血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索常德医院

血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索？2021年8月主要内容p晚期肺鳞癌治疗现状p恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与平安性p恩度给药方式优化p恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例 NSCLC回忆性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的30%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2021;5(10):1594-601.StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月月30-40%2030%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以铂类为根底的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS 3-4个月WCLC2021-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案方案鳞鳞癌癌(N=224)腺癌腺癌(N=647)大大细细胞癌胞癌(N=74)其他其他(N=194)P值值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响*非非鳞鳞癌包括：腺癌、大癌包括：腺癌、大细细胞癌和其他未确定胞癌和其他未确定类类型的型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2021;6(1):64-70.NSCLC组织学分组组织学分组一线治疗一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0 校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明三大临床试验共同证明在在肺鳞癌肺鳞癌领域领域培美曲塞疗效不如对照组培美曲塞疗效不如对照组NCCNNCCN自自20212021年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞 nab-P+CP+CRR/HR P值值鳞癌鳞癌n=229n=221 ORR41%24%1.6800.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鳞癌非鳞癌n=292n=310 ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-nab-紫杉醇紫杉醇+卡铂：卡铂：提高晚期肺鳞癌提高晚期肺鳞癌ORRORR，但但PFSPFS和和OSOS没有延长没有延长JClinOncol.2021Jun10;30(17):2055-62对EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，患者会出现迅速进展Mut+ve吉非替尼吉非替尼vs.化化疗疗HR=0.48p.0001Mutve吉非替尼吉非替尼vs.化化疗疗HR=2.85p 15 mg/ml非常稳定:18月 x 4 oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性更高活性Endostatin对多种因子的下调作用HIF1-VEGF关键触发因素MMPs血管芽生和肿瘤转移的关键VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin 1肿瘤细胞外表的VEGFREGFR 肺腺癌的驱动基因FGF-R1鳞状细胞癌的驱动基因FGF-R2 鳞状细胞癌的驱动基因ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-60721ASCO2005恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究Sub-category:Non-Small Cell Lung Cancer Category:LungCancerMeeting:2005 ASCO Annual Meeting SessionTypeandSessionTitle:General Poster Session,Lung Cancer AbstractNo:7138Citation:Journal of Clinical Oncology,2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23,No.16S,Part I of II(June 1 Supplement),2005:7138 Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao 恩度III期临床试验设计NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS0-2期期NVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4恩度恩度7.5mg/m2d1-14；每每21d为为1周期周期326例例167例例RNVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4每每21d为为1周期周期组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科随机、双盲、抚慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验初治：复治=2：1；试验组：对照组=2：1恩度恩度+NP+NP方案显著提高方案显著提高鳞癌鳞癌患者的患者的ORRORR%王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2021，4(4):440448.III期临床研究中，试验组鳞癌患者期临床研究中，试验组鳞癌患者129例例(占试验组总患者的占试验组总患者的40.1%)NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP肿肿瘤瘤无无进进展展率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2021，4(4):440448.25恩度联合化疗治疗恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLCFAS集集2717例例临床分期临床分期a：145例例(5.34%)b：674例例(24.81%)：1898例例(69.86%)均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者联合用药联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型病理类型鳞癌鳞癌 