肺癌化疗的规范性治疗

肺 癌 化 疗 的 规 范 性 治 疗 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 冯 奉 仪 肺 癌 发 病 率 在 大 多 数 国 家 明 显 ， 发 达 国 家男 性 恶 性 肿 瘤 首 位 ， 女 性 为 第 2、 3位 。 我 国 近 30年 发 病 率 亦 明 显 ， 尤 其 在 大城 市 和 工 矿 区 ， 在 城 市 占 男 性 恶 性 肿 瘤死 亡 38.08%、 女 性 16.16%， 均 居 首 位 。 从 我 国 分 布 来 看 ， 上 海 、 北 京 、 东 北 和沿 海 几 个 大 城 市 死 亡 率 最 高 ， 云 南 有 二个 高 发 区 宣 威 和 个 旧 。 肺 癌 NSCLC 80%， 腺 /鳞 癌 比 例 ， III/IV期 65% 占 恶 性 肿 瘤 死 亡 人 数 1/3 死 亡 人 数 较 乳 腺 癌 、 前 列 腺 癌 和 结 肠 癌的 总 和 还 多 80%-90%的 肺 癌 病 人 最 终 死 于 肺 癌 Females Males806040 20 01930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997 80604020 01930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997UterusBreastPancreasOvaryStomachLung and bronchusColon and rectum PancreasLiverProstateStomachLung and bronchus Colon and rectumLeukemiaRate per 100,000 Rate per 100,000Year Year CANCER MORTALITY RATES: USA 2002 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997 小 细 胞 肺 癌 小 细 胞 肺 癌 (SCLC) SCLC约 占 肺 癌 20-25%通 常 与 吸 烟 有 关 。 生 物 学 特 性 恶 性 程 度 高 ， 确 诊 时 大 多 为III/IV期 ， 胜 床 上 分 局 限 期 和 广 泛 期 ， 仅少 数 周 围 型 早 期 患 者 可 手 术 治 疗 。 局 限 期 首 选 化 、 放 疗 综 合 治 疗 ， 效 果 好者 选 择 性 的 辅 以 手 术 。 广 泛 期 首 选 化 疗 ，效 果 好 者 选 择 性 放 疗 。 小 细 胞 肺 癌 ( SCLC ) 最 大 的 特 点 是 早 期 运 处 广 泛 转 移 ， 确 诊时 70-90%病 人 已 有 临 床 或 亚 临 床 淋 巴 M或 血 行 M。 不 治 疗 MST仅 为 6-8W， 在 诊 断 时 尚 未 转移 的 小 部 分 病 人 不 治 疗 MST为 12-15W。 对 化 、 放 疗 敏 感 ， 近 期 疗 效 好 但 治 愈 率低 ， 90%以 上 小 细 胞 肺 癌 患 者 治 疗 后 复发 急 需 新 药 物 及 治 疗 方 法 。 小 细 胞 肺 癌 的 治 疗 结 果 局 限 期 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 1016M 5年 生 存 率 18% 广 泛 期 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 612M 5年 生 存 率 1%2% 小 细 胞 肺 癌 的 治 疗 ： 局 限 期 联 合 化 疗 ( 适 当 增 大 剂 量 ) EP 依 托 泊 苷 +顺 铂 CDE 环 磷 酰 氨 +阿 霉 素 +依 托 泊 苷 46个 周 朝 ,增 加 疗 程 无 明 显 临 床 意 义 放 射 治 疗 减 少 局 部 复 发 率 有 可 能 提 高 5%的 生 存 率 可 能 增 高 治 疗 相 关 的 死 亡 率 早 期 治 疗 及 合 并 化 疗 更 有 效 小 细 胞 肺 癌 的 治 疗 ： 广 泛 期 联 合 化 疗 ( 46 ) 周 期 EP/EC： 依 托 泊 苷 +顺 铂 或 卡 铂 CAO： 环 磷 酰 氨 +阿 霉 素 +长 春 新 硷 放 疗 减 少 局 部 复 发 率 未 提 高 生 存 率 小 细 胞 肺 癌 有 效 的 药 物 单 药 有 效 率 在 30%以 上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11 单 药 有 效 率 在 30%以 下 或 有 待 证 实 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU 国 内 SCLC综 合 治 疗 的 结 果年 代 化 疗 方 案 例 数 生 存 率19751981 COPP 157 7%(5年 )19831988 COME 428 19%(5年 )19891992 CE-CAP 198 24%(3年 ) SCLC有 效 的 化 疗 方 案 COME CTX 800mg-1200mg iv d1、 8 VCR 1-2mg iv d1、 8 MTX 10-20mg iv or im d3、 