抗癫痫药物的相互作用与合理用药

抗 癫 痫 药 物 的 相 互 作 用 与 合 理 用 药 癫 痫 治 疗 的 一 般 规 律 新 诊 断 癫 痫 47% 一 线 AEDs 发 作 停 止 13% 二 线 AEDs 发 作 停 止 难 以 控 制 40% 多 药 治 疗 外 科 干 预 联 合 用 药 的 指 征n 单 药 治 疗 无 效 的发 作 n 混 合 类 型 发 作 抗 痫 药 联 合 应 用 原 则 不 同 作 用 机 制 药 物 相 配 伍 (药 效 学 ） 药 物 间 的 相 互 作 用 少 或 无 （ 药 动 学 ） 不 良 反 应 少 或 无 重 叠 监 测 血 药 浓 度 临床疗效及患者耐受性最好，费用最低 理想的AEDs特征n吸收快n血浆蛋白结合率低n半衰期长，呈线性动力学n活性代谢产物少或无n药物相互作用少或无n不良反应少 n价格低廉 抗 痫 药 主 要 作 用 机 制中 枢 抑 制 性 递 质 GABA中 枢 兴 奋 性 递 质 谷 氨 酸 、 天 门 冬 氨 酸 、 已 酰 胆 碱离 子 通 道 电 压 依 赖 性 （ Na Ca K） 化 学 性 （ Ca Na Cl） AEDs对钠通道的主要作用 减少最大钠离子内流的幅度 阻断电压依赖性失活向过度去极化的转移延缓钠通道从失活状态的恢复 CBZ PHT VPA OXC LTG TPM ZNS 电压门控性钙离子通道与 AEDs n分为B L N P Q R T 七种亚型,大脑有L、 P/Q、 N、 T四种亚型表达，前三种属于高电压激活通道，T型为低电压激活通道.n阻滞L型通道的同时可以产生抗惊厥和诱发惊厥发作的作用，L型通道拮抗剂可诱发失神发作。CBZ PHT PB TPM有拮抗L型通道的作用，但它们的抗癫痫作用难以预测。 电压门控性钙离子通道与 AEDs LEV TPM可阻滞N 通道， LTG GBP阻滞P/Q通道。 ZNS VPA 及TPM可抑制T型钙离子通道 氯离子通道、GABA与抗癫痫药物 n CNS的氯离子通道属于配基门控性离子通道，主要受 GABA与甘氨酸的调控 . GABA通过A、B、C三种受体发挥中枢抑制作用 n PB BZs TPM 与GABAA结合，引起氯离子通道的开放，使神经细胞膜超极化。PB主要延长 通道的开放时间， BZs增加氯离子通道的开放频率，TPM增加通道开放频率的位点有不同。 氯离子通道、GABA与抗癫痫药物 脱 羧 酶 转 氨 酶 VGB TGB 谷 氨 酸 GABA 琥 珀 酸 半 醛 胶 质 细 胞 摄 GBP 几 种 抗 痫 药 的 作 用 机 制 药物 作用机制PHT BNs PB ESM VPA LTG TMP VGB GBP FBM CBZ 电压依赖性钠通道 电压依赖性钙通道 GABA介导的氯通道 谷氨酸受体作用 GABA作用 AEDs药动学的相互作用n肝药物酶诱导 n肝药物酶抑制 n血浆蛋白替代 n药物吸收的交互作用 AEDs与肝药物酶 n CYP分 为 4个 主 要 家 族 和 若 干 个 亚 家族 同 工 酶 ,每 种 AED可 以 同 时 作 用 于一 种 或 多 种 同 工 酶 ， 至 少 有 8种 CYP同 工 酶 与 AED代 谢 有 关 。 与AEDs代谢有关的主要同工酶CBZ CYP3A4 CYP3A2 CYP2A6 CYP2C19 CYP2D6PHT 90%CYP2C9 其余 CYP2C19 UGTPB CYP2C9 CYP2C19 VPA 50% UGT CYP2C9 CYP2C19 TPM 80%以原型排泄，其余 CYP2C9 CYP2C19 LTG 70% UGT,10%原型TGP CYP3A4 UGTFBM CYP2E1 CYP3A4 CYP2C19 AEDs对CYP的诱导对CYP广谱诱导 CBZ PB PHT PRI对CYP同工酶选择性诱导 CYP3A4 FBM OXC TPM (200mg/d) LTG (300mg/d) ? AEDs对CYP的抑制VPA CYP2C19 UGT( LTG 代谢） OXC CYP2C19 （弱）FBM CYP2C19 TPM CYP2C19 无肝酶诱导或抑制作用AEDsn GBPn LEVn VGBn Pregabalin 药 物 相 互 作 用 : 对 细 胞 色 素 P450的 影 响广 谱 诱 导 : 苯 妥 英 卡 马 西 平苯 巴 比 妥扑 痫 酮CYP3A4 诱 导 : 奥 卡 西 平菲 氨 脂托 吡 酯 (200 mg/日 )拉 莫 三 嗪 ? (300 mg/日 )酶 诱 导酶 抑 制 丙 戊 酸 (UGT, CYP2C9), 奥 卡 西 平 (CYP2C19) 与 AED和 非 AED药 物 广 泛 作 用部 分 相 互 作 用 AEDs血浆蛋白的替代作用 药物 血浆蛋白结合率（%） PB 40-50 PHT 90 CBZ 65-85 VPA 90-95 TPM 13 LTG 55 OXC 40 TGP 96 ESM GBP VGB 均为 0 AEDs CharacteristicAbsorption(bioavailability%) P r o t e i n binding(%) H a l f life(h) Routes of elimination Target serum concentrationTraditional AEDs PB Slow 95-100 48-54 72-144 hepatic 10-40mg/LPHT Slow 85-90 90-93 9-43 hepatic 10-20mg/LPRM Rapid 90-100 20-30 4-12 hepatic 8-12mg/LCBZ Slow 75-80 70-80 24-45 hepatic 4-12mg/LVPA Rapid 100 88-92 7-17 hepatic 50-100mh/LNewer AEDs TPM Slow 80 9-17 20-24 renal -LTG Rapid 95-100 55 23-36 glucuronidation -OXC Rapid 95-100 40 8-10 hepatic - LEV Rapid 95-100 10 7-8 renal -GBP Slow 60 0 6-9 renal - 新型 AEDs对传统 AEDs的影响DRUGGabapentinLamotrigineLevetiracetamOxcarbazepineTiagabine TopiramateVigabatrinZonisamidePHT, phenytoin; CBZ, carbamazepine; VPA, sodium valproate; PHB, phenobarbital; PMD, primidoneAdapted from French and Gidal. Epilepsia 2000; 41:suppl8PHTnonenonenonemayincreasenonemayincreasenonenone CBZnonenonenonenonenonenonenonenone VPAnone25%decreasenonenonenonenonenonenone PHBnonenonenoneslightdecreasenonenonenonenone PMDnonenonenonenonenoneNonenonenone 传统 AEDs对新型 AEDs的影响DRUGCarbamazepinePhenobarbitalPhenytoinPrimidone ValproateGBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; TPM, topiramate; TGB, tiagabine; LTC, Levetiracetam; ZNA, Zonisamide; OXC(MHD), oxcarbazepine (monohydroxy derivative); VGB, Vigabatrin GBPnonenonenonenonenone LTGdecdecdecdec+ TPMdecdecdecdecnone TGBdecdecdecdecnone LEVnonenonenonenonenone ZONdecdecdecdecnone OXC(MHD)decnonedecDec(slight) VGBnonenonenonenonenone 根据AED作用机制配伍n最佳组合 CBZ/PHT + TMP GBP CBZ/PHT + TGB VGB FBMn不合理组合 CBZ+PHT TGB+GBP TGB+VGB 根据AED相互作用配伍n合理组合 VPA+LTG GBP TPM LEV OXC + 任何其他药物 GBP,LEV,TPMn不合理组合 CBZ+PHT PB+CBZ ( PHT VPA) VPA+PHT AEDs 的合理选择n广谱 VPA TPM LTG LEV ESM n服用方便 TPM LTG ESM OXCn相互作用少 TPM LTG LEV OXC GBP AEDs 合理选择的依据n理论n经验n患者耐受性（生理、经济）n临床实际效果