血液透析中的抗凝问题

血 液 透 析 中 的 抗 凝 问 题 2 抗 凝 是 血 液 透 析 顺 利 进 行 的 必 要 保 证 3 l MHD患 者 存 在 凝 血 亢 进 和 血 小 板 的 活 化 ， 从 而 导致 机 体 处 于 高 凝 状 态 。 4 l 患 者 血 液 与 穿 刺 针 、 静 脉 内 插 管 、 血 路 管 及 透 析器 膜 等 体 外 循 环 装 置 的 内 表 面 相 接 触 ， 而 这 些 表面 均 有 不 同 程 度 的 致 凝 血 性 ， 引 起 透 析 凝 血 ， 尤其 在 动 、 静 脉 壶 内 ， 血 液 与 空 气 接 触 更 易 发 生 凝血 。 5 l 血 透 的 凝 血 过 程 血 浆 蛋 白 附 着 于 血 透 管 路 内 表 面 血 小 板 发生 黏 附 、 聚 集 产 生 血 栓 素 A2激 活 凝 血 级 联 反应 凝 血 酶 形 成 纤 维 蛋 白 沉 积 6 l 透 析 抗 凝 是 血 液 透 析 技 术 的 重 要 组 成 部 分 。 适 当的 抗 凝 不 仅 能 减 少 透 析 器 凝 血 和 患 者 失 血 ， 而 且保 证 了 透 析 的 充 分 性 。 7 l 保 证 体 外 循 环 的 血 液 不 发 生 凝 固l 阻 止 纤 维 蛋 白 原 附 着 于 透 析 膜 使 清 除 率 下 降l 避 免 过 度 抗 凝 、 引 起 或 加 重 出 血 8 编 号 同 义 名 因 子 I 纤 维 蛋 白 原 因 子 II 凝 血 酶 原 因 子 III 组 织 凝 血 激 酶 因 子 IV Ca 2+ 因 子 V 前 加 速 素 因 子 VII 前 转 变 素 因 子 VIII 抗 血 友 病 因 子 因 子 IX 血 浆 凝 血 激 酶 因 子 X Stuart-Prower因 子 因 子 XI 前 质 血 浆 凝 血 激 酶 因 子 XII 接 触 因 子 因 子 XIII 纤 维 蛋 白 稳 定 因 子按 国 际 命 名 法 编 号 的 凝 血 因 子 9 X Xa （ V+ Ca 2+） 凝 血 酶 原 凝 血 酶 纤 维 蛋 白 原 纤 维 蛋 白 变 化 方 向 催 化 方 向 凝 血 过 程 的 三 个 阶 段 简 图1阶 段 ： 即 因 子 X激 活 成 Xa； 2阶 段 ： 因 子 II激 活 成 Ia 3阶 段 ： 因 子 I转 变 成 Ia 10 评 估 患 者 凝 血 功 能 、 有 无 出 血 倾 向 选 择 合 适 的 抗 凝 方 法 11 全 血 凝 血 试 验 部 分 凝 血 活 酶 时 间 （ WBPTT） 活 化 凝 血 时 间 （ ACT） 试 管 法 凝 血 时 间 （ LWCT） 12 全 血 部 分 凝 血 活 酶 时 间 （ WBPTT）具 体 方 法 ： 取 血 标 本 0.4ml， 加 入 肌 动 蛋 白 FS试 剂 用 以 加 速凝 血 过 程 ， 置 入 37 C水 浴 箱 中 30秒 ， 而 后 每 5秒 钟 倾 斜 一 次 试 管 直 至 血 液 凝 固 。 13 活 化 凝 血 时 间 （ ACT） 具 体 方 法 ： 采 集 血 液 标 本 0.4ml于 试 管 中 ， 加入 硅 藻 土 来 加 速 凝 血 过 程 ， 余 操 作 同 前 。 其 重 复 性 要 低 于 WBPTT。 14 试 管 法 凝 血 时 间 （ LWCT） 具 体 方 法 ： 在 常 温 下 采 血 0.4ml放 入 玻 璃 试 管中 ， 每 30秒 钟 反 转 试 管 一 次 直 至 血 液 凝 集 ， 记录 时 间 。 