国外GMP对制药设备的要求

慧 聪 网 中 国 制 药 产 业 发 展 论 坛 中 国 医 药 设 备 工 程 协 会 顾 维 军2009年 9月 上 海国 外 GMP对 制药 装 备 要 求 的 探 讨 工 程 协 会 的 服 务 宗 旨 政 企 沟 通 标 准 建 设 国 际 合 作 工 程 保 障 国 内 外 GMP对 制 药 装 备 要 求 的 探 讨 随 着 国 家 GMP认 证 工 作 的 不 断 深 入 ，我 国 制 药 装 备 整 体 水 平 有 了 很 大 提 高 。但 从 整 体 上 看 ， 国 产 制 药 装 备 与 先 进 国家 的 标 准 与 要 求 仍 有 很 大 差 距 。 以 欧 美 及 WHO制 订 药 品 GMP基 本 原则 与 特 点 中 的 要 求 为 准 则 ， 就 目 前 我 国制 药 装 备 企 业 对 药 品 生 产 企 业 配 备 工 艺设 备 和 公 用 设 备 中 与 cGMP相 关 问 题 进 行探 讨 。 国 内 外 GMP对 制 药 装 备 要 求 的 探 讨一 、 欧 盟 /FDA有 关 CGMP的 法 律 、 法 规 体 系 和 要 求 二 、 CGMP对 制 药 装 备 软 件 方 面 的 要 求 三 、 药 品 生 产 企 业 对 工 艺 设 备 的 要 求四 、 PAT (Process Analytical Technology) 过 程 分 析 技 术 简 介 五 、 电 子 记 录 和 电 子 签 名 一 、 EU/FDA/有 关 CGMP的 法 律 、 法 规 体 系 和 要 求 FDA CFR211中 CGMP对 制 药 设 备 的 控 制和 要 求 EU CGMP对 制 药 设 备 的 控 制 和 要 求 ICH CGMP指 南 Q7A对 制 药 设 备 的 控 制和 要 求 CHINA GMP对 制 药 设 备 的 控 制 和 要 求 第 一 部 分 FDA CFR 211对 制 药设 备 控 制 与 要 求 211.63设 备 设 计 、 制 造 及 安 装 位 置 211.68自 动 化 设 备 、 机 械 化 设 备 和 电 子设 备 211.72过 滤 设 备 211.67设 备 清 洁 与 保 养 设 备 设 计 、 制 造 及 安 装 位 置1 设 备 设 计 、 制 造 及 安 装 位 置1.1 药 品 生 产 、 加 工 、 包 装 或 贮 存 设 备 设 计 合 理 ， 大小 适 当 。1.2布 置 合 理 ， 便 于 操 作 、 清 洁 和 保 养1.3设 备 表 面 与 各 种 成 分 、 中 间 体 或 药 品 接 触 ， 不 产生 化 学 反 应 和 吸 附 作 用 。 保 证 药 品 的 安 全 性 、 均 一性 、 效 价 或 含 量 、 质 量 或 纯 度 不 变 。 1.4润 滑 剂 、 冷 却 剂 等 不 能 进 入 设 备 里 ， 与 成 分 ， 药品 容 器 、 封 口 物 品 、 中 间 体 或 药 品 接 触 。 自 动 化 设 备 、 机 械 化设 备 和 电 子 设 备2 自 动 化 设 备 、 机 械 化 设 备 和 电 子 设 备2.1用 于 药 品 生 产 、 加 工 、 包 装 和 贮 存 的 自 动化 、 机 械 化 或 电 子 设 备 ， 包 括 计 算 机 或 其他 类 型 的 设 备 。 必 须 按 照 书 面 规 程 周 期 地进 行 校 验 和 检 查 ， 确 保 其 性 能 。 并 保 存 其校 验 和 检 查 记 录 。 自 动 化 设 备 、 机 械 化设 备 和 电 子 设 备2.2应 对 计 算 机 或 相 关 的 系 统 进 行 适 当 的 控 制 ， 以 确保 主 生 产 和 控 制 记 录 或 其 他 记 录 的 变 更 只 能 由 经授 权 的 人 员 进 行 。 向 计 算 机 或 有 关 系 统 输 入 或 从中 输 出 的 各 种 数 据 、 其 他 记 录 或 资 料 ， 应 核 查 其准 确 性 。 校 证 的 次 数 、 周 期 应 根 据 计 算 机 或 相 关的 系 统 的 复 杂 性 和 可 靠 性 确 定 。 输 入 计 算 机 或 有关 系 统 内 的 档 案 资 料 ， 除 由 计 算 机 或 其 它 自 动 化计 算 消 除 的 实 验 室 分 析 计 算 过 程 外 ， 应 保 留 备 份文 件 。 此 时 应 该 保 持 该 程 序 的 书 面 记 录 和 验 证 数据 。 自 动 化 设 备 、 机 械 化设 备 和 电 子 设 备2.3应 该 保 存 硬 拷 贝 或 其 它 方 式 如 ： 副 本 、 磁带 、 缩 影 胶 片 ， 以 保 证 备 份 数 据 的 准 确 性和 完 整 性 ， 保 证 其 不 受 系 统 变 更 、 误 删 除 、丢 失 的 影 响 。 过 滤 设 备3 过 滤 设 备 3.1人 用 注 射 剂 生 产 中 使 用 的 液 体 过 滤 器 不 得 脱 落纤 维 。 除 迫 不 得 以 ， 不 在 生 产 中 使 用 释 放 纤 维 物的 过 滤 设 备 ； 3.2,如 果 必 须 使 用 脱 落 纤 维 的 过 滤 器 ， 那 么 必 须 另用 0.22微 米 的 不 脱 落 纤 维 的 滤 膜 终 端 过 滤 . （ 如 实际 生 产 条 件 限 制 ， 可 用 0.45微 米 ） ， 以 降 低 注 射 剂内 微 粒 数 量 ； 3.3使 用 含 石 棉 的 过 滤 器 ， 不 论 最 后 用 或 不 用 特 殊非 释 放 纤 维 过 滤 器 ， 都 要 根 据 FDA有 关 部 门 提 供 的 ，关 于 该 非 释 放 纤 维 过 滤 器 会 或 可 能 损 害 注 射 剂 的 安全 性 和 有 效 性 的 证 据 而 定 。 