化学致癌作用ChemicalCarcinog

1、 There are more than 100 types of cancers; any part of the body can be affected. 2、 In 2005, 7.6 million people died of cancer - 13% of the 58 million deaths worldwide. 3、 More than 70% of all cancer deaths occur in low and middle income countries. 4、 Worldwide, the 5 most common types of cancer that kill men are (in order of frequency): lung, stomach, liver, colorectal and oesophagus. 10 facts about cancer 10 facts about cancer5、 Worldwide, the 5 most common types of cancer that kill women are (in the order of frequency): breast, lung, stomach, colorectal and cervical. 6、 Tobacco use is the single largest preventable cause of cancer in the world. 7、 One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer. 8、 A third of cancers could be cured if detected early and treated adequately. 9、 All patients in need of pain relief could be helped if current knowledge about pain control and palliative care were applied. 10、 40% of cancer could be prevented, mainly by not using tobacco, having a healthy diet, being physically active and preventing infections that may cause cancer.10 facts about cancer Based on projections, cancer deaths will continue to rise with an estimated 9 million people dying from cancer in 2015, and 11.4 million dying in 2030. The Constitution of Causes of Death (USA， 2000)Causes of death Male（ %） Female（ %）Disease of the circulatory system 37.19 41.09Malignant neoplasms 24.29 21.78Diabetes metllitus 2.63 3.08Accidents and adverse effects 5.54 2.91Mental disorders 1.50 2.31Infectious and parasitic disease 2.70 2.22 others 26.15 26.61 1957、 1984、 1999、 2004年 我 国 城 市 主 要 疾 病 死 因 构 成 比 及 死 因 顺 位顺位 1957 1984 1999 2004死 因 比 例(%) 死 因 比 例(%) 死 因 比 例(%) 死 因 比 例（ %）1 呼 吸 系 统 16.86 心 脏 病 22.65 脑 血 管 病 22.28 恶 性 肿 瘤 27.232 传 染 病 7.93 脑 血 管 病 21.13 恶 性 肿 瘤 21.66 脑 血 管 病 18.473 肺 结 核 7.51 恶 性 肿 瘤 21.11 心 脏 病 16.37 心 脏 病 17.234 消 化 系 统 7.31 呼 吸 系 统 8.79 呼 吸 系 统 15.28 呼 吸 系 统 12.77 5 心 脏 病 6.61 消 化 系 统 4.32 意 外 伤 害 6.52 损 伤 中 毒 6.56 chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.