841(30.95%)腺癌腺癌1669(61.43%)其他其他207(7.62%)主要终点主要终点:平安性、平安性、OS、TTP次要终点：次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2021,28(15):7598恩度IV期临床研究设计恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效36.0%83.3%ORRCBR恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效良好ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2021,28(15):7598肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.167.34，9.32MST16.8914.24,18.66ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2021,28(15):7598恩度联合化疗在肺鳞癌患者远期生存获益显示出卓越疗效恩度IV期试验：肺鳞癌一线远期疗效ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2021,28(15):7598%841841例肺鳞癌患者保持一致的平安性，未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率恩度治疗晚期NSCLC的启示u恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。u分层分析显示对肺鳞癌保持一致的平安性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯血仅为2.73%。u恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ThoracicCancer,2021，4(4):440448.JThoracOncol.2021;6:11041109.JClinOncol.2002,20(21):4285-91.恩度治疗晚期肺鳞癌：平安有效！主要内容p晚期肺鳞癌治疗现状p恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与平安性p恩度给药方式优化p恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察恩度给药方式优化:1、长周期及维持治疗对患者带来生存疗效 和获益2、静脉泵持续给药3、目前的剂量是否可以优化恩度的效恩度的效应应-时间时间依依赖赖性性n恩度对恩度对A549细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响p 恩度恩度具有明显的效应具有明显的效应-时间依赖性。时间依赖性。JBiomedBiotechnol2021;2021301931.选择10例肺癌患者,5例为对照Clin Transl Oncol 2021 Jun;14(6):437-43.恩度的血管正常化作用-肺癌患者恩度15mg/d,d1-101d5d10d乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像ClinTranslOncol2021Jun;14(6):437-43.恩度血管正常化存在时间窗可能在第5天效果最正确恩度的治疗时间优化恩度提前使用5天左右可以使血管正常化，可能提高联合治疗的疗效36相同剂量的Endostatin泵持续给药的抑瘤效果优于注射给药KiskerO,etal.CancerRes,2001,61(20):7669-7674.如何提高患者依从性，实现长期用药如何提高患者依从性，实现长期用药长效制剂静脉泵给药需要解决问题体外稳定性 泵与药品相容性血药浓度的一致平安性、有效性恩度模拟持续给药的稳定性恩度模拟持续给药的稳定性1 1、?恩度注射剂初步稳定性考察恩度注射剂初步稳定性考察?中国药科大学药物代谢动力学重点实验室中国药科大学药物代谢动力学重点实验室2 2、?恩度稳定性研究报告恩度稳定性研究报告?北大药学院药剂学研究室北大药学院药剂学研究室3 3、?恩度成品不同储存条件稳定性试验恩度成品不同储存条件稳定性试验?先声麦得津质量技术中心实验室先声麦得津质量技术中心实验室4 4、?恩度不同浓度在室温下的稳定性考察恩度不同浓度在室温下的稳定性考察?北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室l四个实验室得出一致的结果：恩度具备体温条件下，四个实验室得出一致的结果：恩度具备体温条件下，7-107-10天天泵内持续给药的稳定性泵内持续给药的稳定性恩度泵内稳定性总结报告恩度泵内稳定性总结报告SIM-85SIM-85检测恩度在检测恩度在42、37和室温下和室温下Baxter泵内的稳定性泵内的稳定性各个温度下，未发现回收率各个温度下，未发现回收率80%ELISA误差为误差为20%。抗恩。抗恩度多抗结合表位无明显减少，空间结构未发现明显改变。度多抗结合表位无明显减少，空间结构未发现明显改变。时间（天）时间（天）423730室温室温0天天/105.06%92.00%1天天89.21%89.98%96.45%93.72%2天天86.59%90.03%95.95%89.57%3天天91.32%87.82%95.83%91.12%4天天92.47%88.69%95.83%96.21%5天天88.13%85.24%95.35%96.21%6天天90.08%86.55%94.02%89.82%基于肽图分析的恩度稳定性考察基于肽图分析的恩度稳定性考察HPLC肽图分析，4与37 保存的恩度酶切后的肽段HPLC-UV色谱图根本一致，说明37 