《青霉素类药物》PPT课件

一 、 青 霉 素 的 由 来 二 、 结 构 特 点 三 、 抗 菌 作 用 机 制 四 、 分 类 五 、 不 良 反 应 及 药 物 相 互 作 用 六 、 青 霉 素 临 床 应 用 注 意 事 项 青 霉 素 自 20世 纪40年 代 投 入 使 用以 来 ， 一 直 是 应用 广 泛 和 重 要 的一 类 抗 生 素 ， 基本 结 构 如 右 图 所示 ， 由 母 核 6-氨基 青 霉 烷 酸 （ APA）和 侧 链 组 成 。 C NOR1 C6H C5H S C CH3CH 3CNC H O H C OO R2 6 APA 酰胺酶作用点 青霉素酶作用点 B A 1 2 34 主 要 结 构 特 点p母 核 结 构 青 霉 烷 酸 （ 双 环 结 构 ） （ -内 酰 胺 环 并 氢 化 噻 唑 环 ） 其 中 -内 酰 胺 环 为 维 持 抗 菌 活 性 的 最 基 本 结 构 。p二 环 的 张 力 都 比 较 大 ， 其 稳 定 性 极 差 ， 易 受 到 亲 核 性 或 亲 电 性 试 剂 的 进 攻 ， 使 -内 酰 胺 环 破 裂 ， 导 致 青 霉 素 失 效 并产 生 致 敏 物 。p由 于 临 床 上 抗 菌 的 需 要 ， 人 们 对 侧 链 上 的 R经 结 构 改 造 接 上不 同 的 基 团 ， 形 成 各 种 性 能 更 好 的 半 合 成 青 霉 素 。 （ 1） 通 过 竞 争 性 抑 制 细 菌 的 青 霉 素 结 合 蛋 白（ PBPs） 细 胞 壁 的 粘 肽 合 成 受 阻 细 菌 细胞 壁 缺 损 大 量 的 水 分 涌 进 细 菌 体 内 细 菌肿 胀 、 破 裂 、 死 亡 （ 2） 触 发 自 溶 酶 活 性 ， 使 细 菌 溶 解 分 类（ 一 ） 天 然 青 霉 素（ 二 ） 半 合 成 青 霉 素1、 耐 酸 青 霉 素 类2、 耐 酶 青 霉 素 类3、 广 谱 青 霉 素 类4、 抗 铜 绿 假 单 孢 菌 青 霉 素 类 5、 抗 革 兰 氏 阴 性 菌 青 霉 素 类 （ 一 ） 天 然 青 霉 素 青 霉 素 G第 一 个 用 于 临 床 的 抗 生 素结 构 ： 侧 链 中 含 有 苄 基 ， 故 又 名 苄 青 霉 素性 质 ： 不 稳 定 （ 1） 水 溶 液 易 失 效 并 产 生 致 敏 物 ， 故 用 前 配 制 ； （ 2） 易 被 酸 、 碱 、 醇 、 重 金 属 离 子 破 坏 ， 避 免 合 用特 点 ： 不 耐 酸 、 不 耐 酶 、 窄 谱 【 体 内 过 程 】1、 吸 收 ： 不 耐 酸 ， 口 服 吸 收 少 ， 需 肌 注 或 静 滴 ；2、 分 布 ： 主 要 分 布 于 细 胞 外 液 ， 广 泛 分 布 关 节 腔 、 浆 膜 腔 间 质 液 、 淋 巴 液 、 中 耳 液 及 各 组 织 ， 不 易 透 过 血 脑 屏 障 ， 但 脑 膜 发 炎 时 脑 脊 液 可 达 有 效 浓 度 ；3、 消 除 ： 不 被 代 谢 ， 几 乎 全 部 以 原 形 从 肾 脏 排 泄 ， 90%经 肾 小 管 分 泌 。 【 抗 菌 谱 】青 霉 素 对 繁 殖 期 敏 感 菌 有 强 大 的 杀 菌 作 用敏 感 菌 株 包 括 革 兰 阳 性 菌 （ G+菌 ） 革 兰 阴 性 球 菌 （ G-球 菌 ） 螺 旋 体属 窄 谱 抗 生 素 【 抗 菌 谱 】 G+球 菌 ： 链 球 菌 、 肺 炎 球 菌 、 敏 感 的 葡 萄 球 菌 （ 耐药 金 菌 除 外 ） 等G+杆 菌 ： 白 喉 、 破 伤 风 、 炭 疽 杆 菌 、 厌 氧 破 伤 风 梭菌 、 难 辨 梭 菌 、 产 气 夹 膜 杆 菌 、 G-球 菌 ： 脑 膜 炎 双 球 菌 、 淋 球 菌螺 旋 体 ： 梅 毒 、 钩 端 、 回 归 热 螺 旋 体 等 对 大 多 数 的 G-杆 菌 无 效 对 金 葡 菌 产 生 的 -内 酰 胺 酶 不 稳 定 【 临 床 应 用 】 首 选 用 于 敏 感 的 G+球 菌 、 G-球 菌 、 螺 旋 体 所 致的 感 染 ， 但 须 病 人 对 青 霉 素 不 过 敏 。