化 学 致 癌 物 能 引 起 动 物 和 人 类 肿 瘤 ， 增 加 其发 病 率 或 死 亡 率 的 化 合 物 。 n chemical carcinogenesis The induction or enhancement of neoplasia by chemicals.n 化 学 致 癌 作 用 指 化 学 致 癌 物 在 体 内 引 起 正 常细 胞 发 生 良 、 恶 性 肿 瘤 的 过 程 。Measurement of Carcinogenesis ：n Frequency of 1 or several types of tumors also seen in the controls n Number of tumors compared to controlsn Development of tumors not seen in controlsn Occurrence of tumors earlier in time than after exposure in the controls &按 作 用 结 果 分 类&按 作 用 机 制 分 类 & 按 作 用 结 果 分 类 国 际 癌 症 研 究 中 心 （ IARC）n Group 1： Human Carcinogen： Sufficient evidence in humans （ clear casual relationship between exposure and cancer） . Examples： aflatoxin， benzene n Group 2： (two classifications):wGroup 2A： Probable Human Carcinogen ： limited evidence in humans . Examples： PCBs， second-hand smoke（ passive smoke）wGroup 2B： Possible Human Carcinogen ： no evidence in humans but sufficient evidence in animals化 学 致 癌 物 分 类 n Group 3： Not Classifiable as a Carcinogen：limited evidence in animals in the absence of human data. Examples： styrene， urethane.n Group 4： Not a Human Carcinogen： negative evidence for carcinogenicity in at least 2 species. Human evidence is usually derived from occupational or accidental exposure. Example：asbestos（ miners） .化 学 致 癌 物 按 作 用 结 果 分 类 （ IARC分 类 ） 分 类 1987 1994 1997 2000 2004 前 后 增 加Group 1 50 63 74 78 95 45Group 2 Group 2A 37 50 56 63 66 29Group 2B 159 209 225 235 241 82Group 3 381 452 480 483 497 116Group 4 1 1 1 1 1 0小 计 628 775 836 861 901 272IARC评 价 的 各 类 致 癌 因 素 的 数 量 变 化 化 学 致 癌 物 按 作 用 结 果 分 类 & 按 作 用 机 制 分 类遗 传 毒 性 致 癌 物 （ genotoxic carcinogens ） 指 进入 细 胞 后 与 DNA共 价 结 合 ， 引 起 机 体 遗 传 物 质 改变 ， 导 致 癌 变 发 生 的 化 学 物 质 。 