15 血 液 透 析 抗 凝 血 时 间 的 目 标 值 检 测指 标 基 础 值（ 秒 ） 常 规 肝 素 应 达 目 标 小 剂 量 肝 素 应 达 目 标血 透 中 血 透 结 束 时 血 透 中 血 透 结 束 时 WBPTT 60-85 秒 +80%（ 120-140） +40%（ 85-105） +40%（ 85-105） +40%（ 85-105） ACT 120-150秒 +80% （ 200-250） +40%（ 170-190） +40%（ 170-190） +40%（ 170-190） L-WCT 4-8分 20-30 9-16 9-16 9-16 16 肝 素 量 及 输 注 速 度 需 根 据 不 同 患 者 、 不同 肝 素 半 衰 期 、 不 同 敏 感 性 来 调 整 ， 密 切监 测 凝 血 时 间 17 抗 血 栓 形 成 作 用 强 出 血 危 险 性 小 局 限 于 透 析 器 中 监 测 简 便 易 行 无 不 良 反 应 有 拮 抗 药 物理 想 的 抗 凝 剂 （ 方 法 ） 18 肝 素 肝 素 钠 系 自 猪 的 肠 黏 膜 或 牛 肺 中 提 取 精 致 的 一种 硫 酸 氨 基 葡 聚 糖 的 钠 盐 。 属 黏 多 糖 类 物 质 。平 均 分 子 量 12000。 抗 凝 机 理 ： 主 要 通 过 与 抗 凝 血 酶 （ AT- ） 结合 ， 阻 止 凝 血 酶 原 变 为 凝 血 酶 ； 抑 制 凝 血 酶 ，从 而 妨 碍 纤 维 蛋 白 原 变 成 纤 维 蛋 白 。 19 l 无 论 肝 素 还 是 低 分 子 肝 素 本 身 没 有 抗 凝 作 用 ，必 须 依 赖 患 者 体 内 抗 凝 血 酶 ， 才 能 具 有 抗 凝疗 效 。 20 X Xa （ V+ Ca 2+） 凝 血 酶 原 凝 血 酶 纤 维 蛋 白 原 纤 维 蛋 白 变 化 方 向 催 化 方 向 凝 血 过 程 的 三 个 阶 段 简 图1阶 段 ： 即 因 子 X激 活 成 Xa； 2阶 段 ： 因 子 II激 活 成 Ia 3阶 段 ： 因 子 I转 变 成 Ia 21 肝 素 抗 凝血 液 透 析 关 键 技 术防 止 体 外 循 环 凝 血 的 标 准 方 法 22 肝 素 抗 凝 方 法 常 规 肝 素 持 续 注 入 法 常 规 肝 素 间 歇 注 入 法 小 剂 量 肝 素 抗 凝 法 局 部 肝 素 化 法 低 分 子 肝 素 化 法 23 肝 素 持 续 输 注 法 给 予 首 剂 肝 素 量 ， 全 身 肝 素 化 （ 如 2000u） 持 续 向 动 脉 管 路 内 输 注 肝 素 每 小 时 监 测 凝 血 时 间 （ WBPTT、 ACT、LWCT） 透 析 结 束 前 1小 时 停 止 肝 素 输 注 24 肝 素 间 歇 给 药 法 给 予 首 剂 肝 素 量 （ 如 4000u） 每 小 时 监 测 凝 血 时 间 如 果 WBPTT或 ACT少 于 基 础 值 150%或LWCT未 超 过 20分 钟 ， 则 追 加 肝 素10002000u， 30分 钟 后 再 测 凝 血 时 间 25 26 增 加 首 剂 量减 少 首 剂 量 27 肝 素 输 注 速 度 平 均 约 1200u/h 可 波 动 在 5003000u/h 28 透 析 器 预 冲透 析 器 中 留 有 气 泡肝 素 输 注 管 路 未 预 冲 或 预 冲 不 充 分 肝 素 应 用肝 素 首 剂 量 不 足肝 素 泵 启 动 延 迟肝 素 管 路 上 的 夹 子 未 打 开 血 管 通 路血 流 量 不 足管 路 过 度 再 循 环 由 于 血 流 量 不 足 或 机 器 报 警 而 频 繁 中 断 血 流 操 作 过 程 中 引 起 凝 血 的 因 素 29 促 凝 血 的 因 素 低 血 流 量 高 血 细 胞 比 容 高 超 滤 率 血 液 制 品 输 入 脂 肪 制 剂 输 入 使 用 动 静 脉 壶 （ 空 气 暴 露 、 气 泡 形 成 ） 30 凝 血 征 象透 析 中 血 液 发 黑 透 析 器 中 有 阴 影 或 黑 色 条 纹 动 静 脉 壶 中 出 现 泡 沫 、 凝 块 血 液 迅 速 充 满 传 感 监 测 器 动 脉 端 口 血 凝 块 31 小 剂 量 肝 素 抗 凝 法 适 应 症 ： 低 、 中 度 出 血 危 险 的 患 者 肝 素 的 首 次 剂 量 750U（ 波 动 在 300-2000u） 3分 钟 后 复 测 WBPTT或 ACT 剂 量 为 600U/h（ 波 动 在 200-2000u） 监 测 WBPTT或 ACT 选 择 持 续 静 脉 注 入 直 至 血 透 结 束 。 