一期临床试验设计方案详解.ppt

2021-6-7 1 药 品 注 册 管 理 办 法 (2002.12.1起 施 行 ) 中 药 、 天 然 药 物 注 册 分 类 化 学 药 品 注 册 分 类 生 物 制 品 注 册 分 类化 学 药 品 注 册 分 类1. 未 在 国 内 外 上 市 销 售 的 药 品2. 改 变 给 以 药 途 径 且 尚 未 在 国 内 外 上 市 销 售 的 药 品3. 已 在 国 外 上 市 销 售 但 尚 未 在 国 内 上 市 销 售 的 药 品4. 改 变 已 上 市 销 售 盐 类 药 物 的 酸 根 、 碱 基 (或 者 金 属 元 素 )， 但 不改 变 其 药 理 作 用 的 原 料 药 及 其 制 剂5. 改 变 国 内 已 上 市 销 售 药 品 的 剂 型 ， 但 不 改 变 给 药 途 径 的 制 剂6. 已 有 国 家 药 品 标 准 的 原 料 药 或 者 制 剂 注 册 分 类 15的 品 种 为 新 药 注 册 分 类 6的 品 种 为 已 有 国 家 标 准 的 药 品 2021-6-7 2 药 物 临 床 研 究 分 类 临 床 试 验 生 物 等 效 性 试 验 药 物 临 床 研 究 要 求 注 册 分 类 1、 2的 新 药 ： 临 床 试 验 注 册 分 类 3、 4的 新 药 ： 人 体 药 代 动 力 学 研 究 + 随 机 对 照 临 床 试 验（ 至 少 100对 ） 注 册 分 类 5的 新 药 ： 口 服 固 体 制 剂 ： 生 物 等 效 性 (BE)试 验 (1824例 ) 其 他 非 口 服 固 体 制 剂 ： 临 床 试 验 （ 至 少 100对 ） 速 释 、 缓 释 、 控 释 制 剂 ： 单 次 、 多 次 给 药 的 药 代 动 力 学 + 临 床 试验 （ 至 少 100对 ） 注 册 分 类 6的 药 品 ： 口 服 固 体 制 剂 ： 生 物 等 效 性 (BE)试 验 (1824例 ) 其 他 非 口 服 固 体 制 剂 ： 可 免 临 床 研 究 2021-6-7 3 临 床 试 验 分 期n I期 ： 初 步 的 临 床 药 理 学 及 人 体 安 全 性 评 价 阶 段 耐 受 性 程 度 、 药 代 动 力 学n II期 ： 治 疗 作 用 初 步 评 价 阶 段 随 机 盲 法 对 照 ， 评 价 安 全 性 、 有 效 性 n III期 ： 治 疗 作 用 确 证 阶 段 在 较 大 范 围 内 考 察 疗 效 、 安 全 性 ， 评 价 利 益 与 风 险 关 系n IV期 ： 新 药 上 市 后 申 请 人 自 主 应 用 研 究 阶 段 广 泛 条 件 下 考 察 疗 效 、 ADR， 评 价 利 益 与 风 险 关 系 ， 改 进 给药 剂 量 等 2021-6-7 4 I期 临 床 试 验 初 步 的 临 床 药 理 学 及 人 体 安 全 性 评 价 阶 段 ， 新 药 人 体 试 验 的 起 始 期n 研 究 内 容 ： (1)耐 受 性 试 验 是 安 全 性 ， 不 是 有 效 性 ! (2)药 代 动 力 学 研 究 n 研 究 目 的 ： (1)人 体 对 药 物 的 耐 受 程 度 (2)药 物 在 人 体 内 的 吸 收 、 分 布 、 消 除 的 规 律 ， 为 制 定II期 给 药 方 案 提 供 依 据 。 2021-6-7 5 临 床 试 验 前 的 研 究 资 料n 临 床 前 动 物 实 验 已 证 明 安 全 性 、 有 效 性n 报 请 省 、 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (SFDA)， 经 批 准 后 方 可 进 行 临床 试 验 n I、 II、 III期 临 床 试 验 的 批 准 件 常 一 同 下 达 ， 但 不 可 同 时 开 始 ， 应严 格 执 行 I期 在 先 的 原 则 2021-6-7 6 一 、 耐 受 性 试 验 2021-6-7 7 试 验 程 序n 国 家 SFDA批 