大 多 数 化 学 致 癌物 直 接 致 癌 物 （ direct carcinogens）间 接 致 癌 物 （ indirect carcinogens）化 学 致 癌 物 分 类 遗 传 毒 性 致 癌 物直 接 致 癌 物 （ direct carcinogen） 这 类 化 合 物 进入 机 体 后 ， 不 需 体 内 代 谢 活 化 而 直 接 与 细 胞 生 物大 分 子 （ DNA， RNA， 蛋 白 质 ） 作 用 而 诱 导 细 胞 癌变 。 各 种 致 癌 性 烷 化 剂 和 金 属 致 癌 物化 学 致 癌 物 按 作 用 机 制 分 类 遗 传 毒 性 致 癌 物间 接 致 癌 物 （ indirect carcinogen） 这 类 化 合 物进 入 机 体 后 需 经 细 胞 内 微 粒 体 混 合 功 能 氧 化 酶 代谢 活 化 后 才 具 有 致 癌 性 。 多 环 芳 烃 类 、 芳 香 胺 类 、 亚 硝 胺 类 、 致 癌 性霉 菌 毒 素 和 某 些 食 物 的 热 裂 解 产 物 等化 学 致 癌 物 按 作 用 机 制 分 类 前 致 癌 物 近 致 癌 物 终 致 癌 物代 谢 酶 代 谢 酶前 致 癌 物 （ precarcinogen） 未 经 代 谢 活 化 的 间接 致 癌 物 ；近 致 癌 物 （ proximate carcinogen ） 在 体 内 经 过初 步 代 谢 转 变 为 化 学 性 质 活 泼 但 寿 命 短 暂 的间 接 致 癌 物 ；终 致 癌 物 （ ultimate carcinogen） 近 致 癌 物 进一 步 代 谢 活 化 ， 转 变 为 带 正 电 荷 的 亲 电 子 物质 ， 能 与 DNA发 生 反 应 。 非 遗 传 毒 性 致 癌 物 （ nongenotoxic carcinogens）也 称 外 遗 传 性 致 癌 物 （ epigenetic carcinogen） ，指 不 作 用 于 机 体 遗 传 物 质 的 化 学 致 癌 物 。 主 要 是促 进 细 胞 过 度 增 殖 。 促 癌 剂 、 免 疫 抑 制 剂 、 石 棉 、 激 素化 学 致 癌 物 按 作 用 机 制 分 类 第 二 节 化 学 致 癌 物 的 代 谢 活 化 化 学 致 癌 物 机 体 相 反 应（ phase reaction） 相 反 应（ phase reaction） 氧 化 反 应（ oxidation）还 原 反 应（ reduction）水 解 反 应(hydrolysis）与 谷 胱 甘 肽 结 合与 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 与 硫 酸 结 合 黄 曲 霉 毒 素 B1（ aflatoxin AFB1）肝 脏 代 谢 脱 甲 基 、 羟 化 、 环 氧 化 反 应羟 化 代 谢 产 物 与 谷 胱 甘 肽 、 葡 萄 糖 醛 酸 、 硫 酸 结 合 由 尿 和 胆 汁 排 出环 氧 化 反 应 产 物 终 致 癌 物 黄 曲 霉 毒 素 B1， 2， 3-环 氧 化 物 可 与 DNA 脱 氧鸟 嘌 呤 第 7位 N结 合 形 成 加 合 物化 学 致 癌 物 的 代 谢 活 化 Bay region K- region多 环 芳 烃 （ polycyclic aromatic hydrocarbons， PAH） 苯 并 （ a） 芘 benzo ( a ) pyrene， BP代 谢 羟 化 、 环 氧 化 反 应羟 化 代 谢 产 物 与 谷 胱 甘 肽 结 合 排 出环 氧 化 反 应 主 要 终 致 癌 物 7， 8-二 醇 9， 10-环 氧 苯 并 （ a） 芘 可 与 DNA结 合 化 学 致 癌 