32 局 部 体 外 肝 素 抗 凝 法 不 给 首 剂 肝 素 动 脉 段 持 续 注 入 肝 素 静 脉 段 持 续 注 入 鱼 精 蛋 白 维 持 透 析 器 内 LWCT为 30分 钟 左 右 33 局 部 肝 素 化 每 小 时 肝 素 量 （ mg） =0.003 QB 60 (QB为 血 流 量 /min) 肝 素 与 鱼 精 蛋 白 比 例 ARF为 1:1 CRF为 1:1.21.5 34 硫 酸 鱼 精 蛋 白 可 分 解 肝 素 与 抗 凝 血 酶 的 结 合 ， 从 而 消 除其 抗 凝 作 用 。 注 射 后 0.5-1分 钟 即 能 发 挥 止 血效 能 。 作 用 持 续 约 2小 时 。 用 法 用 量 ： 缓 慢 静 推 。 一 般 以 每 分 钟 0.5ml的速 度 静 推 ， 在 10分 钟 内 注 入 量 以 不 超 过 50mg为 度 。 35 注 意 事 项 反 跳 现 象 肝 素 -鱼 精 蛋 白 复 合 物 不 稳 定 ， 在 血浆 蛋 白 酶 的 作 用 下 ， 鱼 精 蛋 白 分 解 速度 快 于 肝 素 ， 使 得 游 离 出 的 肝 素 抗 凝作 用 再 现 ， 引 起 出 血 36 鱼 精 蛋 白 可 引 起 过 敏 反 应心 动 过 缓血 压 下 降呼 吸 困 难 37 低 分 子 量 肝 素 抗 凝 法抗 凝 机 理 ： 主 要 抑 制 a活 性适 应 症 ： 高 、 中 度 出 血 危 险 者 38 X Xa （ V+ Ca 2+） 凝 血 酶 原 凝 血 酶 纤 维 蛋 白 原 纤 维 蛋 白 变 化 方 向 催 化 方 向 凝 血 过 程 的 三 个 阶 段 简 图1阶 段 ： 即 因 子 X激 活 成 Xa； 2阶 段 ： 因 子 II激 活 成 Ia 3阶 段 ： 因 子 I转 变 成 Ia 39 透 析 时 间 4小 时 ,Hct 30%,剂 量 为 60IU/Kg; 透 析 时 间 4小 时 , Hct30%,剂 量 为 80IU/Kg; (透 析 前 一 次 静 脉 注 射 ,不 需 追 加 剂 量 ) 透 析 时 间 5小 时 ,上 述 总 量 的 2/3透 析 前 用 ,1/3剂量 在 透 析 2.5小 时 后 应 用 40 l LMWH的 种 类 差 别 明 显 ， 可 归 为 3类 7种 ： 达 肝 素 钠 法 安 明 、 吉 派 林 、 齐 征 ； 那 曲 肝 素 速 碧 凝 、 立 迈 青 、 尤 尼 舒 ； 依 诺 肝 素 钠 依 诺 肝 素 、 克 塞 。 41 达 肝 素 钠 （ 法 安 明 ）抗 凝 机 理 ： 从 猪 肠 粘 膜 提 取 的 低 分 子 肝 素 钠 ， 平均 分 子 量 为 5000; 主 要 通 过 抗 凝 血 酶 （ AT） 而 增 强 其 对凝 血 因 子 a和 凝 血 酶 的 抑 制 ， 从 而 发挥 其 抗 血 栓 形 成 的 作 用 ; 对 血 小 板 功 能 和 血 小 板 粘 附 性 的 影 响比 肝 素 小 。 42 肝 素 相 关 并 发 症 出 血 肝 素 过 量 或 使 用 不 当 引 起处 理 鱼 精 蛋 白 中 和 43 肝 素 相 关 并 发 症血 小 板 减 少 、 肝 素 相 关 性 抗 体 形 成 I型 :血 小 板 数 量 减 少 的 发 生 为 时 间 和 剂量 依 赖 方 式 II型 :是 抗 肝 素 - 血 小 板 因 子 4复 合 物 IgG抗 体 形 成 所 致 44 肝 素 相 关 并 发 症 脂 代 谢 紊 乱 ： 长 期 使 用 普 通 肝 素 抗 凝 剂 可导 致 高 脂 血 症 骨 质 疏 松 ： 可 能 与 肝 素 在 骨 组 织 中 蓄 积 影响 骨 矿 化 有 关 。 