5、 10、 12 VP-16 100mg iv d37 3周 为 1周 期 ， 23周 期 为 一 疗 程 CAO CTX 1000mg/m 2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周 为 1周 期 ， 23周 期 为 一 疗 程 SCLC有 效 的 化 疗 方 案 EP VP-16 100mg/m2 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周 为 1周 期 ， 23周 期 为 一 疗 程 CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d37 4周 为 1周 期 ， 23周 期 为 一 疗 程 CODE DDP 25mg/m 2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、 2、 4、 6、 8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、 3、 5、 7、 9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、 3、 5、 7、 9 80mg/m2/w po d2、 3 W1、 3、 5、 7、 9 9周 为 一 疗 程 SCLC的 治 疗 现 状 DDP+VP-16或 CTX+ADM+VCR的 缓 解 率可 高 达 90% 80%90%病 人 在 完 成 治 疗 的 数 月 后 复 发 急 需 二 线 治 疗 由 于 耐 药 性 产 生 ， 一 般 二 线 治 疗 的 效 果很 差 SCLC治 疗 的 新 选 择 1996年 Topotecan (TPT)的 疗 效 首 次 在 一线 治 疗 失 败 的 晚 期 卵 巢 癌 病 人 中 得 到 验证 1998年 11月 ， 美 国 FDA批 准 TPT用 于 治 疗一 线 化 疗 失 败 的 SCLC， 为 SCLC的 治 疗开 辟 了 新 的 途 径 TPT的 作 用 机 制 拓 扑 异 构 酶 I (Topo-I)抑 制 剂 Topo-I 在 DNA复 制 过 程 中 使 DNA单 链 断裂 TPT阻 止 Topo-I修 复 断 裂 的 DNA DNA在 继 续 复 制 的 过 程 中 ， TPT与 Topo-I结 合 DNA使 其 不 能 完 成 复 制 DNA损 害 导 致 细 胞 死 亡 TPT的 药 代 动 力 学 TPT在 血 浆 中 迅 速 水 解 ， 具 有 活 性 的 闭 环型 (内 酯 )与 无 活 性 的 开 环 型 动 态 平 衡 清 除 率 与 剂 量 无 关 蛋 白 结 合 率 约 35% 20%60%肾 排 泄 未 发 现 有 活 性 的 代 谢 产 物 个 体 差 异 较 大 可 透 过 血 脑 屏 障 ， 脑 脊 液 为 血 浆 浓 度 1/3 肝 肾 损 害 对 TPT药 代 动 力 学 的影 响 与 肾 功 能 相 关 的 清 除 率 MTD=1.5mg/m2 for CrCI 40-59ml/min MTD=0.75mg/m2 for CrCI 20-39ml/min 高 胆 红 素 血 症 在 研 究 剂 量 下 不 影 响 药 代动 力 学 丙 磺 舒 降 低 TPT的 清 除 率 ， 药 物 半 衰 朝 廷长 TPT与 其 它 药 联 合 用 药 顺 序 先 DDP后 TPT， 肾 小 管 亚 临 床 毒 性 可 增 加骨 髓 毒 性 先 VP16后 TPT， 可 有 协 同 作 用 先 TPT后 G-CSF (先 G-CSF或 同 时 注 射 可增 强 TPT 骨 髓 抑 制 2-3倍 ) 苯 妥 英 钠 可 增 加 TPT的 清 除 影 响 疗 效 丙 磺 舒 可 降 低 TPT清 除 要 注 意 剂 量 TPT单 药 与 CAO联 合 化 疗 比 较 大 量 临 床 资 料 显 示 TPT单 药 与 CTX+ADM+VCR三 药 联 合 化 疗 在 二 线 治 疗 复 发 性 SCLC具 有 同 样 的 疗 效 和 安 全 性 TPT与 CAO化 疗 方 案 TPT TPT 1.5mg/m2 30分 钟 静 脉 滴 注 连 续 5天 21天 一 个 周 期 CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天 一 周 期 TPT与 CAO比 较 TPT CAO病 例 数 107 104 完 全 缓 解 0 1.0%部 分 缓 解 24.3% 17.3%疾 病 稳 定 19.6% 11.5% 疾 病 恶 化 45.8% 52.9%CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257 TPT与 CAO比 较 TPT CAO N=107 N=104 中 位 时 间缓 解 朝 (W) 14.1 14.6进 展 时 间 (W) 13.3 12.1 生 存 时 间 (W) 24.7 22.0 P=NS TPT与 CAO比 较 TPT与 CAO比 较 ， TPT能 明 显 的 改 善 与 疾病 相 关 的 四 种 临 床 症 状 呼 吸 困 难 疲 乏 声 音 嘶 哑 每 日 活 动 受 限 TPT与 CAO毒 性 比 较 TPT在 38%的 疗 