物 的 代 谢 活 化 N-亚 硝 胺 （ nitrosamines） 二 甲 基 亚 硝 胺 （ dimethynitrosamine DMA）代 谢 脱 甲 基 、 脱 亚 硝 基 反 应脱 亚 硝 基 代 谢 P450催 化 下 生 成 醛 和 胺脱 甲 基 代 谢 终 致 癌 物 甲 基 碳 宾 离 子 可 使 核 酸 和 蛋 白 质 的 亲 核 部 位 甲 基 化化 学 致 癌 物 的 代 谢 活 化 化 学 致 癌 物 的 代 谢 特 点 ：n 以 氧 化 过 程 为 主 ， 形 成 的 终 致 癌 物 具 有 亲 电 子 性 ， 能 与 DNA结 合 ， 造 成 DNA损 伤 ， 引 起 突 变 ， 诱 发 肿 瘤n 可 在 多 种 组 织 、 器 官 中 进 行 ， 具 有 组 织 器 官 特 异 性 ， 主 要 以肝 脏 为 主n 人 和 动 物 对 化 学 致 癌 物 的 代 谢 在 种 属 、 品 系 、 家 族 和 个 体 上的 差 异 与 遗 传 因 素 决 定 的 代 谢 酶 系 的 多 态 性 有 关 ， 致 癌 物 代谢 酶 的 活 性 因 人 而 异 ， 个 体 间 可 相 差 30-100倍 ， 个 别 的 甚 至可 以 达 到 1000倍化 学 致 癌 物 的 代 谢 活 化 化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用细 胞 程 序 性 死 亡 与 化 学 致 癌化 学 致 癌 的 非 遗 传 机 制化 学 致 癌 的 多 阶 段 过 程第 三 节 化 学 致 癌 作 用 机 制 DNA加 合 物 的 形 成n 与 DNA形 成 加 合 物 是 启 动 致 癌 作 用 的 化 合 物 的 一 个 重 要特 征n DNA加 合 物 形 成 的 后 果 取 决 于 加 合 物 在 DNA链 上 的 位 置和 加 合 物 的 性 质G（ 鸟 嘌 呤 ） -C（ 胞 嘧 啶 ）N 1（ G） 氢 键 N3（ C） 加 合 物 位 于 G的 O6位 置 N2（ G） 氢 键 N1（ T）G（ 鸟 嘌 呤 ） -T（ 胸 腺 嘧 啶 ） （ 错 配 ） 化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用化 学 致 癌 作 用 / 化 学 致 癌 机 制 癌 基 因 、 原 癌 基 因 与 抑 癌 基 因n 癌 基 因 （ oncogene） 一 类 能 引 起 细 胞 恶 性 转 化 及 癌 变 的 基 因 ，是 化 学 致 癌 物 作 用 的 主 要 靶 分 子 ， 在 细 胞 癌 变 过 程 中 起 关 键 作用 。 癌 基 因 激 活 或 过 量 表 达 肿 瘤 发 生n 原 癌 基 因 （ proto-oncogene） 指 机 体 内 正 常 细 胞 所 具 有 的 能 致癌 的 遗 传 信 息 。 原 癌 基 因 突 变 激 活 癌 基 因 肿 瘤 发 生 n 抑 癌 基 因 （ anti-oncogene） 这 类 基 因 的 作 用 方 式 和 癌 基 因 相 反 ，它 们 在 正 常 细 胞 中 起 着 抑 制 细 胞 增 殖 和 促 进 分 化 的 作 用 ， 又 被称 为 肿 瘤 抑 制 基 因 （ tumor suppressor gene） 、 肿 瘤 易 感 基 因（ tumor susceptibility gene） 。 抑 癌 基 因 纯 合 缺 失 或 失 活 细 胞 恶 性 转 化 肿 瘤 发 生化 学 致 癌 机 制 / 化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用 蛋 白 质 加 合 物 的 形 成 化 学 致 癌 物 以 原 形 的 形 式 或 以 代 谢 产 物 的 形 式 嵌 入 到 蛋 白 质分 子 中 ， 与 蛋 白 质 共 价 结 合 形 成 化 学 致 癌 物 -蛋 白 质 加 合 物 。n 蛋 白 质 加 合 物 与 化 学 致 癌 作 用w 化 学 致 癌 物 与 蛋 白 质 的 结 合 是 其 转 运 所 必 需 的 ， 使 致 癌 物 更易 接 近 细 胞 内 的 遗 传 物 质 。