《遗传病及HG》PPT课件

第六章 遗传病和人类基因组计划 一、遗传病的特征与分类 二、遗传病的诊断与治疗 三、人类基因组计划（ HGP） 一、遗传病的特征与分类 1902 年英国医生加洛特（ A.Garrod）从家 族病史，发现并研究了第一例遗传病 尿黑酸症 ，并发现该病在家族中的遗传遵 循孟德尔规律，由 单个隐性基因 控制。 1、第一例遗传病的发现 尤其难得是，加洛特预测，尿黑 酸病病人缺乏 一种酶 ，而正常人有， 加洛特把这种遗传病症状称为 “先天 性代谢差错” 。 后来的研究证明加洛特的预见是对 的。 加洛特的工作推动了对一系列遗 传病的发现。 当时，对遗传病的认识是： 由于某个基因的缺失、突变或异 常，导致一定病症的出现。 可以遗传给下一代子女。 这类病的遗传遵循孟德尔规律。 2 、 遗传病的类型和特征 迄今已记录的遗传病有 3000 多种 ， 找到了 200 多个与遗传病有 关的基因 。 根据 基因的位臵与病症 ， 把遗传病分为三类： 类型 基因在常染 基因在常染 基因在 X染 色体（隐性） 色体（显性） 色体 只有在父母均 父母一方有 母 /女 常常是 特 携带缺陷基因 病症，子女 缺陷基因携 情况下，子女 出现病症的 带者。 征 才可能表现病 概率为 50 ， 病症更多出 症。 现在儿子身 上。 病 苯丙酮尿症 亨廷顿氏病 血友病 （ PKU） 例 纤维性囊泡化 (CF) 家族性高胆固 红绿色盲 醇血症 肌营养不良症 镰刀状贫血症 苯丙酮尿症（ PKU） 亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但 是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸 症。因为脑发育受阻， 严重脑力呆滞 ， 智商 0 50 。 苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病 尿 黑 酸 病 苯丙 酮 尿 症 白 化 病 白化病 是苯丙氨酸代谢途径中又一 种 “ 遗传病 ” 。也是常染色体隐 性遗传。 苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病 尿 黑 酸 病 苯丙 酮 尿 症 白 化 病 白 化 病 白 化 病 鳄 鱼 镰刀状贫血症 由于红血球不正常带来严重后果。 问题在于血红蛋白 - 链 一个 谷氨酸 残 基变成了 缬氨酸 残基。 有意思的是在 非洲大陆某些地区 镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。 这些地区恰恰又是一种 恶性疟疾流行 地区 。分析表明，镰刀状贫血症缺陷 基因 携带者 比正常人对 恶性疟疾 有抗 性。 镰刀状贫血病基因 高频地区 恶性疟疾流行地区 显性遗传病 裂手裂足 (龙虾爪手 ) 多指 短指 软骨发育不全 短指畸形 。 （ a） 为正常的手指； (b)为短指 。 （ a） （ b） 亨廷顿氏病 是一种神经症状疾病，患者出现不 由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常， 直至行动失控、致死。 Nancy Wexler 领导的研究组在 委 内瑞拉 西北一个小山村里进行调查并作 出富有成效的研究。 最终找到 缺陷基因 位于 4号染色 体 。此基因包含一段 CAG 重复序列， 相当于 谷氨酸 重复序列。正常基因含 10 34 个 CAG 拷贝，病人含 40 以 上甚至 100 个拷贝。 亨廷顿氏病是第一个被发现的 显 性遗传病 。 家族性高胆固醇血症 这种病的患者身体内，编码 低密 度脂蛋白 ( LDL )受体 的基因突变。 LDL受体 分布在细胞表面，功能 是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。 LDL 受体 蛋白失去功能，便形成高胆 固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。 LDL 受体 基因在 19 号染色体 上。 但属 不完全显性 。 CC 纯合子 在初生婴 儿中占 1/106，在很小年纪就得心脏病。 Cc杂合子 孩子在初生婴儿中占 1/500， 在 30 岁左右出现心脏病症状。这是人 类遗传病中最常见最严重的一种。 X-染色体连锁的遗传病 血友病 患者表现为血凝过程受阻，常常 在有伤口时，出血不止。 血凝机制 包括一系列蛋白水解酶 活化过程的级联反应。涉及十个左右 凝血因子。其中 凝血因子 和 位于 染色体上。