程 中 出 现 IV度 中 性 粒 细 胞减 少 症 ， 而 CAO组 的 发 生 率 为 51%， 没有 统 计 学 差 异 TPT组 易 出 现 贫 血 和 血 小 板 减 少 症 CAO组 更 多 见 非 血 液 学 毒 性 (恶 心 、 呕 吐 、尤 其 是 神 经 毒 性 )， 并 需 减 量 TPT治 疗 复 发 SCLC研 究 者 病 例 CR PR CR+PR MSTArdizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9MPerez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0WEckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6WSCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7Wvon Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W TPT II期 临 床 试 验 (EORTC) 300例 复 发 SCLC分 为 敏 感 病 人 (一 线 化 疗后 3个 月 以 上 复 发 )和 耐 药 病 人 (一 线 化 疗中 恶 化 或 化 疗 后 3个 月 内 复 发 ) 总 RR22%,敏 感 组 38% (6例 CR),耐 药 组6.4% (病 情 恶 化 多 ),两 组 显 著 性 差 异 SD中 耐 药 组 40%， 敏 感 组 31% RT7.6月 ， 缓 解 病 人 的 MST12.5月 ， 敏 感组 MST6.9月 ， 耐 药 组 MST4.7月 P=0.0027 TPT II期 临 床 试 验 (RORTC) TPT耐 受 性 较 好 中 性 粒 细 胞 减 少 非 累 积 性 敏 感 和 耐 药 组 的 副 作 用 发 生 率 相 似 IV度 血 液 学 副 作 用 的 中 位 持 续 时 间 为 7天或 更 短 非 血 液 学 毒 性 轻 微 ， 严 重 胃 肠 道 反 应 少见 ， 不 需 常 规 预 防 性 给 药 。 TPT单 药 治 疗 SCLC的 疗 效治 疗 剂 量 病 例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例 ) (例 ) (%)二 线 1.5 74 3 5 10.8二 线 1.5 92 7 13 21.7二 线 1.5 98 1 8 9.2二 线 1.5 28 0 3 10.7二 线 1.5 107 0 26 24.3二 线 1.2* 45 1 6 15.6一 线 2.0 48 0 19 39.6一 线 1.2* 44 2 20 50.0* 中 华 肿 瘤 杂 志 ,2001,Vol23,No.2:155-158 TPT的 III/IV度 血 液 学 毒 性血 液 学 毒 性 病 例 数 (141) 百 分 率 周 期 数 (286) 百 分 率白 细 胞 减 少 127 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N减 少 115 199 III度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8血 小 板 减 少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减 少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7*中 华 肿 瘤 杂 志 2001,Vol23,No.2:155-158 TPT在 10%以 上 患 者 出 现 的 非 血 液 学 毒 性毒 性 反 应 例 数 (141) WHO毒 性 分 级 I+II III+IV IIV 例 数 % 例 数 % 例 数 %恶 心 呕 吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1厌 食 75 53.1 8 5.6 83 58.8疲 劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0乏 力 45 31.8 10 7.0 55 39.0脱 发 28 19.7 1 0.7 29 20.5腹 泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1疼 痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0* 中 华 肿 瘤 杂 志 2001,Vol23,No.2,155158 TPT总 结 I期 临 床 试 验 复 发 SCLC患 者 PR达 8个 月 II期 临 床 试 验 初 治 SCLC有 效 率 39%， 平均 生 存 期 10个 月 TPT是 SCLC一 线 和 二 线 有 效 的 药 物 对 脑 转 移 有 效 ， 63%有 N系 统 症 状 缓 解 轻 度 肾 功 能 损 害 及 肝 功 能 不 全 病 人 不 必调 整 剂 量 TPT总 结 TPT单 药 与 CAO联 合 化 疗 疗 效 相 似 TPT对 疾 病 相 关 症 状 缓 解 显 著 中 性 粒 细 胞 减 少 是 主 要 