w 胞 浆 蛋 白 的 改 变 可 以 影 响 细 胞 核 内 遗 传 物 质 的 活 性 ；w 某 些 蛋 白 质 ， 特 别 是 核 蛋 白 在 细 胞 的 生 长 、 增 殖 和 分 化 的 调控 方 面 起 重 要 作 用 。 蛋 白 质 加 合 物 的 水 平 升 高 与 肿 瘤 发 生 的 危 险 性 增 加 有 一定 的 联 系 。化 学 致 癌 机 制 / 化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用 n 蛋 白 质 加 合 物 的 类 型 主 要 取 决 于 致 癌 物 的 化 学 结 构 、 理 化 性 质 、 剂 量 及 所结 合 蛋 白 的 特 征 、 数 量 及 机 体 状 态 等 因 素 活 性 致 癌 物 与 蛋 白 质 之 间 形 成 共 价 键 的 反 应 都 是 亲 核反 应 ， 发 生 在 致 癌 物 的 亲 电 子 中 心 与 蛋 白 质 分 子 中 亲 核杂 原 子 （ 亲 核 集 团 ） 之 间n 参 与 形 成 加 合 物 的 蛋 白 质 血 红 蛋 白 血 清 白 蛋 白 组 蛋 白化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用 / 蛋 白 质 加 合 物 的 形 成 DNA-蛋 白 质 交 联 （ DNA-Protein crosslinks， DPC）n DNA蛋 白 质 交 联 的 生 化 特 性w正 常 细 胞 中 存 在 着 一 定 量 的 DPCw外 来 因 素 直 接 或 间 接 作 用 可 诱 导 出 超 额 的 DPCwDPC的 形 成 可 能 与 染 色 体 环 锚 于 核 蛋 白 基 质 有 关wDPC可 在 染 色 体 中 结 构 松 散 的 基 因 组 区 域 优 先 形 成 ，这 些 基 因 正 是 临 近 于 核 基 质 结 合 点 并 具 有 转 录 活 性 的序 列化 学 致 癌 机 制 / 化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用 n DNA-蛋 白 质 交 联 形 成 的 机 制w羟 基 自 由 基 是 引 发 DPC的 重 要 因 素 ， 可 见 光 (有 氧 条 件 下 )、电 离 辐 射 、 化 学 氧 化 剂 均 可 导 致 细 胞 内 过 多 的 羟 基 自 由 基形 成 而 引 发 DNA和 蛋 白 分 子 上 的 自 由 基 反 应 ， 从 而 导 致DPCwDPC的 形 成 与 细 胞 内 巯 基 水 平 降 低 有 关 ， 这 可 能 与 巯 基 被清 除 引 起 的 巯 基 自 由 基 升 高 有 关w有 些 化 学 物 包 括 一 些 化 学 致 癌 物 可 直 接 介 导 蛋 白 质 的 氨 基酸 残 基 上 的 功 能 基 团 与 DNA分 子 中 的 碱 基 共 价 结 合 ， 间 接地 诱 导 DNA损 伤 和 蛋 白 质 氧 化 而 引 起 DPC化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用 / DNA-蛋 白 质 交 联 n DNA-蛋 白 质 交 联 在 化 学 致 癌 过 程 中 的 作 用wDPC一 旦 形 成 ， 就 会 对 DNA的 构 象 与 功 能 产 生 严 重 影 响w与 其 他 类 型 的 DNA损 伤 相 比 ， DPC较 难 修 复 ， 在 DNA复制 过 程 中 ， 易 造 成 一 些 重 要 的 基 因 如 抑 癌 基 因 等 丢 失 。wDPC与 某 些 外 源 化 合 物 的 致 癌 性 有 关 。