清 洁 与 保 养4 设 备 清 洁 与 保 养4.1 必 须 按 照 一 定 时 间 间 隔 ， 对 设 备 与 工 具 进 行 清洁 、 保 养 和 消 毒 ， 防 止 出 现 故 障 与 污 染 ， 影 响 药品 的 安 全 性 、 均 一 性 、 效 价 或 含 量 、 质 量 或 纯 度 ；4.2 制 订 药 品 生 产 、 加 工 、 包 装 或 贮 存 设 备 (包 括 用具 )的 清 洁 和 保 养 书 面 程 序 ,并 执 行 。 这 些 程 序 应包 括 ， 但 不 一 定 限 于 以 下 内 容 ；4.3 应 保 留 保 养 、 清 洁 、 消 毒 的 记 录 。 按 211180及211182的 说 明 检 查 . 设 备 清 洗 及 使 用 记 录 211.182设 备 清 洗 及 使 用 记 录 应 建 立 主 要 设 备 的 清 洁 、 维 修 、 使 用 记录 （ 除 正 常 运 转 时 的 润 滑 和 调 整 ） ， 内容 包 括 有 日 期 、 时 间 、 产 品 、 批 号 。 如果 设 备 不 必 需 提 供 单 独 的 使 用 记 录 ， 设备 的 清 洗 、 维 修 、 使 用 记 录 可 作 为 批 记录 的 一 部 分 。 设 备 的 清 洁 、 维 修 、 使 用 、检 查 人 应 当 签 字 。 第 二 部 分 :EU GMP对 制 药 设 备控 制 与 要 求 Equipment 设 备 Equipment 设 备 3.34 生 产 设 备 的 设 计 、 位 置 和 维 修 维 护 应 适合 于 其 用 途 。 3.35 维 修 和 维 护 操 作 不 得 对 产 品 质 量 带 来 任何 风 险 。 3.36 生 产 设 备 的 设 计 应 易 于 做 到 彻 底 的 清 洁 。其 清 洁 应 按 照 详 细 的 书 面 程 序 进 行 ， 生 产 设备 只 能 储 存 于 干 净 和 干 燥 的 环 境 中 。 Equipment 设 备 3.37 所 使 用 的 清 洗 和 清 洁 设 备 应 经 过 选 择 ，它 们 的 使 用 不 应 成 为 一 个 污 染 源 。 3.38 设 备 的 安 装 应 能 够 防 止 安 装 后 的 误 操作 风 险 或 污 染 。 3.39 生 产 设 备 不 得 对 产 品 带 来 危 害 。 接 触产 品 的 设 备 部 件 与 产 品 不 得 发 生 反 应 、 混容 和 吸 附 以 至 于 达 到 影 响 产 品 质 量 的 程 度 ，避 免 带 来 任 何 危 害 。 Equipment 设 备 3.40 生 产 和 分 析 操 作 应 该 有 合 适 量 程 和 精密 度 的 称 和 测 量 设 备 。 3.41 测 量 、 称 重 、 记 录 和 分 析 控 制 设 备 应在 规 定 的 周 期 内 用 合 适 的 方 法 校 正 和 检 查 。这 些 方 面 的 完 整 的 记 录 应 保 存 好 。 3.42 固 定 的 管 路 应 清 楚 地 贴 签 来 标 示 管 内的 物 质 ， 以 及 （ 如 适 合 ） 流 向 。 Equipment 设 备 3.43 蒸 馏 水 、 去 离 子 水 以 及 （ 如 合 适 ） 其它 水 管 ， 应 该 根 据 书 面 程 序 清 洁 消 毒 ， 该程 序 应 详 细 规 定 微 生 物 污 染 的 行 动 限 和 应采 取 的 相 应 措 施 。 3.44 有 缺 陷 的 设 备 应 该 （ 如 可 能 ） 从 生 产和 质 量 控 制 区 域 移 走 ， 或 至 少 清 楚 地 标 识为 有 缺 陷 设 备 。 第 三 部 分 ICH Q7A指 南 对 设 备控 制 与 要 求 设 备 的 设 计 、 构 造 及 安 装 设 备 管 理 与 使 用 设 备 的 清 洁 与 维 护 保 养 仪 器 仪 表 的 校 验 计 算 机 控 制 系 统 设 备 的 设 计 、 构 造 及 安 装1 设 备 的 设 计 、 构 造 及 安 装1.1 中 间 体 和 原 料 药 生 产 中 使 用 的 设 备 应 当 合 理的 设 计 ， 满 足 生 产 需 要 。1.2 设 备 的 构 造 与 原 料 、 中 间 体 或 原 料 药 接 触 表 面不 会 改 变 中 间 体 和 原 料 药 的 质 量 ， 而 使 其 不 符合 法 定 的 或 其 它 既 定 的 规 格 标 准 。 1.3 安 装 适 宜 于 其 使 用 、 清 洁 、 消 毒 (根 据 情 况 而定 )和 保 养 的 位 置 。 Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求2 设 备 管 理 与 使 用2.1 建 立 设 备 档 案 。 应 当 保 存 一 套 现 在 的 设 备 和关 键 装 置 的 图 纸 (如 测 试 设 备 和 公 用 系 统 )；2.2 设 备 应 当 只 在 确 认 的 操 作 范 围 内 运 行 ；2.3 中 间 体 或 原 料 药 生 产 过 程 中 使 用 的 主 要 设 备(如 反 应 釜 、 贮 存 容 器 )和 永 久 性 安 装 的 工 艺 管 道 ，应 当 作 适 当 的 识 别 标 志 ； Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求2.4 设 备 运 转 所 需 的 润 滑 剂 、 加 热 液 或 冷 却 剂 ， 等物 质 ， 不 应 当 与 中 间 体 或 原 料 药 接 触 ， 以 免 影 响其 质 量 ， 导 致 其 不 符 合 法 定 的 或 其 它 已 规 定 的 标准 。 任 何 违 背 该 规 定 的 情 况 都 应 当 进 行 评 估 ， 以确 保 对 该 物 质 效 果 的 适 用 性 没 有 有 害 的 影 响 。 可能 的 话 ， 应 当 使 用 食 用 级 的 润 滑 剂 和 油 类 ；2.5 应 当 尽 量 使 用 带 盖 的 或 密 闭 的 设 备 。 