1、 G+球 菌 感 染 ： 溶 血 性 链 球 菌 、 肺 炎 链 球 菌 、 敏 感 葡 萄 球 菌 等 首 选 草 绿 色 链 球 菌 引 起 的 心 内 膜 炎 首 选 【 临 床 应 用 】2、 G+杆 菌 感 染 ： 气 性 坏 疽 、 白 喉 、 破 伤 风 但 应 加 用 相 应 抗 毒 血 清 以 中 和 外 毒 素3、 G-球 菌 感 染 ： 脑 膜 炎 球 菌 引 起 的 流 行 性 脑 脊 髓 膜 炎 首 选 不 产 酶 淋 球 菌 引 起 的 淋 病 首 选4、 钩 端 螺 旋 体 感 染 ： 梅 毒 、 钩 端 螺 旋 体 感 染 首 选 青 霉 素 的 缺 点1、 对 酸 性 水 溶 液 不 稳 定 ， 只 能 注 射 给 药 ， 不 能 口 服 。2、 对 碱 性 水 溶 液 不 稳 定 （ 成 盐 反 应 须 十 分 小 心 进 行 ） ， 须 做 成 粉 针 剂 。3、 抗 菌 谱 较 窄 ， 对 革 兰 阴 性 菌 的 疗 效 差 。4、 在 使 用 过 程 中 ， 细 菌 易 产 生 耐 药 性 。 为 了 克 服 青 霉 素 的 诸 多 缺 点 ， 自 20世 纪 50年代 开 始 ， 人 们 对 青 霉 素 进 行 结 构 修 饰 。 成 功 地 解决 了 青 霉 素 的 不 耐 酸 、 不 耐 酶 和 抗 菌 谱 窄 的 问 题 ，在 口 服 、 广 谱 、 耐 酶 等 半 合 成 青 霉 素 研 究 上 取 得重 大 进 展 。 （ 二 ） 半 合 成 青 霉 素1、 耐 酸 青 霉 素 类 ： 主 要 指 苯 氧 青 霉 素 类 ， 如 青 霉 素 V和 非 奈 西 林【 作 用 特 点 】耐 酸 ， 可 口 服不 耐 酶 ， 对 耐 药 金 葡 菌 无 效抗 菌 谱 与 青 霉 素 相 同 ， 主 要 用 于 治 疗 链 球 菌 、 肺 炎 球 菌 及肠 球 菌 引 起 的 急 性 感 染 （ 肺 炎 、 扁 桃 体 炎 、 中 耳 炎 、 疖 、痈 等 ） ， 对 严 重 感 染 不 宜 使 用 【 1】 。 2、 耐 酶 青 霉 素 类 ： 异 噁 唑 类 青 霉 素 ， 苯 唑 西 林 、 氯 唑 西 林 、 双 氯 西 林 与 氟 氯 西 林 等【 作 用 特 点 】耐 酶 主 要 用 于 耐 青 霉 素 G的 金 葡 菌 感 染耐 酸 可 口 服 ， 严 重 感 染 时 采 用 肌 肉 或 静 脉 给 药 【 药 理 特 性 】 抗 菌 谱 和 青 霉 素 相 仿 ， 但 抗 菌 作 用 较 差 ， 其 对 青 霉 素 酶稳 定 ， 因 产 酶 而 对 青 霉 素 耐 药 的 葡 萄 球 菌 对 本 类 药 物 敏 感 ，但 甲 氧 西 林 耐 药 的 葡 萄 球 菌 对 本 类 药 物 耐 药 。【 适 应 症 】 主 要 用 于 除 甲 氧 西 林 以 外 的 产 青 霉 素 酶 的 葡 萄 球 菌 感 染 ，如 败 血 症 、 脑 膜 炎 、 呼 吸 道 感 染 、 软 组 织 感 染 等 ， 也 可 用 于溶 血 性 链 球 菌 或 肺 炎 链 球 菌 与 耐 青 霉 素 葡 萄 球 菌 的 混 合 感 染 。 