化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用 / DNA-蛋 白 质 交 联 DNA损 伤 的 修 复n 正 常 细 胞 有 DNA修 复 系 统 ， 使 受 损 伤 的 DNA分 子 迅 速 恢 复正 常 ， 使 细 胞 的 遗 传 稳 定 性 和 正 常 功 能 得 以 保 持 而 不 致 发 生恶 变n 化 学 致 癌 物 作 用 于 机 体 能 否 引 发 癌 症 既 取 决 于 它 们 对 体 内 生物 大 分 子 尤 其 是 DNA的 损 伤 ， 也 取 决 于 机 体 对 损 伤 DNA的修 复 能 力 n DNA损 伤 修 复 缺 陷 在 化 学 致 癌 机 制 中 也 起 重 要 作 用化 学 致 癌 机 制 / 化 学 致 癌 物 与 生 物 大 分 子 的 作 用 细 胞 凋 亡 （ apoptosis） 的 概 念 一 种 不 同 于 坏 死 的 细 胞 死 亡 方 式 ， 即 细 胞 在 一 定 的 生 理 或 病 理条 件 下 ， 遵 循 自 身 的 程 序 ， 通 过 内 部 机 制 的 启 动 ， 主 要 通 过 核 酸 内切 酶 的 激 活 ， 自 己 结 束 其 生 命 过 程 。 细 胞 程 序 性 死 亡 （ programmed cell death， PCD）PCD与 肿 瘤 发 生 的 关 系n PCD可 能 是 消 除 突 变 细 胞 或 癌 变 细 胞 的 途 径 之 一 n 启 动 细 胞 要 发 展 成 可 见 肿 瘤 必 须 改 变 自 身 对 于 PCD的 反 应 ， 以便 能 逃 脱 这 种 清 除n 任 何 一 种 机 制 若 能 使 经 致 癌 物 损 伤 的 细 胞 更 多 地 存 活 下 来 ， 都 会增 加 致 癌 的 危 险 性细 胞 凋 亡 与 化 学 致 癌 化 学 致 癌 作 用 / 化 学 致 癌 机 制 可 促 进 基 因 型 巳 发 生 改 变 的 细 胞 增 生 通 过 转 录 与 翻 译 改 变 基 因 的 表 达 而 起 作 用 ， 对 DNA的 初 级 序列 没 有 影 响 不 会 造 成 遗 传 物 质 DNA的 损 伤 ， 但 能 通 过 促 进 细 胞 的 分 裂 增殖 而 诱 发 肿 瘤n 直 接 作 用 是 指 直 接 刺 激 细 胞 分 裂 的 作 用n 间 接 作 用 是 指 某 些 非 遗 传 毒 性 致 癌 物 ， 虽 然 没 有 直 接 刺 激 细 胞分 裂 增 殖 的 作 用 ， 但 有 明 显 的 细 胞 毒 性 ， 引 起 细 胞 变 性 坏 死 ，机 体 细 胞 再 生 ， 从 而 间 接 刺 激 细 胞 的 增 殖 ， 最 终 导 致 细 胞 恶 变及 癌 变 化 学 致 癌 的 非 遗 传 机 制化 学 致 癌 作 用 / 化 学 致 癌 机 制 启 动 阶 段 /引 发 阶 段 致 癌 物 直 接 作 用 于 DNA的 初 级 序 列 ， 引 起 基 因 突 变 ， 使 单 个 细胞 或 少 量 细 胞 发 生 永 久 性 的 、 不 可 逆 的 遗 传 性 改 变 ， 此 种 细 胞 称 为“ 启 动 细 胞 ” （ initiated cell） ， 诱 发 细 胞 突 变 的 因 素 称 为 启 动 剂 。促 进 阶 段 /促 长 阶 段 细 胞 在 致 癌 作 用 的 第 一 阶 段 变 成 启 动 细 胞 后 ， 在 某 些 因 素 作 用下 ， 以 相 对 于 周 围 正 常 细 胞 的 选 择 优 势 进 行 克 隆 扩 增 ， 形 成 镜 下 才能 观 察 到 的 或 有 时 肉 眼 可 见 的 细 胞 群 ， 即 良 性 肿 瘤 ， 这 就 是 致 癌 作用 的 第 二 阶 段 ， 称 为 促 进 阶 段 ， 起 促 进 作 用 的 因 素 称 作 促 进 剂 或 促癌 剂 。 化 学 致 癌 的 多 阶 段 过 程化 学 致 癌 作 用 / 化 学 致 癌 机 制 启 动 剂 和 促 进 剂 在 化 学 致 癌 过 程 中 的 协 同作 用 及 其 后 果 （ 啮 齿 类 动 物 实 验 模 型 ） 演 变 阶 段 /进 展 阶 段n 启 动 和 促 进 两 个 阶 段 所 引 起 的 良 性 损 伤 并 不 是 致 死 性 的n 演 变 过 程 使 原 本 彼 此 都 一 样 的 肿 瘤 细 胞 变 成 在 遗 传 表 型上 是 异 质 的 恶 性 肿 瘤 细 胞n 有 些 化 学 致 癌 物 同 时 具 有 启 动 、 促 进 和 演 变 的 作 用 ， 称为 完 