若 使 用 开放 设 备 或 设 备 被 打 开 时 ， 应 当 采 取 适 当 的 预 防 措施 ， 将 污 染 的 风 险 降 至 最 小 ； Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求3 设 备 的 清 洁 （ 灭 菌 ） 与 维 护 保 养3.1应 当 制 订 设 备 预 防 性 清 洁 与 维 护 保 养 计 划与 操 作 的 SOP(包 括 职 责 的 分 配 ) ；3.2 应 当 制 订 设 备 清 洗 及 随 后 放 行 准 予 用 于中 间 体 和 原 料 药 生 产 的 书 面 程 序 。 清 洁 程 序应 当 尽 量 详 细 ， 使 操 作 者 能 对 各 类 设 备 进 行可 重 复 的 、 有 效 的 清 洗 ；3.3清 洁 SOP程 序 文 件 Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求3.4 设 备 和 用 具 适 当 时 候 应 当 进 行 消 毒 或 灭菌 ， 以 防 止 污 染 或 遗 留 物 质 影 响 中 间 体 或原 料 药 的 质 量 导 致 其 不 符 合 法 定 的 或 其 它已 规 定 的 规 格 标 准 ；3.5 若 设 备 指 定 用 于 同 一 中 间 体 或 原 料 药 的连 续 生 产 ， 或 连 续 批 号 的 集 中 生 产 ， 应 当在 适 宜 的 时 间 间 隔 对 设 备 进 行 清 洗 ， 以 防污 染 物 （ 如 降 解 物 或 达 到 有 害 程 度 的 微 生物 )的 积 累 和 夹 带 ；3.6 非 专 用 设 备 应 当 在 生 产 不 同 物 料 之 间 作清 洁 ， 以 防 止 交 叉 污 染 ； Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求3.7 对 残 留 物 的 可 接 受 限 量 、 清 洗 程 序 和 清洁 剂 的 选 择 应 当 规 定 并 说 明 理 由 ； 3.8 设 备 内 容 物 及 其 清 洁 状 况 应 当 用 合 适 的方 法 标 明 。 Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求4 仪 器 仪 表 的 校 验4.1 用 于 保 证 中 间 体 或 原 料 药 质 量 的 控 制 、称 量 、 测 量 、 监 测 和 测 试 设 备 应 当 按 照 书面 程 序 和 规 定 的 计 划 周 期 进 行 校 验 。 4.2 如 果 可 能 的 话 ， 应 当 用 可 追 溯 到 已 检 定 的标 准 的 标 准 来 进 行 设 备 校 验 。 4.3 校 验 记 录 应 当 加 以 保 存 。 Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求4.4应 当 知 道 并 可 证 实 关 键 设 当 前 校 验 状 态 。 4.5 不 应 当 使 用 不 符 合 校 验 标 准 的 仪 器 。 4.6 应 当 对 自 上 次 成 功 校 验 以 来 ， 用 该 设 备 生产 的 中 间 体 或 原 料 药 调 查 关 键 仪 器 相 对 于合 格 校 验 标 准 的 偏 差 ， 以 便 确 定 这 些 偏 差的 质 量 是 否 有 影 响 。 Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求5 计 算 机 控 制 系 统 5.1 应 当 有 计 算 机 系 统 操 作 和 维 护 的 书 面 SOP 5.2 对 计 算 机 化 系 统 所 做 的 变 更 应 当 按 照 变更 SOP进 行 ， 并 应 当 经 过 正 式 批 准 并 做 验 证 5.3 所 有 变 更 记 录 都 应 当 保 存 ， 包 括 对 系 统的 硬 件 、 软 件 和 任 何 其 它 关 键 组 件 的 修 改 和 升级 。 这 些 记 录 应 当 证 明 该 系 统 维 持 在 验 证 过 的状 态 。 Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求 5 计 算 机 控 制 系 统 5.4 如 果 系 统 的 故 障 或 失 效 会 导 致 记 录 的 永久 丢 失 ， 则 应 当 提 供 备 份 系 统 。 所 有 计 算 机化 的 系 统 都 应 当 有 数 据 保 护 措 施 。 5.5 手 工 输 入 关 键 性 数 据 时 ， 应 当 复 核 输 入数 据 的 准 确 性 。 这 可 由 第 二 位 操 作 人 员 或 系统 本 身 来 进 行 。 5.6 计 算 机 化 系 统 应 当 有 足 够 的 控 制 ， 以 防止 未 经 许 可 存 取 或 改 动 数 据 。 应 当 有 防 止 数据 丢 失 (如 系 统 关 闭 而 数 据 未 捕 获 )的 控 制 。任 何 数 据 的 更 改 、 上 一 次 输 入 、 谁 作 的 更 改和 什 么 时 候 更 改 都 应 当 有 记 录 。 Q7A对 制 药 设 备 控 制 与 要 求5 计 算 机 控 制 系 统5.7 与 GMP相 关 的 计 算 机 化 系 统 应 当 验 证 ， 适 当 的 安装 和 操 作 确 认 应 当 能 证 明 计 算 机 硬 件 和 软 件 适 合 于执 行 指 定 的 任 务 。 验 证 的 深 度 和 广 度 取 决 于 计 算 机应 用 的 差 异 性 、 复 杂 性 和 关 键 性 。 5.8 经 证 明 合 格 的 商 用 软 件 不 需 要 进 行 相 同 水 平 的 测试 。 如 果 现 行 系 统 在 安 装 时 没 有 进 行 验 证 ， 有 合 适的 文 件 证 明 时 可 进 行 回 顾 性 验 证 。