血友病正是因为这两 个因子之一的基因发生突变，所以血 友病是基因位于 X染色体 的隐性基 因遗传病。 血友病家族的一个著名的例子是 英国 维多利亚女王 （ 1819 1901）家 族。维多利亚女王身上的血友病缺陷 基因 使凝血因子 失活 通过皇族 通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王 室和俄罗斯王室。 把上面讲的三种遗传病再一起 回顾一下 。 类型 基因在常染 基因在常染 基因在 X染 色体（隐性） 色体（显性） 色体 只有在父母均 父母一方有 母 /女 常常是 特 携带缺陷基因 病症，子女 缺陷基因携 情况下，子女 出现病症的 带者。 征 才可能表现病 概率为 50 ， 病症更多出 症。 现在儿子身 上。 病 苯丙酮尿症 亨廷顿氏病 血友病 （ PKU） 例 纤维性囊泡化 (CF) 家族性高胆固 红绿色盲 醇血症 肌营养不良症 镰刀状贫血症 X-连锁显性遗传 抗维生素 D佝偻病 （ Vitamin Dresistant rickets） (1) 患者女性多于男性； (2) 每代都有患者； (3) 男性患者的女儿都为患者； (4) 女性患者的子女患病的机会为 1/2 伴性遗传 ： 决定性状的基因位于性染色体上 . 连锁的显性遗传病 抗维生素性佝偻病 伴性遗传 ： 决定性状的基因位于性染色体上 X连锁的 隐性遗传 色盲 Y-连锁遗传 毛耳 (hairy ears) 伴性遗传 ： 决定性状的基因位于性染色体上 Y连锁遗传 (限雄遗传 ) 人类的 耳道长毛症 从性遗传 : 常染色体上的基因，表现受个体 性别的影响 . 人类的秃顶 男性显性，女性隐性 羊角 雄性显性，雌性隐性 3、遗传病对人类健康的影响到 底有多大？ （ 1） 单基因遗传病的患者在人群 中比例不高。 以上所说的遗传病都属于 单基 因遗传病 。即病因明确地在于一对基 因的突变或缺陷。单基因遗传病的发 病率较低， 几百分之一至几万分之一 。 此外，遗传病还有两个类型： 染色体病 由于染色体畸变，包括染色体数 目或结构改变所致的遗传病，称为 染 色体病 。这种疾病已记录有 500 多种， 其中，性染色体异常占 75，常染色 体异常占 25。如： 先天愚型病 是因 为有 三条 21 号染色体 所致。 先天愚型病 患者有 三条 21 号染色 体 先天愚型病 患者 有 独特的 面部特征 经过良好的训练 , 唐氏综合症患者也能有幸福 和丰富的生活 新生儿患病概率与母亲年龄有关 （ 2）多基因遗传病 有的病受 几对基因控制 ，这类遗传 病发病与否，不但取决遗传，也在很大 程度上 受环境影响 。 相当一部分常见病或多发病，如： 糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管 哮喘 等，都属多基因遗传病。 因为有环境因素的影响，包括： 饮食、妊娠 、创伤、情绪 等，于是， 遗传 的影响程度不一，被称为 “ 遗传 易感性 ” 。 （ 3）随着医学的进步，对人类威胁 很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染 病，如：鼠疫、天花等已得到控制。 代 谢疾病，器质性疾病和遗传病 对人类健 康的影响 相对的增长 。 1900年的主要死亡原因是流感、结核病及肠胃疾病 1990年时死亡原因主要是心血管病、癌症等。 在一些发达国家， 婴儿死亡率中的 50 归因于遗传病。 我国 每年出生 1500 万婴儿中， 3 带有先天缺陷， 其中 80 与遗传病有关。 加上，医学生物学研究的深入，使 越来越多的 代谢疾病和器质性疾病 中遗 传因素被揭示出来，归入 多基因遗传病 ， 所以 遗传病对人类健康的威胁益凸现出 来。 优生学 预防性优生学（负优生学）： 研究降低产生不利表现型的不利基因的途径。 A、开展婚前检查 B、禁止近亲结婚 C、提倡适龄生育： 20岁以下年轻母亲所生子女中， 先天畸形发生率比 25 34岁者要高 50%， 40岁以 上母亲所生子女中，先天愚型的发病率要比 25 34岁者高 10倍。 D、开展遗传咨询 遗传与优生 优生学 E、 开展产前诊断 F、妊娠早期避免接触致畸剂：如链 霉素可致胎儿听神经受损，氯霉素可 致灰色综合症，电离辐射可致胎儿生 长缓慢 演进性优生学（正优生学）： 研究增加产生有利表现型的有利基因频 率的方法 遗传与优生 二、遗传病的诊断和治疗 1、遗传病的诊断有三个层次 （ 1）检查特征的异常代谢成份 如： 镰刀状贫血病 血红蛋白 血友病 凝血因子 （ 2） 调查家族病史 ， 以查明遗传病的 遗传特征 （ 3）检查 异常基因 是遗传病确证的 关键步骤。 