限 制 剂 量 毒 性 ，但 非 累 积 性 ， 通 过 剂 量 调 整 和 G-CSF治疗 可 控 制 ， 一 般 1周 可 恢 复 非 血 液 学 毒 性 轻 微 可 控 制 TPT一 线 治 疗 TPT一 线 治 疗 广 泛 期 SCLC TPT 2.0mg/m2 静 脉 滴 注 30分 钟 连 续 5天 48例 PR19例 RR39% 1年 生 存 率 39% 联 合 ? TPT对 SCLC的 中 枢 神 经 系 统 M 在 5个 TPT的 II期 临 床 试 验 中 有 2个 试 验 的患 者 有 中 枢 神 经 系 统 转 移 Depierre试 验 5/9获 得 缓 解 EORTC试 验 4/11获 得 缓 解 TPT+其 它 联 合 TPT+DDP+Paclitaxel TPT+CTX 有 效 率 29% TPT+CBP+Paclitaxel TPT+VP16 先 用 VP16有 协 同 作 用 TPT+IFO 有 效 率 4570% PCT方 案 一 线 治 疗 ED-SCLC PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number 80 88 88IV tox (%) 33 27 39Tox Dea (%) 7 6 8MTTP (mo) 7 5 6MS (mo) 12 9 111-y sur (%) 50 28 43* Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184 非 小 细 胞 肺 癌 UICC肺 癌 TNM分 期 (1997)T： 原 发 肿 瘤 T0： 无 原 发 肿 瘤 证 据 TX： 仅 痰 癌 细 胞 T1： 3cm， 未 累 及 主 支 气 管 T2： 任 何 一 条 ， 3cm、 累 及 主 支 气 管 但 距 隆 突 2cm、 累 及 脏 层 胸 膜 、 扩 展 到 肺 门 的 肺 不 张 或 阻 塞 性 肺 炎 T3： 侵 犯 胸 壁 、 膈 肌 、 纵 隔 胸 膜 、 心 包 、 距 隆 突 2cm末 累 及 隆 突 、 全 肺 不 张 或 阻 塞 性 肺 炎 T4： 侵 犯 纵 隔 、 心 脏 、 大 血 管 、 气 管 、 食 管 、 椎 体 、 隆 突 、 恶 性 胸 水 或 恶 性 心 包 积 液 、 同 叶 内 出 现 单 个 或 多 个 卫 星 结 节N： 淋 巴 结 NX： 不 能 确 定 N0： 无 淋 巴 结 转 移 N1： 同 侧 气 管 旁 和 /或 同 侧 肺 门 N2： 同 侧 纵 隔 和 /或 隆 突 下 N3： 对 侧 纵 隔 、 肺 门 或 同 侧 、 对 侧 锁 上M： 运 处 转 移 MX： 不 能 确 定 M0： 无 远 处 转 移 M1： 有 远 处 转 移 (包 括 同 侧 非 原 发 肿 瘤 所 在 肺 叶 内 出 现 肿 瘤 结 节 ) 纵 隔 淋 巴 结 的 评 价 （ CT 、 PET 、 纵 隔 镜 ）敏 感 度（ %） 特 异 度（ %） 阳 性预 测 值(%) 阴 性预 测 值 (%)CTPET纵 隔 镜 40%-65% 84% 88% 45%-90% 93% 100% 43% 92% 89% Detterbeck FC, et al. 2001 手 术 切 除 原 则1. 肺 叶 切 除 术 或 全 肺 切 除 术 （ 如 生 理 上 可 行 ）2. 局 限 性 切 除 （ 如 生 理 上 限 制 ）3. N1和 N2淋 巴 结 切 除 并 标 明 分 组 （ 至 少 取 4个N2站 的 淋 巴 结 样 本 ， 或 行 系 统 性 淋 巴 结 清 扫 ）4. 如 经 胸 外 医 生 确 定 为 不 可 手 术 ， 临 床 期 和 期 的 患 者 应 接 受 根 治 性 放 疗5.如 解 剖 学 上 合 适 且 能 够 达 到 切 缘 阴 性 ， 保 留 肺组 织 的 解 剖 性 切 除 术 （ 袖 状 切 除 术 ） 优 于 全 肺切 除 术 。6.所 有 切 缘 行 快 速 冰 冻 切 片 肺 癌 手 术 性 质 完 全 性 切 除 将 肺 原 发 癌 及 其 转 移 淋 巴 结 完 全 切 除 干 净 ，无 肉 眼 或 显 微 镜 下 癌 残 留 的 手 术 不 完 全 性 切 除 大 部 分 病 灶 已 被 切 除 ， 但 有 肉 眼 或 显 微 镜 下癌 残 留 的 手 术 ， 有 的 学 者 还 认 为 ， 最 高 纵 隔淋 巴 结 一 旦 证 实 为 癌 转 移 ， 不 管 该 淋 巴 结 是否 切 除 ， 仍 为 不 完 全 性 切 除 剖 胸 探 查 有 关 代 码 ： R0： 无 肿 瘤 残 留 R1： 镜 下 残 留 R2： 肉 眼 残 留 非 小 细 胞 肺 癌 辅 助 化 疗 的 疗 效52个 随 机 研 究 的 Meta分 析 ： n=9387手 术 VS手 术 +化 疗含 铂 方 案 死 亡 危 险 减 少 13% 生 存 率2年 增 加 3%5年 增 加 5%结 论 ： 有 轻 微 好 处 倾 向 ， 统 计 学 差 异 不 显 著 需 要 术 后 放 疗 的 高 危 人 群具 有 以 下 高 危 高 危 因 素 者不 正 确 的 纵 隔 淋 巴 结 清 扫淋 巴 结 包 膜 外 侵 犯多 个 纵 隔 淋 巴 结 阳 性肿 瘤 靠 近 切 缘不 完 全 性 切 除 的 病 例