5.9 除 计 算 机 系 统 外 ， 数 据 可 以 用 第 二 种 方 式 记 录 。 第 四 部 分 ： CHN GMP对 制 药 设 备控 制 与 要 求第 三 十 一 条 设 备 的 设 计 、 选 型 、 安 装 应 符 合生 产 要 求 ， 易 于 清 洗 、 消 毒 或 灭 菌 ， 便 于 生产 操 作 和 维 修 、 保 养 ， 并 能 防 止 差 错 和 减 少污 染 。第 三 十 二 条 与 药 品 直 接 接 触 的 设 备 表 面 应 光洁 、 平 整 、 易 清 洗 或 消 毒 、 耐 腐 蚀 ， 不 与药 品 发 生 化 学 变 化 或 吸 附 药 品 。 设 备 所 有 的润 滑 剂 、 冷 却 剂 等 不 得 对 药 品 或 容 器 造 成 污染 。 CHN GMP对 制 药 设 备 控 制 与 要 求第 三 十 三 条 与 设 备 连 接 的 主 要 固 定 管 道 应 标 明管 内 物 料 名 称 、 流 向 。第 三 十 四 条 纯 化 水 、 注 射 用 水 的 制 备 、 储 存 和分 配 应 能 防 止 微 生 物 的 滋 生 和 污 染 。 储 罐 和输 送 管 道 所 用 材 料 应 无 毒 、 耐 腐 蚀 。 管 道 的设 计 和 安 装 应 避 免 死 角 、 盲 管 。 储 罐 和 管 道要 规 定 清 洗 、 灭 菌 周 期 。 注 射 用 水 储 罐 的 通气 口 应 安 装 不 脱 落 纤 维 的 疏 水 性 除 菌 滤 器 。注 射 用 水 的 储 存 可 采 用 80 以 上 保 温 、 65以 上 保 温 循 环 或 4 以 下 存 放 。 CHN GMP对 制 药 设 备 控 制 与 要 求第 三 十 五 条 用 于 生 产 和 检 验 的 仪 器 、 仪 表 、量 具 、 衡 器 等 ， 其 适 用 范 围 和 精 密 度 应 符 合生 产 和 检 验 要 求 ， 有 明 显 的 合 格 标 志 ， 并 定期 校 验 。第 三 十 六 条 生 产 设 备 应 有 明 显 的 状 态 标 志 ，并 定 期 维 修 、 保 养 和 验 证 。 设 备 安 装 ， 维 修 、保 养 的 操 作 不 得 影 响 产 品 的 质 量 。 不 合 格 的设 备 如 有 可 能 搬 出 生 产 区 ， 未 搬 出 前 应 有 明显 标 志 。 CHN GMP对 制 药 设 备 控 制 与 要 求第 三 十 七 条 生 产 、 检 验 设 备 均 应 有 使用 、 维 修 、 保 养 并 由 专 人 管 理 。 欧 盟 FDA关 于 CGMP法 规 要 求 欧 盟 WHO &FDA关 于 CGMP最 新 法 规 的 分 类 与 介 绍 如 何 掌 握 欧 美 CGMP法 律 、 法 规 和 指 南 的 关 系 国 外 主 要 药 物 技 术 协 会 （ ICH、 PIC/S、 PDA） 对 CGMP的 相 关 要 求 欧 盟 关 于 CGMP法 规 要 求EU 、 WHO 、 PIC/S 的 GMP法 规 ： Good Manufacturing PracticesMedicinal products for human and veterinary use -EU Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products -WHO Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products - PIC/S Austalian Code Of Good Manufacturing Practice for Medicinal Products -TGA 欧 盟 GMP2004版BASIC REQUIREMENTS 基 本 要 求 （ 通 则 ） 第 一 章 Quality Management 质 量 管 理第 二 章 Personnel 人 员第 三 章 Premise and Equipment 厂 房 和 设 备第 四 章 Documentation 文 件 和 记 录第 五 章 Production 生 产第 六 章 Quality Control 质 量 控 制第 七 章 Contract Manufacture and Analysis委 托 加 工 和 检 验第 八 章 Complaints and Production Recall客 户 投 诉 和 产 品 召 回 第 九 章 Self Inspection自 检 欧 盟 GMP-附 录Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 无 菌 药 品 的 生 产Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human USE人 用 生 物 制 品 的 生 产 Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals放 射 性 药 剂 的 生 产 Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products除 免 疫 产 品 之 外 的 兽 用 药 物 的 生 产 Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Produ免 疫 类 兽 用 药 物 的 生 产 Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases医 用 气 体 的 生 产 Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products 植 物 药 生 产 Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials原 辅 