件n 临 床 研 究 方 案 设 计 ， 记 录 表 编 制 ， SOP制 定n 伦 理 委 员 会 审 定 临 床 研 究 方 案 、 知 情 同 意 书n 研 究 人 员 培 训 ， I期 病 房 的 准 备 n 体 检 初 选 自 愿 受 试 者 ， 合 格 者 入 选n 合 格 入 选 者 ： 知 情 同 意 、 志 愿 受 试 ， 签 署 知 情 同 意 书n 单 次 耐 受 性 试 验 累 积 性 耐 受 性 试 验n 数 据 录 入 与 统 计 分 析n 总 结 报 告 2021-6-7 8 入 选 标 准n 健 康 志 愿 者 （ 必 要 时 为 轻 型 患 者 如 抗 肿 瘤 药 物 ， 尤 为 细 胞 毒 药 物 ）n 年 龄 在 18 50岁 ， 男 女 各 半 （ 男 科 和 妇 科 用 药 除 外 ）n 体 重 ： 标 准 体 重 的 10%范 围 内 ， 或 体 重 指 数 为 2427； 同 一 批 试 验 受 试 者 体 重 应 相 近 标 准 体 重 (kg) = 0.7 (身 高 cm - 80 ) 例 ： 身 高 180cm者 ， 标 准 体 重 为 70.0kg， 入 选 范 围 为 63.077.0kg 体 重 指 数 (BMI) = 体 重 kg/(身 高 m) 2n 血 液 生 化 检 验 ， 肝 肾 功 能 ， 血 、 尿 常 规 ， 心 电 图 等 检 查 指 标 ： 均 在正 常 范 围 2021-6-7 9 排 除 标 准n 妊 娠 期 、 哺 乳 期 妇 女 （ 月 经 期 视 具 体 药 物 情 况 而 定 ）n 有 重 要 的 原 发 性 疾 病n 精 神 或 躯 体 上 的 残 疾 患 者 n 怀 疑 或 确 有 酒 精 、 药 物 滥 用 病 史n 具 有 较 低 入 组 可 能 性 情 况 （ 如 体 弱 等 ）n 过 敏 体 质 (两 种 以 上 药 物 、 食 物 、 花 粉 )n 患 有 可 使 依 从 性 降 低 的 疾 病 （ 如 ED患 者 参 加 西 地 那 非 类 药 物 试 验 ）n 研 究 者 认 为 不 能 入 组 的 其 他 受 试 者 2021-6-7 10 退 出 标 准n 受 试 者 依 从 性 差 ， 不 能 按 时 按 量 用 药n 使 用 其 他 影 响 耐 受 性 判 断 的 药 物 或 食 物 n 受 试 者 不 愿 意 继 续 进 行 临 床 试 验 ， 主 动 提 出 退 出 者n 失 访 2021-6-7 11 剔 除 标 准n 不 符 合 入 选 标 准 者n 符 合 排 除 标 准 者 n 未 药 用 者n 无 任 何 记 录 者 2021-6-7 12 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 设 计n 总 数 20-40 人 ， 每 人 只 用 1个 剂 量n 预 先 确 定 起 始 剂 量 、 最 大 耐 受 量 (MTD)n 在 起 始 剂 量 最 大 耐 受 量 范 围 内 ， 预 设 68个 剂 量 组 n 每 个 剂 量 组 人 数 低 剂 量 ： 23人 /组 ； 接 近 治 疗 量 ： 68人 /组n 给 药 途 径 ： 推 荐 用 于 临 床 的 给 药 途 径n 起 始 剂 量 应 用 后 如 无 ADRs， 可 逐 步 递 增 剂 量 (低 剂 量 高 剂 量 )，以 找 出 MTD n 第 一 个 剂 量 组 试 验 完 毕 后 ， 方 可 进 行 下 一 个 剂 量 组 试 验 2021-6-7 13 确 定 最 大 耐 受 量 试 验 终 止n 在 某 剂 量 组 试 验 中 出 现 了 不 良 反 应 ， 此 前 的 较 低 剂 量 为最 大 耐 受 量 试 验 终 止l 出 现 严 重 不 良 反 应 （ 影 响 正 常 工 作 ， 学 习 ， 生 活 等 ） l 半 数 受 试 者 （ 如 3/6， 4/8 ） 出 现 轻 度 不 良 反 应l 抗 癌 药 半 数 （ 如 3/6， 4/8） 出 现 较 重 的 不 良 反 应n 