3、 广 谱 青 霉 素 类对 G+和 G-菌 均 有 杀 菌 作 用对 铜 绿 假 单 孢 菌 无 效常 用 药 物 有 氨 苄 西 林 、 匹 氨 西 林 、 阿 莫 西 林【 作 用 特 点 】耐 酸 可 口 服不 耐 酶 对 耐 药 金 葡 菌 无 效对 G -菌 有 效 可 用 于 伤 寒 、 副 伤 寒 以 及 呼 吸 道 感 染 、 尿 路 感 染 、 软 组 织 感 染 、 脑 膜 炎 等 【 药 理 特 点 】 本 类 药 物 对 革 兰 阳 性 菌 作 用 与 青 霉 素 相 仿 ， 对部 分 革 兰 阴 性 杆 菌 亦 具 有 抗 菌 活 性 ， 如 流 感 嗜 血 杆菌 、 大 肠 埃 希 菌 、 奇 异 变 形 杆 菌 。【 临 床 应 用 】 适 用 于 敏 感 菌 所 致 的 呼 吸 道 感 染 、 尿 路 感 染 、皮 肤 软 组 织 感 染 、 脑 膜 炎 、 败 血 症 以 及 心 内 膜 炎 等 。 4、 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 广 谱 青 霉 素 对 铜 绿 假 单 胞 菌 具 有 显 著 的 抗 菌 活 性 广 谱 青 霉 素 ， 对 G+菌 和 大 多 数 G-杆 菌 有 效 ,常 用 药 物 有 羧 苄 西 林 、 替 卡 西 林 、 以及 阿 洛 西 林 。【 作 用 特 点 】不 耐 酸 不 耐 酶 口 服 无 效 ， 对 耐 药 金 葡 菌 无 效 。对 铜 绿 假 单 胞 菌 作 用 强 主 要 用 于 铜 绿 假 单 胞 菌 所 致 的感 染 如 烧 伤 创 面 感 染 ， 常 与 庆 大 霉 素 合 用 ； 对 大 多 数 G-菌有 效 可 用 于 G -菌 所 致 的 呼 吸 道 胆 道 及 泌 尿 道 感 染 。 5、 主 要 作 用 于 G-菌 的 青 霉 素 药 物 有 美 西 林 、 匹 美 西 林 和 替 莫 西 林【 作 用 特 点 】对 G-杆 菌 的 作 用 强 ： 主 要 用 于 G-杆 菌 所 致 的 泌 尿 生殖 系 感 染 、 伤 寒 及 胆 道 感 染 ， 对 铜 绿 假 单 孢 菌 无效对 G+菌 的 作 用 差 不 良 反 应 1、 过 敏 反 应 ： 可 出 现 荨 麻 疹 、 血 管 神 经 性 水 肿 、 脑 水 肿 、 喉 头 水 肿、 淋 巴 结 肿 大 、 短 暂 性 蛋 白 尿 、 药 物 热 ， 最 严 重 的 是 过 敏 性休 克 。2、 中 枢 神 经 系 统 大 剂 量 青 霉 素 进 入 脑 脊 液 ， 可 引 起 反 射 亢 进 、 神 经 错 乱、 惊 厥 、 昏 迷 、 恶 心 、 呕 吐 、 呼 吸 困 难 、 大 小 便 失 禁 甚 至 瘫痪 等 “ 青 霉 素 脑 病 ” 症 状 ， 易 与 某 些 疾 病 的 症 状 混 淆 而 误 认为 病 情 加 重 ， 应 引 起 注 意 和 鉴 别 。 3、 造 血 系 统 静 滴 大 剂 量 青 霉 素 可 致 白 细 胞 减 少 症 。 当 大 剂 量 应 用12-14天 后 ， 应 对 白 细 胞 及 分 类 计 数 进 行 密 切 监 测 【 2】 。 大剂 量 青 霉 素 还 可 扰 乱 凝 血 机 制 ， 造 成 大 出 血 。4、 胃 肠 道 不 适 口 服 半 合 成 青 霉 素 类 药 物 时 会 导 致 患 者 产 生 舌 炎 、 胃 炎、 恶 心 、 呕 吐 、 腹 泻 等 不 良 反 应 ， 而 全 身 给 药 时 也 可 能 导 致恶 心 、 呕 吐 、 食 欲 不 振 等 胃 肠 道 反 应 【 3】 。 5、 电 解 质 紊 乱 静 滴 大 剂 量 青 霉 素 G钾 （ 钠 ） 可 致 电 解 质 紊 乱 。 每 1000万 U青 霉 素 G钾 含 钾 679mg， 相 当 于 1.3g氯 化 钾 。 一 般 剂 量 不影 响 血 钾 ， 但 免 疫 功 能 差 ， 心 、 肾 、 肝 功 能 不 良 患 者 ， 大 剂量 快 速 静 滴 ， 可 致 电 解 质 紊 乱 ， 心 律 失 常 甚 至 心 脏 骤 停 。 