RFLP 技术 的应用，使异常基因 的检查有可能从研究实验室 进入医院 。 2、限制性内切酶图谱多态性技术 （ RFLP） 基因突变后，使限制性内切酶切 点改变，导致 电泳条带 的改变。 在 RFLP 实际操作中，还是要使用 放射性探针 。 DNA电泳与限制性酶切图谱 基因突变使得内切酶图谱改变 酶切 电泳 放射性探针杂交 图谱多态性 RFLP 用于 镰刀状贫血 症基因检查 正常有 1150 bp 和 200 bp， 突变后 没有上述两条条带，多 一条 1350 bp 珠蛋白基因 RFLP 技术亦可用于检查 缺陷基因携带者。 RFLP 技术还可用于其他领域，如： 亲缘关系确认 、 法医学 等等。 3、遗传病的治疗 遗传病的治疗分为三个层次： （ 1）生理水平的治疗 对症治疗 如： 苯丙酮尿症 限制膳食中 苯丙 氨酸 含量 白 化 病 戴帽子和墨镜 （ 2）蛋白质水平治疗 向病人体内补充缺失的蛋白质。 如：血友病补充凝血因子 。 有时，补充必要的酶也很起作用。 纤维性囊泡化病（ CF） 是美国白色人 种中较为常见的遗传病。病儿从肺、 胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化 等功能。 5岁前可能因呼吸阻碍致死。 （ 3）基因治疗 遗传病的根治应该是基因治疗， 但是基因治疗的难度很高。 1990 年第一例基因治疗临床试验 使 腺苷酸脱氨酶（ ADA） 基因进入骨 髓细胞，再送回病人体内，治疗 严重 综合免疫缺失症 （ SCID） 获得初步效 果。 实施基因治疗的 必要步骤 如下： 找到 致病基因 克隆得到大量与致病基因相 应的 正常基因 采取适当方法把正常基因放回 到 病人身体内去 进入体内的正常基因应正常表达 三、人类基因组计划 1、人类基因组计划的启动 1986 年诺贝尔奖获得者 R.Dulbecco 提出人类基因组计划 测出人类全套基因组的 DNA 碱基序列 （ 1n: 3 X 109 b ） 人类基因组包括分布于 人 46条染色体 30 亿核苷酸的 30,000-35,000个基因 。 人类基因组计划最终目的是 测定基因组 的全部序列，弄清整个基因组的的结构、 功能及其表达产物，彻底了解人类生命 活动本质 。 美国政府决定于 1990年正式启动 HGP，预计用 15 年 时间，投入 30 亿 美元 ，完成 HGP。 由国立卫生研究院和能源部共同 组成 “ 人类基因组研究所（ NHGRI） ” 逐渐地， HGP 扩展为多国协作计 划。参与者包括：欧共体、日本、加 拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等 国的科学家。 6国科学家组成的国家人类 基因组中心主要研究比例 美国 ： WASH MIT等 7家研究中心，贡献率为 54。 英国 ： SANGER一家研究中心，贡献率为 33 。 日本： RIKEN等两家研究中心，贡献率为 7。 法国： GENOSCOPE研究中心，贡献率为 2.8。 德国： IMB等 3家研究 中心 ，贡献率为 2.2。 中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究 中心等三家，贡献率为 1。 不同物种基因组的大小与长度 Lamda 噬菌体 48.6 kb, 17 微米 大肠杆菌 4,000 kb, 1.56 mm 酿酒酵母 13,500 kb, 4.6 mm 果蝇 165,000 kb, 56 mm 人 2,900,000 kb, 990 mm Lamda Phage 物种 全基因组 完成年份 酿酒酵母 1.35 x 107 bp 1996 枯草杆菌 4.2 x 106 bp 1997 幽门螺杆菌 1.6 x 106 bp 1997 梅毒螺旋体 1.13 x 106 bp 1998 (2)一些模式生物和病源物的全基因组测定 理论意义 酵母 第一次揭示真核生物全基因组。 已大致确定： 5885 个编码蛋白基因 140 个 rRNA 基因 40 个 SnRNA 275 个 tRNA 基因 实践意义 病源微生物 病理机制 药物、疫苗 DAN 测 序 胶 图 DNA测序峰形图 1999 破译出人类第 22号染色体的遗传密码 。 2000 完成了人类第 21号染色体的测序 。 预计从原定的 2003年 6月提前到 2001年 6月 完成 。 2000年 6月 26日美 ， 英 ,日 ， 德 ， 法 ， 中六 国共同宣布 人类基因组工作草图 绘制成功 。 