达 到 预 先 设 定 的 最 大 耐 受 量 仍 无 毒 副 反 应 时 ， 不 再 增 加剂 量 试 验 终 止 2021-6-7 14 单 次 给 药 试 验 起 始 剂 量 的 估 计n 有 同 样 药 临 床 耐 受 性 试 验 参 考 （ 国 外 文 献 ） ： 取 其 起 始 剂 量 的 1/2n 有 同 类 药 临 床 耐 受 性 试 验 参 考 ： 取 其 起 始 剂 量 的 1/4 n 同 类 药 临 床 有 效 量 ： 取 该 剂 量 的 1/10， 作 为 起 始 剂 量n 无 参 考 时 ： 根 据 临 床 前 动 物 试 验 结 果 ， 推 算 起 始 剂 量 2021-6-7 15 由 临 床 前 资 料 估 算 单 次 给 药 起 始 剂 量n Blachwell法 敏 感 动 物 LD50的 1/600 或 最 低 有 毒 量 的 1/60n 改 良 Blachwell法 (考 虑 安 全 性 ) 两 种 动 物 急 毒 试 验 LD50的 1/600 及 两 种 动 物 长 毒 的 有 毒 量 的 1/60 以 其 中 最 低 者 为 起 始 剂 量 n Dollry法 (考 虑 有 效 性 ) 最 敏 感 动 物 最 小 有 效 量 的 1/50-1/100n 改 良 Fibonacci法 (起 始 量 较 大 ， 用 于 抗 癌 药 ) 小 鼠 急 毒 LD10的 1/100 或 大 动 物 最 低 毒 性 剂 量 的 1/40-1/30 2021-6-7 16 起 始 剂 量 估 算例 ： 某 药 口 服 临 床 前 药 效 及 毒 性 试 验 结 果 小 鼠 急 毒 LD50 3000 mg/kg LD10 1900 mg/kg 最 小 有 效 量 MED 200 mg/kg 大 鼠 急 毒 LD50 1000mg/kg 最 小 有 效 量 MED 100 mg/kg 长 毒 最 低 有 毒 量 360 mg/kg 家 犬 长 毒 最 低 有 毒 量 180 mg/kg 长 毒 最 大 耐 受 量 60 mg/kg 同 类 药 物 ， 人 体 治 疗 量 10mg/kg 600 mg 2021-6-7 17 起 始 剂 量 估 算 （ mg/kg）mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 长 毒 有 毒 量 最 小 有 效 量 最 低 有 毒 量小 鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19大 鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家 犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人 体 10/10=1.0取 最 小 值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起 始 剂 量 以 Blachwell法 定 为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人 ， 取 100mg/人 ) 注 意 ： 安 全 范 围 很 大 的 药 物 可 取 最 大 值 2021-6-7 18 单 次 给 药 最 大 剂 量 的 估 计n 同 样 药 、 同 类 药 ， 或 结 构 相 近 的 药 物 ： 单 次 最 大 剂 量n 动 物 长 毒 试 验 ： 引 起 中 毒 症 状 ， 或 脏 器 出 现 可 逆 性 变 化 剂 量 的 1/10 n 动 物 长 毒 试 验 ： 最 大 耐 受 量 的 1/51/2n 最 大 剂 量 范 围 内 应 包 括 预 期 的 有 效 剂 量n 注 意 可 操 作 性 2021-6-7 19 最 大 剂 量 估 算 (mg/kg) mg/kg 长 毒 最 低 中 毒 量 长 毒 最 大 耐 受 量 临 床 有 效 量 1/10 1/51/2家 犬 180/10 18 60/5 12人 体 