大剂 量 静 滴 青 霉 素 G钠 则 可 引 起 浮 肿 和 低 血 钾 性 碱 中 毒 。 因 此， 对 需 要 大 剂 量 静 滴 青 霉 素 G的 患 者 ， 其 钾 、 钠 盐 要 交 替 应用 。 另 有 报 道 【 4】 ， 大 剂 量 给 予 羧 苄 青 霉 素 钠 的 病 人 中 ， 约9%可 发 生 低 血 钾 ， 应 注 意 补 钾 。 6、 肝 功 能 异 常 青 霉 素 类 药 物 在 临 床 应 用 中 可 能 引 起 肝 损 害 ： 轻 者 ， 一过 性 转 氨 酶 升 高 ； 重 者 ， 可 能 造 成 胆 汁 淤 积 性 肝 炎 。 应 用 耐酶 青 霉 素 时 发 生 率 较 高 ， 还 有 氟 氯 西 林 、 双 氯 西 林 、 萘 夫 西林 等 一 些 青 霉 素 类 药 物 均 可 引 起 此 类 不 良 反 应 。 分 析 与 氟 氯西 林 相 关 的 胆 汁 淤 积 性 肝 炎 发 现 ， 停 药 数 周 后 也 会 有 黄 疸 和瘙 痒 等 症 状 出 现 ， 并 且 常 比 较 严 重 且 迁 延 ， 症 状 消 失 后 数 月仍 可 能 存 在 肝 功 能 异 常 。 阿 莫 西 林 /克 拉 维 酸 有 可 能 引 起 肉芽 肿 性 肝 炎 ， 这 可 能 与 免 疫 反 应 有 关 ， 而 青 霉 素 V治 疗 HIV感 染 病 人 也 有 报 道 发 生 肝 损 害 的 症 状 【 3】 。 7、 间 质 肾 炎 曾 有 报 道 【 5】 ， 青 霉 素 可 引 起 药 源 性 间 质 肾 炎 。 其 症 状一 般 于 用 药 后 7-30天 发 生 ， 在 用 药 期 间 出 现 皮 疹 ， 感 染 发 热被 控 制 数 天 后 再 次 出 现 发 热 ， 尿 液 有 异 常 改 变 ， 血 和 尿 中 嗜酸 性 粒 细 胞 增 加 ， 又 查 不 出 其 原 因 者 ， 应 考 虑 本 病 。 及 时 停药 ， 2周 后 症 状 缓 解 ， 可 恢 复 正 常 ， 但 持 续 用 药 预 后 不 佳 。8、 其 他 肌 肉 注 射 青 霉 素 钾 盐 可 产 生 局 部 疼 痛 、 硬 结 或 周 围 神 经 炎 鞘 内 注 射 可 引 起 脑 膜 或 神 经 刺 激 症 状 ， 产 生 肌 肉 痉 挛 性 抽搐 、 昏 迷 等 症 状 【 防 治 措 施 】p用 药 前 应 详 细 询 问 用 药 过 敏 史 及 家 族 过 敏 史p必 须 进 行 青 霉 素 皮 肤 过 敏 试 验p避 免 病 人 饥 饿 时 注 射p避 免 滥 用 和 局 部 用 药p不 在 无 急 救 药 物 和 抢 救 设 备 的 条 件 下 使 用p注 射 液 应 当 新 鲜 配 置 ， 现 配 现 用p注 射 后 观 察 30 min， 一 旦 休 克 ， 进 行 急 救初 次 使 用用 药 间 隔 24h以 上药 品 批 号 或 厂 家 改 变 时 均 应 皮 试 药 物 相 互 作 用1、 与 大 环 内 酯 类 抗 生 素 合 用 已 知 青 霉 素 类 抗 生 素 属 繁 殖 期 杀 菌 剂 ， 而 大 环 内 酯 类 属快 效 抑 菌 剂 ， 传 统 观 点 认 为 ， 快 效 抑 菌 剂 与 繁 殖 期 杀 菌 剂 联用 会 减 弱 后 者 的 杀 菌 作 用 ， 影 响 后 者 的 临 床 疗 效 。 因 此 ， 不少 人 主 张 在 临 床 上 避 免 将 这 两 类 药 物 联 合 使 用 【 6、 7】 。 然 而近 年 来 该 传 统 观 点 已 受 到 临 床 质 疑 ， 越 来 越 多 的 研 究 资 料 支持 两 类 药 物 的 联 合 应 用 。 