急性冠脉综合征的抗栓治疗新进展

斑 块 破 裂 11. Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771. 2. Arbustini E et al. Heart 1999; 82: 26972. 心 绞 痛 : 稳 定 性 不 稳 定 性心 肌梗 塞 外 周 动 脉 疾 病 : 间 歇 性 跛 行 静 息 痛 坏 疽 坏 死卒 中 和 TIA 1. 世 界 卫 生 报 告 2001. 日 内 瓦 : WHO; 2001. 死 亡 率 (%)*心 血 管 疾 病 、 缺 血 性 心 脏 病 和 脑 血 管 疾 病全 世 界 的 定 义 是 WHO成 员 国 的 各 区 域 (非 洲 、 美 洲 、 中 东 、 欧 洲 、 东 南 亚 和 西 太 平 洋 ) 亚 临 床 血 小 板 活 性 持 续 升 高多 个 冠 脉 斑 块 血 管 炎 症 UA = 不 稳 定 心 绞 痛 ; NSTEMI = 非 ST段 抬 高 心 肌 梗 死 ; STEMI = ST段 抬 高 心 肌 梗 死 . Adapted from Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003;15(suppl B):3B-9B. 急 性 斑 块 破 裂临 床 症 状 急 性 冠 脉 综 合 征 ： UA/NSTEMI/STEMI 血 栓 形 成血 小 板T细 胞纤 维 蛋 白薄 并 且 已 破 裂 的 纤 维 帽聚 集 的 血 小 板巨 嗜 细 胞 释 放 蛋 白 溶 解 酶 产 生 促 凝 组 织 因 子斑 块 破 裂 内 皮纤 维 帽胶 原巨 嗜 细 胞泡 沫 细 胞脂 质 核易 损 斑 块VCAM-1巨 嗜 细 胞低 密 度 脂 蛋 白平 滑 肌 细 胞 增生 和 移 植血 小 板白 细 胞 易 损 斑 块血 栓 形 成炎 症 机 制 血栓栓子的形成 炎 性 物 质血 栓 形 成 粘 附 聚 集激 活 血 小 板 块血 小 板 血 小 板 不 仅 是 动 脉 粥 样 血 栓 形 成 的 主要 成 分 ， 而 且 是 动 脉 粥 样 硬 化 炎 症 因子 的 主 要 来 源 。抗 血 小 板 治 疗 以 减 少 动 脉 粥 样 血 栓 形 成 事 件 抗 血 小 板 药 物 药 物 作 用 环 节 第 一 代 阿 司 匹 林 环 氧 酶 抑 制 剂 临 床 应 用 波 立 维 ADP活 化 抑 制 剂 临 床 应 用第 二 代 Reopro GPIIb-IIIa受 体 抑 制 剂 临 床 应 用第 三 代 JAQ1 GPVI（ 胶 原 ） 受 体 抑 制 剂 动 物 实 验 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑 制 剂 动 物 实 验 82D6A3 “vWF-胶 原 ” 抑 制 剂 动 物 实 验 n=216 n=218 n=227Chew DP, Bhatt DL, et al. AJC 2001. 58% RRRP = 0.002n=227氯 吡 格 雷 预 先 治 疗无 预 治 疗 Cha JK et al. J Thromb Thrombolysis 2002;14:145150.*653102mg/dl 24 h *p 0.05 vs 24 hC-反 应 蛋 白 7 days124 *16014010060400平均荧光素亮度 24 h 72 h *p 0.01 vs 24 hP-选 择 素 7 days2080120 氯 吡 格 雷 + ASA *肝 素 + ASA Xiao Z et al. Circulation 2002;106 (Suppl II):Abstract 905. 100806040200% p 0.01604020 0% p 0.01 10 mM ADP10 mM ADP Klinkhardt U et al. Clin Pharmacol Ther 2003;73:232241.*氯 吡 格 雷+ ASA 与 单 核 细 胞 结 合 的 血 小 板 簇所 有 比 较 均 提 示 p 0.05 500平均荧光素亮度 24 h40030020010 00 未 治 疗 ASA单 独 氯 吡 格 雷单 独2 mM ADP 急 性 心 梗 非 ST段 抬 高ACS D/MI/CVAup to 1 yrD/MI/CVAup to 1 yr CREDOPCI MI后20% 27% 9% D/MI/CVAup to 3 yrsBlocked artery 36% CVD/MI/UR: 20% 事 件 的 高危 因 素Mortality “Claim” 1.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:13661374.