10取 最 大 值 18 12 10 最 大 剂 量 定 为 18 mg/kg(1000 mg/人 ) 比 起 始 量 1.7mg/kg大 10倍 ， 故 递 增 6-7次 即 可 2021-6-7 20 单 次 给 药 剂 量 递 增 方 案 (爬 坡 试 验 ）(1) 费 氏 递 增 法 (改 良 Fibonacci 法 ): 开 始 递 增 快 ， 以 后 按 +1/3递 增 ： +100%， +67%， +50%， +30%+35%(以 后 均 按 +1/3 递 增 )(2)定 比 递 增 法 ： +1/1危 险 ， +1/3太 慢 ， +1/2也 少 用 I 期 临 床 试 验 的 剂 量 递 增 方 案试 验 次 数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费 氏 递 增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 递 增 1 2 4 8 16 32 64 128 +1/2 递 增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 递 增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24 2021-6-7 21 试 验 安 排 (爬 坡 试 验 ) 起 始 量 第 1次 第 2次 第 3次 第 4次 第 5次 第 6次 第 7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递 增 返 回 法 2人 2人 2人 2人 2人 2人 / 第 一 轮 (轻 1人 ) 第 二 轮 / / 4人 4人 4人 1人 (轻 1人 重 1人 ) 固 定 例 数 法 2 4 6 6 6 6 *递 增 返 回 法 ： 第 一 轮 900 mg有 一 人 重 度 反 应 ， 故 不 做 1200 mg； 用 该 量 重 复 一 人 出 现 轻 度 反 应 ， 故 第 二 轮 用 330、 500、 670 mg 组 ， 各 加 做 4 人 ； 本 次 试 验 共 25人 。 *固 定 例 数 法 ： 人 数 稍 多 ， 但 进 行 速 度 快 ， 常 用 2021-6-7 22 本 例 单 次 用 药 各 组 递 增 剂 量 示 意 图 2021-6-7 23 本 例 单 次 用 药 各 组 递 增 比 例 示 意 图 2021-6-7 24 2021-6-7 25 多 次 给 药 试 验 设 计n 预 做 2个 剂 量 组 ， 12-16人 ， 每 组 6-8人 ， 男 女 各 半n 按 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 未 出 现 不 良 反 应 的 次 大 耐 受 量 进 行 n 如 试 验 中 出 现 明 显 的 不 良 反 应 ， 则 下 降 一 个 剂 量 进 行 另 一 组 试 验n 如 试 验 中 未 见 明 显 的 不 良 反 应 ， 则 上 升 一 个 剂 量 进 行 另 一 组 试 验n 每 天 单 次 ， 体 积 过 大 可 多 次 用 药n 用 药 时 间 ： 原 则 同 预 期 疗 程 ； 健 康 志 愿 者 5-10天 ， 4-6周 2021-6-7 26 续 前 例 ： 多 次 用 药 剂 量 (根 据 爬 坡 试 验 确 定 ) 组 别 第 1组 第 2组 (备 选 ) 第 2组 (备 选 )剂 量 /日 500 mg 670 mg 330 mg剂 量 说 明 选 次 大 耐 受 量 最 大 耐 受 量 治 疗 量 范 围人 数 6-8人 6-8人 6-8人用 药 次 数 每 日 1次 每 日 1次 每 日 1次用 药 时 间 7天 7天 7天备 注 第 1组 无 ADR 第 1组 有 ADR 时 选 用 时 选 用 2021-6-7 27 耐 受 性 试 验急 性 试 验 ： 常 用 ； 单 次 给 药 后 观 察 24 48h(有 不 良 反 应 