由 于 两 类 药 物 的 作 用 部 位 不 同 ， 而 且 是 针 对 不 同 生 长 期的 细 菌 ， 因 此 两 类 药 物 发 生 拮 抗 作 用 的 可 能 性 较 小 【 8、 9】 。另 外 ， 某 些 大 环 内 酯 类 与 免 疫 系 统 的 协 同 关 系 如 促 进 单 核 巨噬 细 胞 增 生 、 吞 噬 ， 促 进 自 然 杀 伤 细 胞 活 性 、 提 高 中 性 粒 细胞 的 趋 化 【 10】 ， 更 有 利 于 青 霉 素 类 抗 生 素 发 挥 杀 菌 作 用 。 2、 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 混 合 静 滴 青 霉 素 类 抗 生 素 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 混 合 静 滴 时 ， 青 霉素 结 构 中 的 -内 酰 胺 环 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 分 子 中 的 氨 基发 生 交 联 ， 生 成 无 生 物 活 性 的 氨 基 酰 胺 化 合 物 ， 使 氨 基 糖 苷类 抗 生 素 失 活 ， 故 严 禁 混 合 应 用 。 可 采 用 青 霉 素 静 滴 ， 庆 大霉 素 肌 内 注 射 的 方 式 避 免 上 述 反 应 【 11】 。 3、 溶 于 葡 萄 糖 溶 液 中 静 滴 青 霉 素 水 溶 液 极 不 稳 定 ， 其 -内 酰 胺 环 极 易 被 水 解 ，水 解 速 度 因 溶 媒 不 同 而 异 。 其 最 适 宜 pH为 6.06.8， 偏 离 这一 pH后 ， 可 使 青 霉 素 的 水 解 加 速 。 葡 萄 糖 注 射 液 的 pH为3.25.5， 0.9%氯 化 钠 注 射 液 的 pH为 4.77.0， 后 者 的 pH接 近其 最 适 pH； 另 外 葡 萄 糖 注 射 液 对 其 水 解 有 催 化 作 用 ， 故 静 滴青 霉 素 的 溶 液 为 0.9%氯 化 钠 注 射 液 最 好 【 12】 。 4、 与 碱 性 药 物 混 合 静 滴 如 在 含 青 霉 素 的 溶 液 中 加 入 氨 茶 碱 、 碳 酸 氢 钠 、 磺 胺 嘧啶 钠 等 ， 可 使 混 合 液 的 pH 8.0， 青 霉 素 可 因 此 失 去 活 性 。5、 与 阿 拉 明 或 新 福 林 混 合 静 滴 在 抢 救 中 毒 性 休 克 时 ， 青 霉 素 不 宜 与 阿 拉 明 、 新 福 林 混 合 静 滴 ， 因 阿 拉 明 与 青 霉 素 G钾 （ 钠 ） 盐 起 化 学 变 化 ， 生 成酒 石 酸 钾 （ 钠 ） ， 影 响 两 者 的 效 价 ， 新 福 林 与 青 霉 素 G钾 （钠 ） 生 成 氯 化 钾 （ 钠 ） 【 13】 ， 是 两 者 均 降 效 。 6、 与 维 生 素 C混 合 静 滴 维 生 素 C具 有 较 强 的 还 原 性 ， 可 使 青 霉 素 分 解 破 坏 ， 且维 生 素 C注 射 液 中 的 每 种 成 分 都 能 影 响 青 霉 素 的 稳 定 性 ， 使其 减 效 或 失 效 【 11】 。7、 与 含 醇 的 药 物 混 合 静 滴 青 霉 素 类 药 物 不 宜 与 以 乙 醇 为 溶 媒 的 药 物 （ 如 氢 化 可 的松 、 氯 霉 素 等 ） 混 合 静 滴 ， 乙 醇 能 加 速 青 霉 素 结 构 中 的 - 内 酰 胺 环 水 解 ， 从 而 使 青 霉 素 降 效 【 11】 。 8、 叔 胺 类 药 物 青 霉 素 G与 氯 丙 嗪 、 异 丙 嗪 在 水 溶 液 中 相 互 作 用 ， 形 成难 溶 性 盐 类 【 14】 。