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-www.acc.org,AHA-www.americanheart.org.The 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines. CHEST 2004;40(3): suppl. 指 南 人 群 特 征 方 法 疗 程2002 ACC/AHA 非 ST段 抬 高急 性 冠 脉 综 合 症 波 立 维 +阿 司 匹 林 1-9个 月2002 ESC 非 ST段 抬 高急 性 冠 脉 综 合 症 波 立 维 +阿 司 匹 林 9-12个 月2004 ACC/AHA ST段 抬 高 心 梗 波 立 维 +阿 司 匹 林 12个 月 裸 支 架裸 支 架裸 支 架 +药物 涂 层 支架 支 架 类 型 2004 ACCP PCI 波 立 维 +阿 司 匹 林 12个 月 裸 支 架 +药物 涂 层 支架 1.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:13661374.2.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.3.Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-www.acc.org,AHA-www.americanheart.org4.Antman et al. JACC Vol. 44, No. 3, 2004. Management of Patients With STEMI: Executive Summary August 4, 2004:671719 拟行PCI患者*n=329 R 600mg氯吡格雷300mg氯吡格雷4-8小 时 30 天PCI 氯 吡 格 雷 75mg/天氯 吡 格 雷 75mg/天 Patti G. et al, Circulation. 2005; 111:2099-2106*: 包 括 非 ST段 抬 高 心 梗 和 有 冠 脉 造 影 指 征 的 患 者 ，最 后 共 有 255例 行 PCI 造 影 n=126n=129 p = 0.0414% 12%0%2%4%6%8%10%12%14% 600mg 300mg 死亡、心梗及靶血管血运重建% Patti G. et al, Circulation. 2005; 111:2099-2106 P 0.03ug/LLong rank P 0.02肌 钙 蛋 白 0.03ug/LLong rank P 0.98对 于 600mg氯 吡 格 雷 预 治 疗 后 施 行 PCI术 的 非 ST段 抬 高 的 ACS患 者 ， 阿 昔 单抗 能 降 低 病 人 术 后 不 良 事 件 的 发 生 风 险阿 昔 单 抗 的 疗 效 主 要 表 现 在 肌钙 蛋 白 水 平 升 高 的 患 者 中 Spertus JA et al. Circulation. 2006; 113:2803-2809 早 期 停 用 氯 吡 格 雷 ， 患 者 死 亡 率 增加 停 用 氯 吡 格 雷持 续 使 用 氯 吡 格 雷P0.01死亡率 月 PREMIER登 记 研 究 显 示 ： Spertus JA et al. Circulation. 2006; 113:2803-2809 n=502*氯 吡 格 雷 ASA*: 药 物 支 架 包 括 Cypher 和 Taxus支 架 两 组 PCI 术 后 6个 月 无 事 件 者 n=746使 用 DES者 使 用 BMS者6个 月 12个 月 停 止 使 用 氯 吡 格 雷 n=244n=826PCI BASKET BASKET-LATE Christoph Kaiser, et al. Lancet 2005; 366: 92129J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8 BASKET: 比 较 BMS与 DES 6个 月 内 的 临 床 效 果 BASKET-LATE: 对 6个 月 内 无 事 件 发 生 的 患 者 停 用 氯 吡 格 雷 后 ， 进 一 步 随 访 12个 月 J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8 停 用 氯 吡 格 雷 后 1年 内 （ 术 后 7-18个 月 ）DES组 主 要 心 血 管 事 件 发 生 率 是 BMS组 的 2-3倍 J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8 尽 管 DMS可 以 降 低 TVR*, 但 停 用 氯 吡 格 雷 后 DMS的 死 亡 /MI增 加 * TVR 因 再 狭 窄 的 靶 血 管 血 运 重 建 J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8 1.