观 察 至 消 失 ) 亚 急 性 试 验 ： 根 据 需 要 观 察 多 日 观 察 指 标 n 主 观 指 标 ： 受 试 者 描 述 用 药 前 后 的 症 状n 客 观 指 标 ： 试 验 前 后 的 体 征 、 检 验 检 查 重 要 生 命 体 征 ： 不 同 时 间 的 心 率 、 心 律 、 呼 吸 、 血 压 、 体 温 ， EKG等 三 大 常 规 ， 肝 肾 功 能 ， 出 凝 血 试 验 ， 乙 肝 全 项 、 胸 透 、 B超 (肝 、 胆 、脾 、 胰 ) 2021-6-7 28 耐 受 反 应 观 察 表不 适 主 诉 无 有用 药 局 部 反 应 无 有皮 疹 无 有瘙 痒 无 有巩 膜 黄 染 无 有皮 下 出 血 无 有 鼻 衄 无 有鼻 塞 无 有牙 龈 出 血 无 有头 晕 无 有心 悸 无 有 胸 闷 无 有失 眠 无 有.（ 如 填 写 “ 有 ” ， 则 需 要 再 记 录 至 不 良 事 件 表 ） 2021-6-7 29 严 重 不 良 事 件 记 录临 床 研 究 批 准 号 医 疗 机 构 及 专 业 名 称 报 告 单 位 名 称 报 告 时 间 药 物 名 称 、 类 别 、 剂 型 临 床 研 究 类 别病 人 姓 名 、 性 别 、 年 龄 、 民 族 、 疾 病 诊 断n SAE情 况 ： 导 致 住 院 延 长 住 院 时 间 伤 残 功 能 障 碍 导 致 先 天 畸 形 危 及 生 命 或 死 亡 其 它 n 发 生 时 间 ： 年 月 日n 严 重 程 度 ： 轻 度 中 度 重 度n 试 验 药 物 ： 继 续 用 药 减 小 剂 量 药 物 暂 停 后 又 恢 复 停 用 药 物 n SAE转 归 ： 症 状 消 失 (后 遗 症 有 无 ) 症 状 持 续 n 死 亡 (死 亡 时 间 ： 年 月 日 ) n 与 试 验 药 物 关 系 ： 肯 定 有 关 可 能 有 关 可 能 无 关 无 关 无 法 判 定 n 破 盲 情 况 ： 未 破 盲 已 破 盲 （ 破 盲 时 间 ： 年 月 日 ） n SAE报 道 情 况 ： 国 内 ： 有 无 不 详 国 外 ： 有 无 不 详 n 发 生 及 处 理 的 详 细 情 况 ： 2021-6-7 30 n 症 状 定 量 ： 评 价 受 试 者 的 自 我 感 觉 、 副 作 用 1. 问 卷 (questionnaire)： 所 用 工 具 为 量 表 (scales) - 根 据 测 验 的 性 质 、 用 途 而 编 制 ， 经 过 标 准 化 的 统 计 学 处 理 (信 度 、 效度 及 项 目 分 析 ) - 量 表 结 构 明 确 ， 包 括 很 多 具 体 问 题 由 受 试 者 作 答 ， 并 换 算 为 数 量 值 。自 陈 量 表 (self-report inventory) 是 非 式 ： 对 问 题 回 答 “ 是 ” 或 “ 否 ” 二 择 一 式 ： 对 两 个 内 容 相 反 的 问 题 ， 让 受 试 者 选 择 其 一 等 级 式 ： 对 某 一 问 题 分 为 不 同 等 级 作 答 2021-6-7 31 n 症 状 定 量 ： 2. 目 视 模 拟 标 尺 (visual analogue scale, VAS)： 视 觉 模 拟 评 分 法- 试 验 前 向 受 试 者 说 明 填 表 目 的 、 方 法 等- 事 先 将 某 种 主 观 感 觉 分 出 等 级 (如 03级 ， 共 4级 )， 由 受 试 者 自 己 选 择- 由 受 试 者 于 用 药 前 、 后 的 不 同 时 间 ， 在 事 先 给 定 的 带 有 刻 度 的 标 尺 上划 一 记 号 来 表 达 某 种 感 觉 的 程 度 2021-6-7 32 疼 痛 指 标 疼 痛 分 级 无 轻 中 重 跳 痛 0 1 2 3 刺 痛 0 1 2 3 感 刀 割 样 痛 0 1 2 3 锐 痛 0 1 2 3 痉 挛 牵 扯 痛 0 1 2 3 觉 绞 痛 0 1 2 3 热 灼 痛 0 1 2 3 持 