全 致 癌 物化 学 致 癌 机 制 /化 学 致 癌 的 多 阶 段 过 程 短 期 试 验动 物 致 癌 试 验人 类 流 行 病 学 调 查第 四 节 观 察 化 学 毒 物 致 癌 作 用 的 基 本 方 法 致 突 变 试 验 细 菌 回 复 突 变 试 验 （ Ames试 验 ） 、 染 色 体 畸 变 试 验 、微 核 试 验 、 姐 妹 染 色 单 体 交 换 试 验 （ SCE）细 胞 恶 性 转 化 试 验 细 胞 形 态 、 生 长 能 力 、 生 化 等 表 型 改 变 移 植 于 动 物 体内 形 成 肿 瘤 的 能 力 常 用 叙 利 亚 仓 鼠 胚 胎 细 胞 小 鼠 成 纤 维 细 胞 皮 肤 、器 官 、 肝 等 器 官 组 织 上 皮 细 胞 体 外 培 养短 期 试 验 转 染 细 胞 和 转 基 因 动 物 试 验 n 转 染 细 胞 将 原 癌 基 因 或 活 化 癌 基 因 导 入 细 胞 ， 观 察 致 癌 物 对细 胞 生 长 的 影 响 将 人 类 的 P450基 因 导 入 动 物 来 源 的 缺 乏 此 酶 系 的 细 胞 中 ，形 成 具 有 与 人 相 同 的 对 潜 在 化 学 致 癌 物 代 谢 能 力 的 细 胞n 转 基 因 动 物 通 过 增 强 或 抑 制 某 个 基 因 的 表 达 ， 了 解 这 个 基 因的 功 能 人 为 地 把 某 个 基 因 及 其 相 关 基 因 组 插 入 或 者 把 某 个 基 因 从基 因 群 中 去 除 ， 这 样 得 来 的 新 品 种 称 为 转 基 因 动 物 通 过 比 较 转 基 因 动 物 和 正 常 动 物 的 生 理 、 生 化 和 病 理 指 标 ，来 确 定 这 个 基 因 的 功 能 优 点n 人 类 接 触 受 试 物 后 往 往 需 要 20年 左 右 的 潜 伏 期 ， 动物 试 验 一 般 进 行 1-2年 可 获 阳 性 结 果n 能 严 格 控 制 试 验 条 件 ， 排 除 流 行 病 学 不 易 控 制 的 许多 混 杂 因 素 的 影 响 缺 点n 动 物 试 验 结 果 外 推 至 人 存 在 不 肯 定 性 动 物 致 癌 试 验 受 试 物 优 先 选 择 短 期 致 癌 试 验 阳 性 的 化 学 物 质 动 物 种 属 的 选 择 ， 应 考 虑 受 试 物 可 能 作 用 的 靶 器 官 n 大 鼠 肝 癌 n 小 鼠 呼 吸 道 和 肺 肿 瘤n 金 黄 仓 鼠 (或 称 金 黄 地 鼠 )、 狗 或 猴 膀 胱 癌n 靶 器 官 无 法 估 计 大 鼠 和 小 鼠 染 毒 剂 量 应 为 最 大 耐 受 剂 量 (MTD)或 1 2MTD试 验 组 包 括 空 白 和 溶 剂 对 照 染 毒 途 径 选 用 与 人 类 接 触 相 同 的 方 式 动 物 应 选 择 自 发 肿 瘤 率 低 并 且 对 致 癌 作 用 不 应 过 分 敏 感 每 剂 量 组 每 性 别 动 物 不 得 少 于 50只 哺 乳 动 物 长 期 致 癌 试 验 长 期 试 验 期 限 依 据 不 同 种 属 寿命 而 定 ， 一 般 小 鼠 1.5-2年 ， 大 鼠 2-2.5年转 癌 基 因 或 前 癌 基 因 小 鼠 一 种 有 望 代 替 长 期 动 物 致 癌的 试 验 系 统n 可 观 察 致 癌 物 与 基 因 相 互 作 用 以 及 不 同 致 癌 阶 段 所 起 的作 用n 这 类 方 法 对 确 认 致 癌 物 以 及 理 解 致 癌 机 制 很 有 帮 助 n 不 适 于 作 危 险 性 评 估 啮 齿 类 动 物 短 期 致 癌 试 验 n 小 鼠 肺 肿 瘤 诱 发 试 验n 大 鼠 肝 转 移 灶 诱 发 试 验n 小 鼠 皮 肤 肿 瘤 诱 发 试 验n 雌 性 大 鼠 乳 腺 癌 的 诱 发 试 验促 癌 剂 的 检 查 选 用 适 当 的 低 剂 量 启 动 剂 ， 启 动后 1-2周 开 始 用 受 试 物 染 毒 肿 瘤 流 行 病 学 调 查 n 以 肿 瘤 的 发 病 率 或 病 死 率 作 为 观 察 终 点 n 多 采 用 分 析 