停 用 氯 吡 格 雷 之 后 ,迟 发 的 支 架 内 血 栓 相 关 事 件 : 在 接 受 药 物 涂 层 支 架 (DES)患 者 中 的 发 生 率 是 使 用 裸 金 属 支 架 患 者 的 2-3倍 . 相 对 于 非 血 栓 相 关 性 事 件 , 发 生 心 源 性 死 亡 /心 梗 的 风 险 是 4 倍 . 停 用 氯 吡 格 雷 后 一 年 , 仍 有 事 件 发 生 ; 并 且 在 以 往 有 过 MI, 需 要 GPI治 疗或 是 以 前 有 过 DES植 入 的 患 者 中 发 生 的 频 率 更 高 .2.由 此 推 算 , 在 临 床 实 际 操 中 , 如 PCI术 后 6个 月 停 用 氯 吡 格 雷 , 药 物 涂 层 支 架 (DES)的 应 用 在 6个 月 时 ,可 以 避 免 5 起 靶 血 管血 运 重 建 ,但 是 会 造 成 3.3 起 迟 发 的 死 亡 或 MI 对 植 入 药 物 支 架 的 患 者 ， 仅 使 用 6个 月 的 氯 吡 格 雷 是 不 够 的 * ACC /AHA Practice Guideline 2002, www.acc.org, www.americanheart.org OASIS 5提 醒 我 们 要 避 免 出 血 、 改 善 疗 效 、 降 低 死 亡率 还 存 在 的 问 题 ： 出 血 定 义 、 给 药 、 以 及 在 OASIS 5中与 PCI相 关 的 问 题 Fondaparinux概 念 总 的 看 上 去 不 错 ， 看 上 去 有 希 望OASIS 5： 发 表 在 NEJM上 Evolving Role of LMWHs in ST-Elevation Myocardial Infarction8 Feb. 2005, www.the annuals. Com, DOI 10.1345/aph.1E177 普 通 肝 素 和 LMWH作 为 ST段 抬 高 、 阿 司 匹 林 治 疗 的 急 性 心 梗 患者 的 溶 栓 辅 助 治 疗一 项 随 机 试 验 的 荟 萃 分 析Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin as Adjuncts to Thrombolysis in Aspirin-Treated Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction A Meta-Analysis of the Randomized Trials结 论 ： 阿 司 匹 林 治 疗 的 STEMI患 者 接 受 溶 栓 处 理 ， 静 脉 内 应 用 普 通 肝 素 并未 显 示 出 能 预 防 再 梗 或 死 亡 。与 安 慰 剂 相 比 ， LMWH治 疗 4 8天 可 降 低 再 梗 率 约 四 分 之 一 ， 降 低 死 亡 达10%，LMWH直 接 和 UFH相 比 的 话 ， 再 梗 率 几 乎 降 低 50%。 这 些 数 据 表 明 在 这 种情 况 下 LMWH应 作 为 首 选 抗 凝 治 疗 。 Circulation. 2005;112:3855-3867 ACS抗 凝 治 疗 ：STE-ACS非 介 入 性 治 疗 新 的 证 据 STE-ACS非 介 入 治 疗 新 的 证 据 STEMI 6 小 时 符 合 溶 栓 指 征医 生 根 据 情 况 选 择 溶 栓 剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普 通 肝 素60 U/kg 负 荷 剂 量12 U/kg/h 维 持 48 小 时 以 上 依 诺 肝 素 75 y : 30 mg 负 荷 剂 量 皮 下 1.0 mg/kg q12h (出 院 或 8天 ) 75 y : 无 负 荷 剂 量 皮 下 0.75 mg/kg q12h (出 院 或 8天 )CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h 双 盲 双 模 拟 期30天 随 访主 要 有 效 性 终 点 ： 死 亡 或 非 致 命 性 心 梗主 要 安 全 性 终 点 ： TIMI严 重 出 血 事 件阿 司 匹 林 (ASA) 97 % 在 溶 栓 治 疗 开 始 30min内 接 受 了 研 究 药 物 治 疗 ， 中 位 住 院 时 间 10天 N=20,506 TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction % 严重出血的患者 住 院 时 间(荟 萃 分 析 ) 30 天ExTRACT-TIMI 25 住 院 时 间(荟 萃 分 析 ) 30 天ExTRACT-TIMI 25普 通 肝 素低 分 子 肝 素 6项 随 机 对 照 临 床 研 究 的 荟 萃 分 析 Eikelboom Circulation 20051普 通 肝 素依 诺 肝 素 ExTRACT-TIMI 25 44% 36%1 Eikelboom JW et al. Circulation 2005;112:385567 _对 介 入 治 疗 中 应 用 LMWH 的 评 价 较 少 , 和 UFH相 比 ,LWMH的 安 全 性 和 优 越性 得 到 ACC,AHA,ESC,ACCP的 公 认 , 但 目 前 尚 未 推 荐 在 ACS介 入 治 疗 中 . 