续 性 固 痛 0 1 2 3 性 胀 痛 0 1 2 3 触 痛 0 1 2 3 撕 裂 痛 0 1 2 3 情 软 弱 无 力 0 1 2 3 绪 麻 烦 0 1 2 3 性 害 怕 0 1 2 3 受 罪 、 惩 罚 感 0 1 2 3 感 觉 评 分 ： 情 绪 评 分 ： 总 分 ： 2021-6-7 33 无 痛 剧 痛 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm时 间 (h) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 图 目 视 模 拟 标 尺 及 疼 痛 程 度 记 录 2021-6-7 34 n 统 计 分 析 * 两 种 方 法 均 可 使 疼 痛 的 程 度 量 化 * 可 计 算 相 应 的 均 数 和 标 准 差 * 计 量 资 料 的 统 计 分 析 - 对 于 疼 痛 ， 两 种 方 法 可 单 用 或 合 并 使 用 - 可 反 映 疼 痛 性 质 、 程 度 及 其 与 时 间 的 关 系 ， 还 可 观 察 心 理 因 素 的影 响 等 ， 有 一 定 的 使 用 价 值 。 - 若 要 观 察 其 它 指 标 ， 可 以 此 为 参 考 重 新 设 计 项 目 ， 但 应 注 意 客 观 指 标 的 标 准 化 。 2021-6-7 35 质 量 控 制 （ 各 种 SOP）n I期 病 房 内 抢 救 设 备 齐 全 ， 无 故 障n 抢 救 药 品 齐 全n 人 员 资 格 ： 医 师 、 护 师 、 检 验 师 、 药 师 培 训n 标 准 餐 ， 饮 水 n 血 压 测 定 ： 卧 位n 活 动 限 定 ： 轻 微 运 动 ， 不 出 汗 为 宜n 实 验 室 ： 质 控n 药 品 管 理 ： 保 存 、 发 放 与 服 用 时 间 、 试 验 后 处 理n 数 据 记 录 与 管 理 ： 不 宜 作 回 忆 性 记 录 2021-6-7 36 统 计 与 分 析n 体 重 入 组 的 随 机 号n 统 计 受 试 者 入 选 数 量 ， 脱 落 和 剔 除 病 例 情 况 ， 人 口 统 计 学 和 其 他 基 线特 征 及 安 全 性 分 析n 描 述 性 统 计 分 析 ： 频 数 表 ， 构 成 比 ， 标 准 差 ， 或 最 大 值 、 最 小 值 、 中位 数 ， 正 /异 列 表 n 推 断 性 统 计 分 析 ： 仅 供 临 床 专 家 考 虑n 设 计 与 定 量 计 算 涉 及 ： 量 效 关 系 ， LD10, ED50, PD-PKn 统 计 表 达 （ 图 、 表 ） ， 统 计 软 件n 完 成 统 计 后 提 交 统 计 报 告 书 2021-6-7 37 不 良 反 应 逐 一 分 析 详 表名 称 剂 量 严 重 处 理 出 现 消 失 最 后 与 药 物 备 注 程 度 时 间 时 间 结 果 相 关头 晕 670mg 轻 未 处 理 03-5-6 03-5-6 恢 复 可 能 有 关 血 压 670mg 轻 未 处 理 03-5-6 未 恢 复 可 能 无 关 正 常 波下 降 动 范 围 2021-6-7 38 试 验 总 结n 期 临 床 试 验 的 安 全 剂 量n 推 荐 期 临 床 研 究 的 剂 量 和 理 由n 未 发 生 不 良 反 应 的 剂 量 n 发 生 不 良 反 应 的 剂 量n 发 生 中 度 不 良 反 应 的 剂 量n 不 良 反 应 分 析 ： 列 出 详 表 ， 逐 一 分 析 。 