二 000年六月二十六日克林顿宣布 人类基因组草图绘制完成 这是人类基因组计划首席科学家、 美国国家人类基因组研究所所长 弗朗西斯 柯林斯在介绍情况。 人类基因组草图基本信息 由 31.65亿 bp组成 含 33.5万基因 与蛋白质合成有关 的基因占 2% 人类基因组 人类蛋白质 61%与果蝇同源 43%与线虫同源 46%与酵母同源 人类基因组研究成果表明 1. 基因数量少得惊人 2. 人类基因组中存在 “ 热点 ” 和大片 “ 荒 漠 ” 3. 三分之一为 “ 垃圾 ” DNA 4. 种族歧视毫无根据 5. 男性基因突变比例更高 2000年 3月 塞莱拉公司 宣布完成了 果蝇 的基因组测 序 。 12月 14日英美等国科学家宣布绘出 拟南芥 基因组的完整图谱 。 这是人类首次全部破 译一种植物的基因序列 。 2001 年 :1 、 2 月 ， HGP 和美国塞莱拉 （ Sequencing） 公司将各自测定的 人类基 因组工作框架图 分别发表在 Nature和 Science 上 ， 这表明人类基因组计划 （ HGP） 进入了一个展新的阶段 。 人类基因组计划 February 2001,The HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 February), and Celera publishes its draft in Science ( 16 February). 2003年 4月 14日 美，英 日，德，法，中六国科学家完成了 人类基因组序列图的绘制 ，实现了人类基 因组计划的所有目标。 2003年 人类表观基因组计划 (Human Epigenome Project )于 10月 7日正式启动。这是世界上首项针 对控制人类基因 “ 开 ” 和 “ 关 ” 的 主要化学变化进行的图谱绘制工作， 它将帮助科学家建立人类遗传与疾 病之间的关键联系。 2004年 10月 国际人类基因组计划合 作组织在 Nature 杂志上宣布误 差小于 10万分之一的 人类基因组完 成图已成功绘就 。已将原来 15万个 “ 缺隙 ” 减少到 341个。完成图显 示人类基因组只含有 2 2.5万个基 因，比原来的估计要少。 中国人类基因组计划 1993年 ， 中国人类基因组计划 （ CHGP） 启动 ， 首先开展了 “ 中华民族基因组中 若干位点基因结构的研究 ” 。 1997年 ， 我国启动了 “ 重大疾病相关基因 的定位 、 克隆 、 结构与功能研究 ” 项目 。 之后 ， 在 上海 和 北京 相继成立了国家人 类基因组南 、 北两个中心 。 中国人类基因组计划研究成果 1. 1%测序任务， 第三条染色体 3000万 bp 2. 精确度 99.99% 3. 发现 142个基因， 其中 80个为预测基因 人类基因组计划 1%测序中国实验室 2002 中国杨焕明 等在 Science 发表 了水稻全基因组框架序列图 基因总数： 4602255615，约为人类的 2倍； 其中 10,000个基因的功能已确定； 水稻的“垃圾”序列多位于基因外，人类 的“垃圾”序列多位于基因内； 杨焕明博士 2002年 ， 英 、 美 、 德等国的上百位 科学家 12月 5日在英国 Nature 杂志上联合宣布他们成功破译了小 鼠的基因组 。 水稻第四号染色体测序专 家工作组组长、中科院国 家基因研究中心韩斌博士 中、美、日、法等 10个国家和地区 的科学家于 2005年 8月 11日在 （ Nature ）杂志发表了 水稻基因 组“精细图” ，覆盖率达 95.3， 中国对国际水稻基因组计划的贡献 率达 20。共定位了 37,500个基因， 还率先在动植物中完成了对着丝粒 的测序 。 中国家蚕基因组计划 项目主持人、中国工 程院院士向仲怀 中国家蚕基因组计划主 要攻关专家，西南农业 大学教授夏庆友正在做 测试。 由美国、以色列、德国、意大利和西班牙 的 67名科学家组成的国际 黑猩猩 基因测序 与分析联盟初步完成了 黑猩猩 基因组序列 草图与人类基因组序列的比较工作。 黑猩猩和人类基因组的序列相似性 达到 99 ；即使考虑到序列插入或 删除，两者的相似性也有 96 。在 2005年 9 月 1日出版的 Nature 杂志和 9月 2日出版 的 Science 杂志都以这项重大的研究成 果作为封面文章。 3、对人基因组计划的质疑 花这样大力气集中做一件事 是否值得？ 是否冲击了生命科学其他重要问题的 研究？ 4、人类基因组计划的重大影响 （ 1）在 HGP推动下，世界大公司投 入生物技术意向剧增。 （ 2）推动新学科兴起 生物信息学 Bioinformatics 基因组学 Genomics