9、 肝 素 青 霉 素 G能 抑 制 肝 素 的 抗 凝 血 作 用 ， 与 肝 素 合 用 后 ， 若停 用 青 霉 素 可 发 生 出 血 【 14】 。 10、 其 他 青 霉 素 G与 酚 妥 拉 明 、 去 甲 肾 上 腺 素 、 阿 托 品 、 扑 尔 敏 、辅 酶 A、 细 胞 色 素 C、 催 产 素 、 维 生 素 B6、 利 血 平 、 麦 角 新 碱 等 混 合 后 ， 可 发 生 沉 淀 、 混 浊 或 变 色 ， 混 合 静 滴 属 禁 忌 【 14】 青 霉 素 类 临 床 应 用 注 意 事 项无 论 采 取 何 种 给 药 途 径 ， 用 青 霉 素 类 药 物 给 药 前必 须 详 细 询 问 患 者 有 无 青 霉 素 类 过 敏 史 及 过 敏 性疾 病 ， 并 且 须 先 做 青 霉 素 皮 试过 敏 性 休 克 一 旦 发 生 ， 必 须 就 地 抢 救不 用 于 鞘 内 注 射青 霉 素 钾 盐 不 可 快 速 静 注在 碱 性 溶 液 中 易 失 活 参 考 文 献【 1】 姚 丹 帆 .半 合 成 青 霉 素 类 药 物 的 进 展 .重 庆 医 药 ， 1982,5： 32-34【 2】 刘 泽 培 .静 脉 输 注 大 剂 量 青 霉 素 可 致 白 细 胞 减 少 症 .药 学 通 报 ， 1985,20（ 11） ： 700【 3】 舒 杰 .浅 谈 青 霉 素 类 药 物 的 不 良 反 应 .亚 太 传 统 医 药 ， 2011,10（ 7） ： 203-204【 4】 杨 山 拔 .药 源 性 低 血 钾 .药 学 通 报 ， 1986， 21（ 1） ： 34 【 5】 张 雅 珍 .药 源 性 间 质 肾 炎 .中 国 医 药 报 ， 1989年 3月 23日 ， 第 3版【 6】 阎 玺 宇 ， 姚 艳 丽 .我 院 儿 科 门 诊 抗 生 素 用 药 分 析 .中 国 医 院 用 药 评 价 与 分 析 ， 2004,4（ 2） ： 90-92【 7】 何 文 富 ， 张 茂 .临 床 药 师 规 范 抗 菌 药 物 合 理 使 用 的 实 践 .中 国 药 业 ， 2005,14（ 12） ： 68-69【 8】 何 礼 贤 .答 刘 秉 鲲 教 授 和 诸 位 热 心 读 者 .中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志 ， 1999,22（ 9） ： 570-571 【 9】 王 祥 领 ， 余 自 成 . -内 酰 胺 类 和 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 联 合 应 用 .世 界 临 床 药 物 ， 2007,28（ 7） ： 390-393【 10】 刘 玉 娥 ， 刘 继 兰 ， 曹 中 兴 .大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 研 究 进 展 .中 华 医 院 感 染 学 杂 志 ， 2003,13（ 4） ： 395-397【 11】 葛 建 国 .青 霉 素 类 抗 生 素 与 其 他 药 物 的 相 互 作 用 .中 国 社 区 医 师 ， 2013,46： 15【 12】 陈 桂 兰 ， 等 .注 射 用 青 霉 素 G钠 在 常 用 输 液 中 稳 定 性 研 究 .中 国 医 院 药 学 杂 志 ， 1986,6（ 3） ： 31 【 13】 时 颂 雪 .问 题 解 答 .中 华 护 理 杂 志 ， 1983,18（ 5） ： 封 3【 14】 解 斌 ， 戴 振 国 .青 霉 素 类 药 物 的 合 理 应 用 .中 级 医 刊 ，1989,24（ 12） ： 40-44 谢 谢 ！