH Registry研 究 背 景 及 研 究 设 计The REduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry Bhatt DL et al. JAMA 2006; 295(2): 180-189.REACH-1 The REACH Registry 研 究 设 计 Bhatt DL et al. JAMA 2006; 295(2): 180-189. 纳 入 跨 越 全 球 6大 区 域 44个 国 家 的 68,000例 动 脉 粥 样 硬 化 疾 病 患 者 REACH-2 The REACH Registry研 究 设 计依 据 医 生 是 否 处 方 二 甲 双 胍 ， 将 糖 尿 病 患 者 分 为 两 组 Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010 Nov 22; 170(21): 1892-9.REACH-3 The REACH Registry 研 究 结 果二 甲 双 胍 治 疗 2年 ， 全 因 死 亡 相 对 风 险 下 降 24% * 经 性 别 、 年 龄 、 用 药 倾 向 和 其 他 影 响 因 素 校 正 后 9.83 (8.4011.23)6.33 (5.247.41)P0.001累积死亡率(%) 24%HR*： 0.76(0.650.89)其 它 降 糖 药 治 疗 组 (n=12 156）二 甲 双 胍 治 疗 组 (n=7397) 随 访 时 间 (月 ) u二 甲 双 胍 与 较 低 的 全 因 死 亡 率 相 关 ， HR, 0.76; 95% CI, 0.65-0.89; P0.001u二 甲 双 胍 与 较 低 的 心 血 管 死 亡 率 相 关 ， HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; P=0.02Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010 Nov 22; 170(21): 1892-9.REACH-4 u研 究 设 计 ： 前 瞻 性 、 随 机 、 安 慰 剂 对 照 的 多 中 心 临 床 研 究u研 究 观 察 时 间 点 ： 基 线 、 16周 、 226周 (4.3年 )u纳 入 病 例 特 征 ： 正 在 接 受 胰 岛 素 （ 联 合 或 未 联 合 二 甲 双 胍 ） 的 2型 糖 尿 病 患 者u研 究 目 的 ： 探 索 2型 糖 尿 病 患 者 应 用 胰 岛 素 +二 甲 双 胍 较 单 独 应 用 胰 岛 素 在 血 糖 控制 相 当 的 条 件 下 ， 是 否 仍 然 会 有 更 低 的 心 血 管 疾 病 风 险HOME 研 究 研 究 背 景 及 研 究 设 计Hyperinsulinemia: the Outcome of its Metabolic Effects Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25.HOME-1 HOME STUDY 研 究 设 计 Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25. 745例 患 者 符 合入 选 标 准355例 患 者 未 获知 情 同 意 ， 被 排 除最 终 纳 入 390例 患 者 ，随 机 分 组 194例 患 者被 随 机 分 配 至 安 慰 剂 组196例 患 者被 随 机 分 配 至 二 甲 双 胍 组 65例 患 者 未 完 成 试 验30例 不 良 事 件2例 存 在 禁 忌 症 ， 其 中1例 心 功 能 衰 竭1例 肝 功 能 衰 竭4例 突 然 死 亡5例 由 其 它 原 因 所 致 的 死 亡17例 退 出5例 未 依 从 试 验 方 案2例 失 访 48例 患 者 未 完 成 试 验16例 不 良 事 件1例 存 在 禁 忌 症 ， 为心 功 能 衰 竭1例 突 然 死 亡5例 由 其 它 原 因 所 致 的 死 亡16例 退 出9例 未 依 从 试 验 方 案0例 失 访131例 患 者 完 成 试 验 146例 患 者 完 成 试 验胰 岛 素 治 疗 安 慰 剂或 盐 酸 二 甲 双 胍 片 剂 ， 850 mg入 组 随 机 化 中 期 分 析导 入 期 短 期 治 疗 阶 段 长 期 治 疗 阶 段12周 16周 4年HOME-2 HOME 研 究 研 究 结 果 胰 岛 素 +二 甲 双 胍 VS 胰 岛 素 +安 慰 剂 治 疗 4.3年 ， 大 血 管 事 件 相 对 风 险 降 低 40% 无终点事件发生患者比率(%) 5060708090100 治 疗 时 间 （ 年 ）1 2 3 4 5主 要 终 点 事 件次 要 终 点 事 件 ：大 血 管 事 件 