流 行 病 学 的 方 法 （ 回 顾 性 定 群 调 查 、 病例 对 照 调 查 的 方 法 ） w调 查 结 果 为 阳 性 + 剂 量 -反 应 关 系 + 得 到 动 物试 验 的 验 证 该 化 合 物 为 人 类 致 癌 物 w调 查 结 果 为 阴 性 不 能 完 全 确 定 受 试 物 为 非 致癌 物 ， 可 能 是 接 触 时 间 短 或 剂 量 低 所 致 流 行 病 学 调 查 生 物 标 记 物 流 行 病 学 调 查 n 内 剂 量 测 定 细 胞 、 组 织 、 体 液 内 某 些 致 癌 物 或 其 代 谢 产 物的 含 量 ， 衡 量 接 触 的 水 平n 生 物 有 效 剂 量 进 入 体 内 的 致 癌 物 本 身 或 其 代 谢 产 物 与 细 胞内 大 分 子 相 互 作 用 的 程 度 测 定 致 癌 物 -DNA加 合 物 / 致 癌 物 -蛋 白 质 加 合 物 ， 反映 这 些 物 质 在 体 内 作 用 于 靶 分 子 的 水 平 生 物 效 应 标 记 反 映 致 癌 物 对 靶 器 官 所 造 成 的 可 能 和 肿 瘤形 成 有 关 的 损 伤n 常 见 的 损 伤 SCE、 微 核 、 染 色 体 畸 变 、 肿 瘤 基 因 突 变 、癌 基 因 活 化 等 敏 感 性 标 记 衡 量 致 癌 物 作 用 个 体 差 异 的 指 标n 参 与 致 癌 物 活 化 与 灭 活 的 酶 系 多 态 性n 主 要 有 细 胞 色 素 P450(I相 反 应 )和 谷 胱 甘 肽 硫 转 移 酶 ( 相 反应 )， 这 些 酶 系 的 个 体 差 异 可 达 十 至 数 百 倍 ， 同 样 的 接 触 水平 所 产 生 的 生 物 有 效 剂 量 以 及 相 应 的 生 物 效 应 会 有 很 大 差 异 ，可 以 从 无 反 应 到 严 重 反 应 (肿 瘤 形 成 ) 控 制 致 癌 物 的 接 触 已 明 确 鉴 定 的 人 类 致 癌 物 或 致 癌 因 素 避 免 或 减 少 与之 接 触 减 少 肿 瘤 发 生 高 危 人 群 的 检 出 与 保 护 化 学 预 防 第 五 节 阻 断 化 学 致 癌 过 程 的 一 些 途 径 高 危 人 群 的 检 出 与 保 护高 危 个 体n 常 染 色 体 显 性 遗 传 肿 瘤 (如 视 网 膜 母 细 胞 瘤 )家 族 成 员 杂 合 子n 常 显 有 高 度 肿 瘤 好 发 倾 向 的 疾 病 (如 家 族 性 肠 道 多 发 性 息 肉 )的 杂 合 子n 常 隐 有 高 度 肿 瘤 好 发 倾 向 的 疾 病 (如 着 色 性 干 皮 病 ， 共 济 失 调 性 毛 细 血 管扩 张 症 ， 先 天 性 全 血 细 胞 减 少 症 ， Bloom综 合 征 等 )的 病 人 及 其 杂 合 子n 有 某 些 染 色 体 异 常 的 病 人 (如 Down综 合 征 ) n 某 些 I相 酶 (如 芳 烃 羟 化 酶 )活 性 特 别 高 或 II相 酶 (如 谷 胱 甘 肽 转 硫 酶 )活 性特 别 低 的 人n 抗 氧 化 损 伤 能 力 (如 超 氧 化 物 歧 化 酶 或 过 氧 化 物 酶 活 性 )特 别 低 的 人n 某 些 有 修 复 缺 陷 的 人n 患 有 某 些 肿 瘤 经 药 物 或 手 术 治 疗 后 的 缓 解 期 的 病 人n 高 癌 家 族 成 员n 与 某 些 致 癌 物 有 大 量 接 触 的 个 体 或 人 群 化 学 预 防 机 制n 防 止 致 癌 物 的 生 成n 使 有 致 癌 物 活 性 的 物 质 灭 活n 保 护 靶 细 胞 ， 阻 止 致 癌 物 作 用 于 靶 子n 修 复 靶 子 的 损 伤 ， 阻 止 癌 变 表 型 的 表 达 n 阻 止 癌 变 的 发 展 阻 止 摄 入 ， 降 低 吸 收 量 阻 止 体 内 生 成 致 癌 物 细 胞 外 灭 活n 致 癌 物 在 达 到 靶 细 胞 之 前 ， 在 细 胞 外 可 使 之 灭 活 阻 断 致 癌 物 对 靶 分 子 的 作 用 调 节 基 因 的 表 达 与 DNA修 复 功 能