然而 临 床 文 件 显 示 (依 诺 肝 素 是 研 究 最 多 的 LMWH): SYNERGY 在 计 划 进 行 早 期 介 入 治 疗 的 非 ST段 抬 高 的 高危 的 ACS患 者 中 , 依 诺 肝 素 与 普 通 肝 素 的 比 较 研 究一 开 始 即 使 用 依 诺 肝 素 的 病 人 有 着 预 后 较 好持 续 使 用 依 诺 肝 素 的 病 人 有 着 预 后 较 好不 交 替 使 用 抗 凝 药 物 (包 括 在 导 管 室 )的 病 人 有 着 好 的 预 后在 依 诺 肝 素 治 疗 基 础 上 ,医 生 可 以 毫 不 犹 豫 地 为 病 人 行 PCI交 替 使 用 抗 凝 药 物 增 加 出 血 机 会ACS抗 凝 治 疗 ：NSTE-ACSPCI治 疗 -现 有 的 认 识 确 诊 不 稳 定 性 心 绞 痛 /非 ST段 抬 高 心 梗 ， 开 始 LMWH* 治 疗常 规 早 期 介 入 策 略 或 保 守 策 略 随 后 进 行 急 诊 PCI 末 次 皮 下 给 药 后 8小 时 内开 始 插 管 1 末 次 皮 下 给 药 后 8小 时 至 12小 时 之 间 开 始 插 管 GP IIb/IIIa + GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa无 需 加 用 普 通 肝 素 或 LMWH*3 普 通 肝 素 50 U/kg， 旨 在 将 ACT控 制 在 200 250 s 普 通 肝 素 60 U/kg， 旨 在 将 ACT 控 制 在 250-300 sAm Heart J. 2002, 144 (4):615-624 患 者 从 保 守 治 疗 转 向 手 术 时 LMWH抗 凝 策 略 的 转 变 (专 家 组 共 识 ） SafeTyandEfficacyofIntravenousExoxaparininElectivePercutaneousCoronaryIntervention:AnInternationaLRandomizedEvaluation Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress 3,528例 拟 行 择 期 经 股 动 脉 PCI 病 人随 机 化 分 组 （ 1： 1： 1）按 是 否 将 使 用 糖 蛋 白 （ GP） IIb/IIIa抑 制 剂 分 层IV. 依 诺 肝 素 0.5mg/kg IV. 依 诺 肝 素 0.75mg/kg IV. 普 通 肝 素70-100IU 不 使 用 GP IIb/IIIa抑 制 剂（ ACT（ 凝 血 活 化 时 间 ） 300-350秒 ）50-70IU 使 用 GP IIb/IIIa抑 制 剂（ ACT 200- 300秒 ）N=1070人 N=1228人 N=1230人主 要 终 点 PCI术 后 48小 时 内 、 非CABG（ 冠 脉 搭 桥 术 ）相 关 的 严 重 及 轻 度 出 血发 生 率 次 要 终 点 PCI 手 术 始 末 抗 凝 血 水 平 （ Anti-X、 ACT达 标 ）复 合 终 点 ： 术 后 48小 时 内 非 CABG相 关 的 出 血 、 30天 内 死 亡 、 非 致 命性 心 梗 、 接 受 急 诊 血 管 成 形 术 的 发 生 率复 合 终 点 ： 术 后 30天 内 死 亡 、 非 致 命 性 心 梗 发 生 率复 合 终 点 ： 术 后 30天 内 心 梗 发 生 率 、 接 受 急 诊 血 管 成 形 术 的 发 生 率 严 重 出 血 轻 度 出 血严 重 和 轻 度 出 血病人比例（ ） 依 诺 肝 素 组 （ 0.5mg/kg和 0.75mg/kg） 严 重 出 血 的 病 人 比 例较 普 通 肝 素 组 下 降 57 Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress 克 赛 在 NSTEMI唯 一 被 指 南 推 荐 的 低 分 子 肝 素 克 赛 唯 一 一 个 被 ACC/AHA 指 南 推 荐 、 用 于 治 疗 不 稳 定 心 绞 痛和 非 ST段 心 梗 的 低 分 子 肝 素 “ 对 UA/NSTEMI病 人 ， 作 为 抗 凝 剂 ， 相对 于 普 通 肝 素 而 言 ， 依 诺 肝 素 应 作 为 首 选 用 药 ” （ 证 据 A） “ Enoxaparin is preferable to UFH as an anticoagulation in patients with UA/NSTEMI,unless CABG is planed within 24 hours (level of evidence A)” 药 物 抵 抗 ACS临 床 治 疗 实 践 与 指 南急 性 冠 脉 综 合 征 的 抗 血 小 板 治 疗 ACS患 者 6个 月 死 亡 率 ACS患 者 需 要 更 强 化 的 院 内 和 出 院 后 治 疗8.9%6.8%3.4%GUSTO-IIb研 究 结 果 *抗 血 小 板 治 疗 对 各 心 脑 血 管 患 者 亚 组 均 有 降 低 心 血 管 事 件 的 作 用 The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502. Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8. 0.200.150.100.050.00 100 200 300Placebo ClopidogrelRR: 0.80 (0.69-0.92)药 物 治 疗 患 者 随 访 时 间 (天 ) 累积风险 (%) 0.200.150.100.050.00 100 200 300Placebo ClopidogrelRR: 0.82 (0.69-0.96) 血 运 重 建 0.200.150.10 0.050.00 100 200 300Placebo ClopidogrelRR: 0.72 (0.57-0.90)PCI 0.200.150.100.050.00 100 200 300Placebo ClopidogrelRR: 0.89 (0.71-1.11) CABG随 访 时 间 (天 )累积风险 (%)* 主 要 终 点 事 件 :死 亡 /MI/卒 中 * 心 血 管 事 件 /MI/再 发 缺 血 性 事 件 导 致 紧 急 血 运 重 建 入 组 时 间 (天 ) 终点事件发生率 (%) 051015 0 5 10 15 20 25 30标 准 治 疗标 准 治 疗 +氯 吡 格 雷 20%*p=0.03 1. Sabatine MS et al. New Engl J Med 2005; 352 (available at www.nejm.org) Sabatine et al. N Engl J Med 2005;352:1179-1189 Braunwald E. ACC/AHA Guidleine update for the management of patients with unstable angina and Non-ST-segment elevation myocardial infarction. Circulation, 2002;106:1893Smith SC. AHA/ACC Guildeline for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular diasease:2006 Update. JACC 2006;47:2130-9 AABA A CRUSADE DATA: January 1, 2005 December 31, 2005 (n=34,408) CRUSADE DATA: Quarter 4, 2004-Quarter 3, 2005 (n=35,897)Arch Intern Med 2006;166:806-811 心 脑 血 管 患 者 院 外 治 疗 的 差 距 NCEP=National Cholesterol Education Program.Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467. 18 Provider awareness does not equal successful implementation95 医 生 对 指 南 (NCEP)的 了 解 率 病 人 治 疗 的 达 标 率百分比(%) 020406080100 入 院 时 或 住 院 期 间 出 院 时出 院 后 6个 月 随 访 时3级 医 院 2级 医 院 我 国 ACS患 者 抗 血 小 板 和 调 脂 药 治 疗 情 况患 者 出 院 后 治 疗 率 下 降 , 二 级 医 院 治 疗 率 较 三 级 医 院 低 高 润 霖 等 . 中 国 ACS登 记 研 究 CPACS 98% 96% ASA 氯 吡 格 雷 他 汀 类 93%88% 94%89% 63% 54%43% 37%31%21% 89% 71%84% 79% 57%78% Peterson et al, JAMA 2006;295:1912-1920 CRUSADE研 究 结 果 院内死亡率(%) Every 10% in guidelines adherence 11% in mortality l实 际 的 危 险 度 比 临 床 试 验 中 观 察 到 的 更 高l是 否 知 晓 是 否 遵 循l是 否 使 用 正 确 使 用l患 者 对 医 嘱 的 遵 循