HR:0.61(0.40-0.94)P=0.02HR:0.92 ( 0.72-1.18) P=0.33加 二 甲 双 胍 组加 安 慰 剂 组用 二 甲 双 胍 每 治 疗 16个 患 者 ， 可 预 防 1起 大 血 管 事 件390例 胰 岛 素 治 疗 的 2型 糖 尿 病 患 者 ， 随 机 分 配 至 二 甲 双 胍 +胰 岛 素 治 疗 组 和 安 慰 剂 +胰 岛 素 治 疗 组 ， 治 疗4.3年 ， 平 均 糖 尿 病 病 程 分 别 为 14年 和 12年 ， 尽 量 保 持 两 组 血 糖 控 制 水 平 相 当Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25.HOME-3 疗 效 UKPDS 中 国 研 究 日 本 研 究 Garber剂 量效 应 研 究 安 全 性 COSMIC 荟 萃 分 析 心 血 管 获 益 UKPDS 10 年 随 访 研究 REACH HOME 研 究 糖 尿 病 预 防 DPP 研 究格 华 止 代 表 性 的 临 床 研 究 糖尿病预防研究（DPP） 研 究 背 景DPP (Diabetes Prevention Program） 糖尿病预防领域的里程碑研究第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的NIDDK(美国糖尿病、消化和肾病研究院) 独立资助和发起全美27个中心参与，筛选了158177例病人旨在探讨对糖尿病高危人群进行干预是否可以预防糖尿病的发生 一项前瞻性、随机、安慰剂对照、三臂的多中心研究，比较二甲双胍、安慰剂和强化生活方式干预对IGT进展的影响Knowler WC , et al. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403DPP-1 DPP研究设计（临床入选标准）. . . . . . . . . . .入选标准年龄 2585岁（平均51岁） 体重指数34 kg/m2(亚裔22 kg/m2) 餐后2小时血糖水平 7.8 - 11.1 mmol/L)空腹血糖水平 5.3 - 18个 月 66例 仍 存 活 ， 但 是 观 察 中 断时 间 18个 月 65例 仍 存 活 ， 但 是 观 察 中 断时 间 18个 月DPP-4 Metformin LifestyleDPP研究设计 DPP第一阶段研究结果研究观察3年期间，糖尿病累积发病率 (%) l安 慰 剂 组 、 二 甲 双 胍 组 和 强 化 改 善 生 活 方 式 组 的 糖 尿 病 发 病 率 分 别 为 每 100患 者 年 发 生 11.0例 、 7.8例 和 4.8例l与 安 慰 剂 组 相 比 ， 强 化 改 善 生 活 方 式 组 和 二 甲 双 胍 组 糖 尿 病 发 生 率 分 别 相 对 下 降 58%（ 95%CI，48%-66%） 和 31%（ 95%CI， 17%-43%） Knowler WC , et al. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403DPP-5 DPP第二阶段研究结果（洗脱期研究）OR 95% CI P 停药前 0.66 0.540.82 0.001 停药后 0.75 0.620.92 0.005 停 药 后 行 OGTT， 二 甲 双 胍 组 的 糖 尿 病 发 病 率 依 然 低 于 安 慰 剂 组 l将 DPP研 究 二 甲 双 胍 组 中 至 第 一 阶 段 研 究 结 束 尚 未 发 展 至 糖 尿 病 的 患 者 纳 入洗 脱 期 的 研 究 ， 经 过 停 药 1-2周 后 ， 再 次 行 OGTT试 验l将 DPP研 究 第 一 阶 段 与 洗 脱 期 研 究 相 合 并 后 ， 二 甲 双 胍 组 的 糖 尿 病 累 积 发 病率 仍 显 著 低 于 安 慰 剂 组 ， 相 对 比 值 为 0.75（ 95%CI， 0.62-0.92， P=0.005）Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care. 2003 Apr;26(4):977-80.DPP-6 DPP第三阶段研究结果（DPPOS）研究观察10年期间，糖尿病累积发病率 (%) 从 DPP研 究 随 机 分 组 开 始 ， 至 10.0年 研 究 观 察 终 点 时 ， 与 安 慰 剂 组 相 比 ， 强 化改 善 生 活 方 式 组 和 二 甲 双 胍 组 糖 尿 病 累 积 发 病 率 分 别 相 对 下 降 34%（ 95%CI，24%-42%） 和 18%（ 95%CI， 7%-28%）Diabetes Prevention Program Research Group. Lancet. 2009 Nov 14;374(9702):1677-86.DPP-7