料 、 包 装 材 料 的 取 样 Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments液 体 、 霜 剂 和 油 膏 的 生 产 ANNEXES 欧 盟 GMP-附 录 续Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation吸 入 式 喷 雾 剂 的 生 产 Annex 11 Computerised Systems计 算 机 系 统 Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products在药 物 产 品 生 产 过 程 中 电 离 辐 射 的 应 用 Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products试 验 用 药 品 的 生 产 Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma人 血 或 人 血 浆 制 品 生 产 Annex 15 Qualification and validation (July 2001) 确 认 和 验 证Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)合 格 管 理 人 员 和 批 发 放 验 证 Annex 17 Parametric Release (July 2001) 参 数 放 行Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients (July 2001)原 料 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 Annex19 REFERENCE SAMPLES AND RETENTION SAMPLES（ 23 June 2004 ） 对 照 （ 参 照 ） 样 品 和 留 样 FDA关 于 CGMP法 规 要 求美 国 GMP法 规 与 指 南 ： Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals Part211 -FDA Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002 - FDA Drug Manufacturing Inspections Program 7356.00256002A Sterile products manufacture -FDA FDA关 于 CGMP法 规 要 求 Guide to Inspections of Dosage form Drug Manufacturers - cGMPs药 物 制 剂 生 产 现 行GMP的 检 查 指 南 Guide to Inspections of High Purity Water Systems高 纯 水 系 统 的 检 查 指 南 Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing无 菌 制 药 工 艺 生产 无 菌 药 品 Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes洁 净 程 序 验 证 的 检 查 指 南 Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control laboratories药 品 质 量 控 制 实 验 室 的 检 查指 南 - 欧 美 CGMP法 律 、 法 规 和 指 南 的 关 系 EMEA=欧 洲 药 品 评 估 机 构 药 典欧 洲 药 物 质 量 指 导 委 员 会（ EDQM） /欧 洲 药 典法 律检 查 报 告法 规指 南 美 国需 要 国 会 通 过联 邦 食 品 、 药 品 和 化 妆品 法 案由 FDA公 布 的 cGMP, GLP,GCP 电 子 记 录 /签 名由 FDA签 发 的 实 施 政 策 检 查 指 南 ， 行 业 指 南由 FDA签 发 的 483文 件 ， EIR文 件 警 告 信 欧 盟欧 盟 委 员 会欧 盟 指 导 委 员 会EMEA附 录与 法 规 相 符Interim GMP Audit ReportGMP Audit ReportEuropean Agency for the Evaluation of Medicines 二 、 GMP对 制 药 装 备 软 件方 面 的 要 求1、 药 品 生 产 企 业 对 制 药 装 备 行 业 的 需 求 2、 对 “ Qualification”属 性 确 认 概 念 的 加 深 认 识3、 制 药 装 备 所 必 需 提 供 的 “ Challenge”挑 战 性 试 验 的 数 据 4、 “ 变 更 ” “ 偏 差 ” 等 软 件 系 统 对 制 药 装 备 的 要 求 药 品 生 产 企 业 对 制 药 装 备 行 业 的 需 求 GMP作 为 制 药 行 业 特 有 的 管 理 标 准 ， 对 药品 生 产 过 程 中 所 有 影 响 质 量 的 环 节 加 以 控 制 ，它 当 然 也 包 括 了 设 备 这 一 要 素 。 我 国 规 范 从 几 个 方 面 对 设 备 管 理 提 出了 原 则 要 求 。 透 过 第 四 章 设 备 、 第 六 章 卫 生 、 第 七 章 验证 、 第 八 章 文 件 、 第 九 章 生 产 管 理 及 第 十 章 质量 管 理 等 有 关 内 容 ， 人 们 可 以 看 出 ， 设 备 管 理同 药 品 生 产 管 理 一 样 ， 需 要 全 过 程 的 控 制 。 它始 自 设 备 的 设 计 /选 型 ， 在 订 购 到 货 之 后 的 安 装确 认 、 运 行 确 认 、 性 能 确 认 和 药 品 的 生 产 验 证是 不 可 分 割 的 整 体 。 