30d放置恩度注射液稳定初治晚期肺鳞癌初治晚期肺鳞癌PS评分：评分：0-2有可测量病灶有可测量病灶年龄年龄18-75岁岁性别不限性别不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期吉西他滨吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂顺铂(DDP)75mg/m2分分3d给药给药GP方案方案+恩度持续静脉泵注恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期周期吉西他滨吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂顺铂(DDP)75mg/m2分分3d给给药药NS250ml+恩度恩度15mg,d1-d9，持续静脉泵注，持续静脉泵注恩度维恩度维持至持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,PFSORR,DCR,PFS，毒性反响未未PDPD浙江大学医学院第二附属医院浙江大学医学院第二附属医院黄建瑾黄建瑾研究病例入组情况一共入组53例晚期肺鳞癌患者,一般资料如下：入组情况入组情况恩度组恩度组（n=27）对照组对照组（n=26）男性26例22例女性1例4例年龄37 68岁3572岁中位年龄53岁54岁吸烟者24例22例不吸烟者3例4例B期8例10例期19例16例两组患者近期疗效比较n(%)GP+GP+恩度：恩度：ORRORR 51.9%51.9%、DCRDCR 81.5%81.5%组别组别nCRPRSDPDORRDCR恩恩度组度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)21.6020.4610.5341.6020.534p0.2060.4970.4650.2060.465历史数据：全国历史数据：全国IV期研究初治恩度肺鳞癌期研究初治恩度肺鳞癌420例，例，RR：36.0%，DCR：83.3%恩度组和对照组恩度组和对照组TTPTTP分别为分别为8.38.3个月和个月和6.56.5月个月月个月,p=0.048 p=0.048恩度组显著延长恩度组显著延长中位疾病进展时间中位疾病进展时间(TTP)(TTP)GPGP+恩度恩度GPGP历史数据：全国历史数据：全国IV期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是个月是个月静脉泵注恩度不增加化疗不良反响,无咯血病例恩度主要不良反响心脏毒副作用，发生率较低只有恩度主要不良反响心脏毒副作用，发生率较低只有1例发生，例发生，平安性好，未增加化疗的毒副反响平安性好，未增加化疗的毒副反响组别组别N（例）（例）白细胞白细胞减少减少血小板血小板减少减少心脏心脏毒害毒害恶心恶心呕吐呕吐乏力乏力肝肾功肝肾功能损害能损害过敏过敏反应反应恩度组恩度组276115200对照组对照组26710731020.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究ClinicalTrials.gov Identifier:NCT0153179046广州中山肿瘤防治中心 张力 恩度联合化疗剂量比照试验设计摘要：p恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者p连续20天不停静脉泵给药p、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡p2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价序号剂量完成 周期数 2周期评价4周期评价6周期评价 独立评价最佳疗效 独立评价结果 27.5mg/m22 PD PD 一致 3 6 SDSDSD SD 一致 4 6 PRPRPR PR 一致 18 6 SDSDSD SD 一致 19 5 SDSDSDPD 不一致 6 15mg/m26 SDPRPR PR 一致 7 6 SDPRPR PR 一致 8 6 SDPRPR PR 一致 9 6 SDSDPR SD 不一致 10 6 PRPRPR PR 一致 16 6 PRPRPR PR 一致11 30mg/m26 PRPRSD SD 一致12 6 SDPRPR SD 不一致 136 SDSDSD PR 不一致146 SDSDSD SD 一致156SDSDSD SD 一致三个剂量组的疗效比照15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最正确 15mg/m2恩度组4周期后评价改善更多为何30mg/m2组疗效低于15mg/m2组？内皮抑素对胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用存在“最正确治疗浓度范围CelikI,etal.CancerRes,2005,65(23):11044小结：恩度联合化疗临床优化策略汇总u治疗时间：血管正常化，提前化疗3-5天使用u给药方式：联合静脉泵u给药剂量：15mg/m2(每天2支)u用药周期：持续用至4周期以上再次评价疗效持续提升主要内容p晚期肺鳞癌治疗现状p恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与平安性p恩度给药方式优化p恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察回忆性收集本中心自2021年2月至2021年12月共29例IIIa-IV期NSCLC患者，均为接受15mg/m2恩度持续静脉泵联合化疗窗口期治疗。所有患者接受7天24小时泵入恩度治疗，在第4天窗口期接受化疗。所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法平安性及近期疗效。材料与方法：江苏省肿瘤医院初步探索平安性分析29例患者与抗血管生成相关毒副反响发生率很低不良事件分级不良事件分级12345窦性心动过速窦性心动过速-1-高血压高血压-1-血栓栓塞事件血栓栓塞事件-1-眩晕眩晕1-咯血咯血-鼻出血鼻出血-穿孔穿孔-切口裂开切口裂开-蛋白尿蛋白尿-疗效疗效nCRPRSDPDORRDCR总体总体2911311448.28%86.21%一线一线9153066.67%100.00%疗效分析由于回忆性分析，化疗方案未统一，腺癌多为培美+顺铂，鳞癌多为纳米白蛋白紫衫醇+奈达铂共接受2-6周期治疗，一线平均用药个周期。每2周期评价疗效，以最正确疗效最为结果一线结果和张力教授恩度爬坡试验15mg/m2组接近少局部患者未用到4周期总 结 p恩度联合化疗治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。p恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反响平安可控。p给药方式优化：每天15mg/m2 恩度静脉泵给药持续给药到进展，初步研究显示近期疗效良好，平安性良好，尤其在一线肺癌患者，包括肺鳞癌中具有进一步探索价值新新剂量，新方法，量，新方法，恩度恩度为肺肺鳞癌患者的治癌患者的治疗带来了新的来了新的希望希望