受 试 人 数 较 少 ，个 例 的 结 果 应 结 合 专 业 分 析 2021-6-7 39 注 意 事 项n 注 意 设 计 合 理 性 、 可 操 作 性n 不 宜 从 假 想 的 II期 试 验 反 推 I期 用 药 量n 设 置 安 慰 剂 组 的 价 值 有 限 n 仅 是 耐 受 性 探 索 ， II期 单 次 用 药 量 的 参 考n 中 药 注 射 液 过 敏 反 应 在 极 低 剂 量 即 可 出 现n 1/3至 2/3的 毒 性 反 应 不 能 从 动 物 试 验 中 反 应 ， 动 物 试 验 安 全 时 人体 试 验 仍 应 小 心n 安 全 第 一 ， 一 旦 受 试 者 致 死 ， 将 会 对 整 个 试 验 研 究 过 程 彻 底 调 查 2021-6-7 40 二 、 药 代 动 力 学 试 验 2021-6-7 41 一 、 研 究 目 的 与 要 求n 了 解 药 物 在 人 体 内 的 吸 收 、 分 布 与 消 除 的 规 律 ， 为 制 定 合 理 的 给 药方 案 提 供 依 据n 按 临 床 给 药 途 径 ， 选 择 推 荐 临 床 治 疗 用 的 剂 量 、 测 定 用 药 后 1272小 时 内 （ 视 具 体 药 物 而 定 ） 的 血 药 浓 度 ， 并 计 算 药 物 动 力 学 参 数 n 一 般 要 求 作 单 剂 给 药 的 药 物 动 力 学 ； 有 条 件 时 可 研 究 多 次 给 药 后的 药 物 动 力 学 2021-6-7 42 二 、 药 代 动 力 学 参 数 及 其 意 义人 体 药 物 动 力 学 研 究 ， 一 般 要 求 提 供 以 下 药 动 学 参 数 ：n Cmax： 给 药 后 达 到 的 最 高 血 药 浓 度n Tmax： 给 药 后 达 到 最 高 血 药 浓 度 的 时 间 n t1/2： 半 衰 期n Vd： 表 观 分 布 容 积 ， 表 示 药 物 在 体 内 分 布 的 广 窄 程 度 ， 其 数 值 并不 代 表 真 正 的 生 理 空 间 或 身 体 容 积n ke： 消 除 速 率 常 数 ， 表 示 单 位 时 间 内 药 物 从 体 内 消 除 的 分 数n Cl： 清 除 率 ， 表 示 单 位 时 间 内 清 除 的 药 量 容 积 ， 其 值 与 ke 及 Vd有关 (Cl= ke Vd) n AUC： 药 物 -时 间 曲 线 下 面 积 ， 反 映 药 物 的 吸 收 总 量 2021-6-7 43 三 、 药 代 动 力 学 基 本 知 识 动 力 学 模 型 n 药 物 的 体 内 过 程 是 随 时 间 不 断 变 化 的 动 态 过 程 。 为 了 定 量 地 分 析 这 些动 力 学 过 程 ， 必 须 采 用 适 当 的 模 型 以 简 化 复 杂 的 生 物 系 统 ， 进 而 用 数学 公 式 对 其 模 型 进 行 描 述 。 n 动 力 学 模 型 的 建 立 是 把 身 体 看 作 一 个 系 统 ， 内 部 又 分 若 干 房 室 。 房 室的 划 分 与 解 剖 或 生 理 功 能 无 关 ， 只 要 体 内 某 些 部 位 的 转 运 速 率 相 同 ，均 可 归 为 一 个 房 室 。 在 多 数 药 物 动 力 学 模 型 中 ， 药 物 可 进 入 该 房 室 ，又 可 从 该 房 室 流 出 ， 称 为 开 放 系 统 (open systems)。 2021-6-7 44 (1) 开 放 性 一 室 模 型 ： 最 简 单 的 模 型 给 药 后 药 物 可 立 即 均 匀 地 分 布 在 整 个 房 室 ， 并 以 一 定 速 率 从 该 室 消 除 。 若 将 属 于 该 室 模 型 的 药 物 单 次 静 注 ， 用 血 药 浓 度 的 对 数 对 时 间 作 图 可得 一 条 直 线 ， 即 药 -时 曲 线 呈 单 指 数 衰 减 。 其 药 -时 曲 线 的 计 算 式 为 ： C = C0e-ke t Vd = D/C 0 ke = 斜 率 (-2.303) t1/2 = 0.693 / ke Cl = Vdke 2021-6-7 45开 放 性 一 室 （ a） 和 二 室 （ b） 模 型B:中 央 室 T:周 边 室 lgC:血 药 浓 度 的 对 数 t:时 间K10： 药 物 由 中 央 室 转 运 到 周 边 室 的 一 级 速 率 常 数 K12： 药 物 由 周 边 室 转 运 到 中 央 室 的 一 级 速 率 常 数 K21 或 Ke： 药 物 由 中 央 室 消 除 的 一 级 速 率 常 数 2021-6-7 46 (2) 开 放 性 二 室 模 型 ： 假 定 给 药 后 药 物 不 是 立 即 均 匀 分 布 ， 它 在 体 内可 有 不 同 速 率 的 分 布 过 程 ， 把 机 体 视 为 由 中 央 室 和 周 边 室 两 个 房室 组 成 。 