药 品 生 产 企 业 对 制 药 装 备 行 业 的 需 求 GMP第 四 章 对 直 接 参 与 药 品 生 产 的 制 药 设备 作 了 指 导 性 的 规 定 ， 设 备 的 设 计 、 选 型 、 安装 应 符 合 生 产 要 求 ， 易 于 清 洗 、 消 毒 和 灭 菌 ，便 于 生 产 操 作 和 维 修 、 保 养 ， 并 能 防 止 差 错 和减 少 污 染 。 设 备 的 设 计 、 制 造 应 符 合 如 下 要 求 ： 1. 符 合 生 产 工 艺 要 求 2. 符 合 材 质 、 外 观 安 全 的 要 求 3. 符 合 净 化 、 清 洁 和 灭 菌 的 要 求 4. 符 合 在 线 监 测 、 控 制 的 要 求 药 品 生 产 企 业 对 制 药 装 备 行 业 的 需 求Part 21165设 备 制 造 (a) 设 备 表 面 与 各 种 成 分 、 中 间 体 或 药 品 接 触 ，不 产 生 化 学 反 应 和 吸 附 作 用 。 保 证 药 品 的 安 全性 、 均 一 性 、 效 价 或 含 量 、 质 量 或 纯 度 不 变 。 (b) 操 作 所 需 之 物 质 ， 如 润 滑 剂 、 冷 却 剂 等 不能 进 入 设 备 里 ， 与 成 分 ， 药 品 容 器 、 封 口 物 品 、中 间 体 或 药 品 接 触 ， 保 证 药 品 的 安 全 性 、 均 一性 、 效 价 或 含 量 、 质 量 或 纯 度 不 变 。 制 药 装 备 企 业 能 对 药 品 生 产 企 业 提 供 质 优 的 品 牌 产品 1 符 合 制 药 的 工 艺 要 求 ； 设 计 合 理 。 2 能 完 全 满 足 cGMP的 要 求 。 结 构 和 大 小 尺 寸 适 当 ； 便 于 操 作 、 清 洁 和 保 养 ； 和 药 物 接 触 表 面 的 材 质 和 药 物 不 产 生 化 学 反 应 和吸 附 作 用 ； 有 良 好 的 密 封 性 能 ,保 证 外 物 不 能 接 触 污 染 到 药 物； 有 良 好 的 结 构 和 光 洁 度 ， 便 于 清 洁 、 消 毒 ， 去 除 前 批 生 产 的 遗 留 物 ； 具 有 良 好 的 稳 定 性 、 可 靠 性 、 维 修 性 和 安 全 性 ； 具 有 良 好 的 人 性 化 设 计 ,尽 可 能 使 操 作 者 感 觉 方 便 、 舒 适 、 安 全 ， 不 易 产 生 疲 劳 。 具 有 良 好 的 环 保 性 能 。 3 尽 可 能 是 无 故 障 、 无 维 修 的 设 计 ， 降 低 设 备 的 运 行 维 修 费 用 。 制 药 装 备 企 业 能 对 药 品 生 产 企 业 提 供 质 优 的 后 勤 保 障 1 详 尽 的 设 备 的 功 能 、 性 能 描 述 和 参 数 ； 2 设 备 图 纸 （ 完 整 的 ） 和 设 备 安 装 图 纸 ； 3 操 作 说 明 书 和 操 作 培 训 ； 4 可 靠 的 材 质 报 告 ； 5 可 追 溯 的 仪 器 、 仪 表 、 计 量 校 验 依 据 和 报 告 ； 6 如 是 压 力 容 器 ,应 提 供 具 有 法 律 部 门 认 可 的 各 项 设 计 、 制 造 、 检 测 、 使 用 等 许 可 证 和 报 告 。 7 备 件 和 更 换 件 的 详 细 清 单 和 供 应 承 诺 ； 8 尽 可 能 提 供 设 备 状 态 检 测 或 校 验 、 验 证 所 需 的 辅 助 设 备 和 设 置 。 9 有 能 力 保 证 用 户 在 使 用 中 得 到 适 当 的 维 修 支 持 ； 10. 能 协 助 用 户 做 好 设 备 的 DQ、 IQ、 OQ、 PQ等 各 项 验 证 。 GMP对 制 药 装 备 软 件 方 面 的 要 求 设 备 应 满 足 制 药 工 艺 生 产 的 要 求 ， 设备 的 有 关 数 据 用 以 判 定 是 否 影 响 药 品 质量 ， 在 药 品 生 产 企 业 软 件 系 统 中 起 决 定作 用 。 药 品 生 产 企 业 软 件 系 统 落 实 到 “ 操 作有 规 程 、 运 行 有 监 控 、 过 程 有 记 录 、 事后 有 总 结 ” 的 各 个 环 节 ， 离 不 开 设 备 的正 常 运 行 和 设 备 的 性 能 。 下 面 就 制 药 装 备 在 药 品 生 产 企 业 软 件 系 统 中的 关 键 问 题 进 行 探 讨 “ Qualification”-属 性 确 认 “ Challenge”-挑 战 性 试 验 “ Change control ” -变 更 控 制 “ Deviation Investigations ”-偏 差 调 查 Parametric Release-参 数 放 行 ， 我 国 98（ GMP） 尚 未 认 可 执 行 ， 只 作 介 绍 GMP对 制 药 装 备 软 件 方 面 的 要 求 “Qualification”属 性 确 认 的 概 念 药 品 生 产 企 业 进 行 设 备 属 性 的 确 认QUALIFICATION与 验 证 VALIDATION的 概 念 : Qualification ( 确 认 ) 和 Validation ( 验 证 ) 的 词 意 较 难 区 别 。 在 美 国 FDA 官 员 编 写 的 药 品 生 产 验 证 (Pharmaceutical Process Validation) 中 ， 他 们 认为 这 两 个 词 系 同 义 词 。 “ 确 认 ” 这 个 词 往 往用 在 有 技 术 规 格 及 运 行 参 数 的 设 备 或 系 统 中 ，当 设 备 或 系 统 获 得 产 品 或 接 近 最 终 结 果 阶 段 时 ，才 使 用 “ 验 证 ” 这 个 词 。 “Qualification”属 性 确 认 的 概 念 Qualification 对 制 造 工 艺 中 的 要 素 的 试验 行 为 ， 它 要 识 别 出 该 要 素 是 否 具 备 了 为 达 到产 品 的 某 一 具 体 质 量 指 标 所 需 的 属 性 。 用 来 证 明 设 备 工 作 正 常 并 且 能 够 达 到 所 期 待的 结 果 的 一 系 列 行 动 。 单 词 “ Validation”的 含义 有 时 会 衍 生 到 属 性 确 认 的 含 义 。 (TGA) 在 实 际 工 作 中 ， 应 当 注 意 两 个 问 题 ： 一 是 资料 的 来 源 ； 二 是 不 要 将 设 备 与 工 艺 截 然 分 开 , 把 注 意 力 过 多 放 在 词 义 上 , 以 致 忘 却 了 “ 工 艺以 设 备 为 基 础 ， 设 备 离 了 工 艺 就 失 去 意 义 ” 的事 实 。 “Qualification”属 性 确 认 的 概 念设 计 确 认 （ DQ） 对 新 设 备 、 设 施 或 系 统 验 证 的 第 一 步 骤 ，设 计 确 认 （ DQ） 。 设 计 确 认 的 目 的 是 要 （ 用 书 面 文 件 的 形式 ） 证 明 设 计 方 案 与 GMP规 范 一 致 。 一 系 列 的 文 件 ， 确 认 设 施 、 系 统 和 设 备的 设 计 符 合 理 想 的 目 的 。 安 装 确 认 (IQ) 应 包 括 但 不 限 于 以 下 方 面 ： 确 认 设 备 、 管 道 和 仪 器 安 装 、 都 符 合 现有 的 工 程 图 纸 和 标 准 ； 提 供 一 个 完 整 的设 备 描 述 ， 包 括 对 所 有 有 关 组 成 系 统 的描 述 。 供 应 商 提 供 的 操 作 指 南 和 维 护 保 养 要 求的 汇 总 和 整 理 ； 取 得 生 产 商 的 安 装 和 操作 说 明 书 。 校 验 的 要 求 ； 证 明 所 有 功 能 （ 包 括 控 制 、阀 门 、 量 具 等 ） 在 设 计 的 范 围 内 。 材 质 的 确 认 。“Qualification”属 性 确 认 的 概 念 “Qualification”属 性 确 认 的 概 念安 装 确 认 (IQ) 建 立 仪 器 校 验 程 序 （ 包 括 校 验 过 程 、 参考 标 准 的 追 溯 性 、 校 验 频 率 、 校 验 记 录和 校 验 标 贴 ） 。 标 记 附 属 设 施 （ 泵 、 储 罐 等 ） 建 立 书 面 的 预 防 维 修 程 序 和 过 程 。 建 立 维 修 人 员 的 培 训 程 序 。 进 行 运 行 前 安 全 评 价 和 安 全 、 劳 动 保 护和 生 态 学 状 况 评 价 （ 包 括 许 可 证 书 ） 。 “Qualification”属 性 确 认 的 概 念性 能 确 认 OQ应 包 括 但 不 限 于 以 下 方 面 ： 对 工 艺 、 系 统 和 设 备 进 行 测 试 ， 这 些 测 试 项 目是 根 据 对 生 产 工 艺 、 系 统 和 设 备 的 了 解 制 定 的 ； 为 证 实 实 际 运 行 结 果 符 合 设 计 标 准 ， 列 出 要 评价 的 设 备 功 能 。 描 述 检 测 过 程 ， 说 明 接 受 标 准 。 说 明 对 于 每 一 功 能 进 行 几 次 测 试 或 挑 战 证 实 设 备 的 功 能 满 足 要 求 的 操 作 范 围 。 操 作 性 能 确 认 的 圆 满 完 成 的 同 时 ， 校 验 完 成 ，操 作 和 清 洁 规 程 的 完 成 ， 操 作 员 培 训 完 成 ， 预防 性 维 护 保 养 要 求 的 最 终 确 定 。 完 成 操 作 性 能确 认 的 设 施 、 系 统 和 设 备 可 以 “ 放 行 使 用 ” 。 “Qualification”属 性 确 认 的 概 念性 能 确 认 （ PQ） 应 在 IQ和 OQ完 成 之 后 进 行 。 PQ应 包 括 但 不 限 于 以 下 方 面 ： 使 用 生 产 物 料 、 合 格 的 替 代 品 或 者 模 拟 产品 来 进 行 测 试 ， 测 试 项 目 时 根 据 对 生 产 工艺 、 系 统 和 设 备 的 了 解 而 制 定 的 ； 测 试 条 件 与 OQ的 测 试 条 件 要 求 相 似 。 尽 管 PQ在 形 式 上 是 一 个 独 立 的 行 为 ， 但 有时 也 可 在 OQ进 行 的 过 程 当 中 同 时 进 行 “Qualification”属 性 确 认 的 概 念 * 预 确 认 Pre-qualification,Design qualification DQ * 安 装 确 认 Installation qualification IQ * 运 行 确 认 Operation qualification OQ * 性 能 确 认 Performance qualification PQ DQ IQ OQ PQ 更 动 控 制 Change Control * PQ完 成 后 ， 验 证 告 一 段 落 * 验 证 状 态 的 维 持 和 更 动 控 制 DQ IQ OQ PQ 验 证 的 维 持 Maintenance Re-xQ of ValidationQualification(四 个 阶 段 ） *5703 关 键 设 备 是 否 验 证 。 检 查 直 接 影 响 药 品 质 量 的 关 键 设 备 （ 包 括 重要 检 验 仪 器 ） 的 验 证 情 况 。 应 注 意 试 验 的 依 据和 原 理 的 正 确 性 1.供 货 商 提 供 的 IQ和 OQ方 案 ， 可 供 参 考 ， 但 需企 业 验 证 主 管 部 门 认 可 ， 按 验 证 管 理 规 程 经QA批 准 后 实 施 。 2.设 备 验 证 的 概 念 是 设 备 的 IQ、 OQ， 因 此 检 查的 范 围 应 是 IQ及 OQ。 3.检 查 设 备 所 带 计 量 仪 表 是 否 按 规 定 校 准 。 4.检 查 IQ和 OQ资 料 ， 看 设 备 能 力 指 标 是 否 达 到供 货 商 技 术 资 料 或 设 计 单 位 的 标 准 。 5.使 用 适 当 替 代 品 或 正 常 原 料 ， 将 设 备 在 生 产工 艺 条 件 下 的 运 行 试 验 属 工 艺 验 证 范 畴 ， 检 查方 法 可 参 考 上 节 。 “Qualification”属 性 确 认 的 概 念 国 内 外 实 施 （ DQ、 IQ 、 OQ 、 PQ）常 用 方 法 和 程 序 的 讨 论 举 例 ： 设 备 系 统 （ DQ、 IQ 、 OQ 、 PQ） 案 例 研 究 制 药 装 备 所 必 需 提 供 的 “ Challenge”数据 “Challenge”挑 战 性 试 验 识 别 制造 工 艺 中 的 某 个 要 素 的 能 力 限 度 的 试验 行 为 。 能 力 限 度 不 是 指 必 须 把 试 验 进 行 到使 要 素 达 到 破 坏 的 程 度 为 止 。 而 是 指变 量 的 一 些 极 限 ， 在 这 些 极 限 的 范 围内 一 个 确 定 的 质 量 指 标 是 保 证 能 达 到的 。 制 药 装 备 所 必 需 提 供 的 “ Challenge”数据 most appropriate challenge： 在 标 准 操 作 程 序 内 ， 围 绕 在 设 备 性 能上 或 下 操 作 限 度 （ 极 限 ） 和 环 境 的 一 个 条件 或 一 系 列 条 件 ， 在 与 理 想 条 件 相 比 较 的情 况 下 ， 假 设 会 导 致 生 产 或 操 作 失 败 的 最大 的 可 能 情 况 。 此 类 情 况 没 有 必 要 引 起 生产 或 操 作 的 失 败 。 有 时 称 为 操 作 的 最 劣 条件 “ worst case ” 以 此 来 确 定 和 辨 别 制 药 装 备 或 程 序 技能 上 的 重 要 参 数 和 方 法 。 制 药 装 备 所 必 需 提 供 的 “ Challenge”数据 举 例 ： 湿 热 灭 菌 器 “ Challenge”挑 战 性 试 验 案 例 研 究 “变 更 控 制 ” 软 件 系 统 对 制 药 装 备 的 要求 “变 更 控 制 ” 软 件 系 统 其 目 的 是 建 立一 个 标 准 操 作 程 序 ， 确 保 当 SOP(或 SMP)、受 控 技 术 文 件 和 设 备 或 仪 器 等 需 要 发 生变 化 时 所 有 的 变 更 有 序 的 进 行 。 所 有 可 能 影 响 产 品 质 量 或 工 艺 的 再 生产 性 的 变 更 都 应 正 式 提 出 申 请 、 备 案 并等 待 批 准 。 生 产 所 用 设 施 、 系 统 和 设 备变 更 后 可 能 造 成 的 影 响 需 进 行 评 估 ， 包括 风 险 分 析 。 应 确 定 再 确 认 和 再 验 证 的必 要 性 。 “变 更 控 制 ” 软 件 系 统 对 制 药 装 备 的 要求 变 更 ： 对 一 个 已 验 证 的 设 备 所 进 行 的 任 何 修理 或 更 新 。 有 计 划 的 变 更 ： 事 先 所 做 的 修 理 或 更 新 计 划 ， 以 改 善设 备 的 用 行 状 态 。 紧 急 变 更 ： 由 于 不 可 预 料 的 原 因 ， 无 计 划 地 对 设备 所 做 的 修 理 或 更 新 ， 以 改 善 设 备 的 用行 状 态 。 “变 更 控 制 ” 软 件 系 统 对 制 药 装 备 的 要求 在 设 备 需 要 变 更 时 ， 先 判 断 此 变 化 是否 关 键 ， 若 关 键 ， 一 定 要 经 各 项 评 估 ，而 且 因 为 关 键 变 更 ， 可 能 影 响 工 艺 或 测试 参 数 ， 若 所 更 换 的 设 备 与 原 设 备 完 全不 同 时 ， 即 不 同 处 对 工 艺 或 测 试 参 数 有影 响 ， 就 要 决 定 要 么 部 分 附 加 测 试 ， 要么 就 全 部 再 验 证 。 “变 更 控 制 ” 软 件 系 统 对 制 药 装 备 的 要求 由 于 上 述 原 因 制 药 装 备 企 业 应 对 所 生产 的 设 备 或 装 备 系 统 的 各 种 参 数 都 要 有详 细 的 描 述 。 对 药 品 生 产 企 业 在 修 理 、调 换 或 改 造 时 都 可 有 详 细 的 描 述 说 明 。 药 品 生 产 企 业 在 完 成 设 备 变 动 后 ， 按本 企 业 软 件 系 统 （ SOP） 程 序 执 行 。 一 般 应 处 于 待 验 状 态 直 至 变 动 内 容 被确 认 批 准 。 “变 更 控 制 ” 软 件 系 统 对 制 药 装 备 的 要求案 例 研 究 ：一 、 验 证 总 计 划 中 对 “ 变 更 控 制 ” 内 容的 要 求二 、 药 品 生 产 企 业 “ 变 更 控 制 ” 软 件 系统 中 制 药 装 备 所 处 角 色 “偏 差 调 查 ” 软 件 系 统 对 制 药 装 备 的 要求 对 于 任 何 不 明 确 的 、 与 设 定 标 准 （ 质 量 标 准 ）之 间 的 差 异 ， 或 是 药 品 不 合 格 的 批 或 是 一 个 批中 的 某 些 项 目 或 生 产 过 程 中 不 符 合 设 定 标 准 ，无 论 这 个 批 是 否 已 被 放 行 销 售 ， 都 必 须 进 行 调查 。 生 产 过 程 中 出 现 的 所 有 与 质 量 相 关 的 偏 差 情况 。 诸 如 ： 收 率 超 出 了 正 常 范 围 ， 原 料 不 合 格 ，反 应 条 件 与 规 定 的 要 求 不 一 致 ， 设 备 超 出 了 校验 范 围 ，