二 室 模 型 比 一 室 模 型 更 符 合 大 多 数 药 物 的 体 内 情 况 。 将 属 于 二 室 模 型 的 药 物 单 次 快 速 静 脉 注 射 ， 用 血 浆 药 物 浓 度 的对 数 对 时 间 作 图 可 得 双 指 数 衰 减 曲 线 ： 初 期 血 药 浓 度 迅 速 下 降 ， 称 为 相 或 分 布 相 (主 要 反 映 药 物 自 中央 室 向 周 边 室 分 布 的 过 程 ) 血 浆 半 衰 期 t 1/2 =0.693/ 分 布 平 衡 后 ， 曲 线 进 入 较 慢 衰 落 的 相 或 消 除 相 (主 要 反 映 药 物从 中 央 室 的 消 除 过 程 ) 血 浆 半 衰 期 t1/2 =0.693/ t1/2 代 表 总 消 除 特 征 的 半 衰 期 ， 有 重 要 的 临 床 意 义 。 2021-6-7 47开 放 性 一 室 （ a） 和 二 室 （ b） 模 型B:中 央 室 T:周 边 室 lgC:血 药 浓 度 的 对 数 t:时 间K10： 药 物 由 中 央 室 转 运 到 周 边 室 的 一 级 速 率 常 数 K12： 药 物 由 周 边 室 转 运 到 中 央 室 的 一 级 速 率 常 数 K21 或 Ke： 药 物 由 中 央 室 消 除 的 一 级 速 率 常 数 2021-6-7 48 四 、 药 代 动 力 学 研 究 的 实 施1. 受 试 者 选 择n 19 40岁 (同 批 年 龄 相 差 10岁 ) 男 性 女 性 兼 有 812例n 体 重 ： 标 准 体 重 10%n 健 康 受 试 者 筛 选 ： 同 前 n 签 署 知 情 同 意 书 ， 志 愿 参 加 试 验2. 研 究 过 程n 剂 量 ： 一 般 选 高 、 中 、 低 三 个 剂 量 ； 高 剂 量 10 h、 不 禁 水 过 夜 ， 早 晨 空 腹 给 药n 饮 水 ： 150 200ml温 开 水 送 服 ； 服 药 后 1h适 量 饮 水n 饮 食 ： 服 药 2 4 h后 进 统 一 清 淡 饮 食 n 服 药 后 避 免 剧 烈 运 动 ； 禁 服 茶 、 含 咖 啡 饮 料 、 醇 类 饮 料n 取 血 在 监 护 室 进 行 ； 适 当 休 息 ， 但 不 得 卧 位 (特 殊 情 况 除 外 ) 2021-6-7 49 四 、 药 代 动 力 学 研 究 的 实 施3. 取 样 点 n 服 药 前 ： 取 空 白 血n 服 药 后 ： 于 不 同 时 间 取 血 ， 测 定 血 药 浓 度 ， 绘 制 药 -时 曲 线 图 吸 收 相 、 平 衡 相 ： 各 2 3个 取 样 点 ； 消 除 相 ： 5 6个 点 n 采 样 持 续 时 间 ： 至 少 3 5个 半 衰 期 ， 或 血 药 浓 度 降 为 Cmax的1/10 1/20以 后 4. 临 床 观 察n 观 察 用 药 后 的 ADRsn 出 现 ADRs或 异 常 情 况 时 采 取 相 应 措 施 ， 应 予 以 记 录 2021-6-7 50 四 、 药 代 动 力 学 研 究 的 实 施 药 代 动 力 学 研 究 的 具 体 方 法 ， 包 括 生 物 样 本 的 分 析 方 法 ， 研究 设 计 及 具 体 的 规 范 要 求 等 ， 与 生 物 利 用 度 研 究 多 有 类 似 之 处 。 请 继 续 ： “ 生 物 等 效 性 试 验 的 设 计 与 实 施 ”李 金 恒 ， 等 . I期 临 床 试 验 的 设 计 与 操 作 (上 、 下 ). 中 国 新 药 杂 志 2000； 9（ 6） ： 380-2 2000； 9（ 8） ： 530-2 2021-6-7 51谢 谢 ！