45 l普 通 肝 素 对 骨 代 谢 影 响 1、 碱 性 磷 酸 酶 （ BALP） 活 性 下 降 ； 2、 骨 钙 素 （ OSC） 活 性 下 降 ； 3、 抗 酒 石 酸 磷 酸 酶 （ TRACP） 活 性 下 降 46 肝 素 相 关 并 发 症高 血 钾 是 由 肝 素 引 起 的 醛 固 酮 合 成 抑 制 引起 ， 其 可 通 过 胃 肠 道 机 制 促 进 排 钾 47 药 物 相 互 作 用 与 下 类 药 物 合 用 ， 可 加 重 出 血 危 险 ： 香 豆 素 及 其 衍 生 物 ， 可 导 致 严 重 的 因 子 缺 乏 而 致 出 血 ； 阿 司 匹 林 及 非 甾 体 消 炎 镇 痛 药 ； 包 括 甲 芬那 酸 、 水 杨 酸 等 均 能 抑 制 血 小 板 功 能 ， 并能 诱 发 胃 肠 道 溃 疡 出 血 ； 右 旋 糖 酐 等 可 能 抑 制 血 小 板 功 能 ； 肾 上 腺 皮 质 激 素 易 诱 发 胃 肠 道 溃 疡 出 血 。 48 药 物 相 互 作 用 肝 素 并 用 碳 酸 氢 钠 、 乳 酸 钠 等 纠 正 酸 中 毒 的 药 物 可 促 进肝 素 的 抗 凝 作 用 。 肝 素 可 与 胰 岛 素 受 体 作 用 ， 从 而 改 变 胰 岛 素 的 结 合 和 作用 。 已 有 肝 素 导 致 低 血 糖 的 报 道 。 下 列 药 物 与 本 品 有 配 伍 禁 忌 ： 卡 那 每 素 、 阿 米 卡 星 、 柔红 霉 素 、 乳 糖 酸 红 霉 素 、 硫 酸 庆 大 霉 素 、 氢 化 考 的 松 琥珀 酸 钠 、 多 粘 菌 素 B、 阿 霉 素 、 妥 布 霉 素 、 万 古 霉 素 、头 孢 孟 多 、 头 孢 氧 哌 唑 、 氯 喹 、 氯 丙 嗪 、 异 丙 嗪 、 麻 醉性 镇 痛 药 。 49 普 通 肝 素 的 缺 点 低 分 子 肝 素 优 点 易 引 起 出 血 并 发 症 不 易 引 起 出 血 并 发 症 相 对 生 物 半 衰 期 短 相 对 生 物 半 衰 期 长 引 起 骨 质 疏 松 ， 抑 制 骨 形 成 引 起 骨 质 疏 松 的 副 作 用 小 促 进 骨 吸 收 具 有 良 性 降 脂 作 用 影 响 脂 质 代 谢 细 胞 保 护 作 用 干 扰 血 小 板 功 能 对 血 小 板 影 响 小 50 心 包 炎 近 期 外 科 手 术 凝 血 系 统 疾 病 血 小 板 减 少 颅 内 出 血 活 动 性 出 血 急 性 肾 功 能 衰 竭 肝 素 使 用 禁 忌 症无 肝 素 透 析 适 应 征 51 肝 素 生 理 盐 水 肝 素 浓 度 为 3000IU/L的 生 理 盐 水 冲 洗 和 浸泡 透 析 管 路 和 透 析 器 30分 钟 ； 透 析 前 应 用 不 含 肝 素 的 生 理 盐 水 冲 洗 透 析管 路 和 透 析 器 52 高 血 流 量 53 每 30分 钟 关 闭 管 路 动 脉 端 口 ， 用 100250ml生 理 盐 水 冲 洗 透 析 器 一 次 目 的 是 观 察 凝 血 情 况 和 减 少 透 析 器 凝 血 发 生 注 意 液 体 平 衡定 时 生 理 盐 水 冲 洗 54 增 加 冲 洗 频 率 减 少 透 析 器 使 用 时 间 增 大 血 流 量 避 免 输 注 血 制 品 、 脂 肪 制 剂 55 其 他 抗 凝 方 法 56 局 部 枸 橼 酸 抗 凝 法 （ RCA）REGIONAL CITRATE ANTICOAGULATION 适 应 症 ： 高 危 出 血 倾 向 的 患 者 机 理 ： 在 体 外 循 环 中 降 低 血 中 的 钙 离 子 浓 度 ，抑 制 凝 血 酶 原 转 化 为 凝 血 酶 而 发 挥 抗 凝 作 用 。 57 通 过 经 动 脉 管 路 输 注 枸 橼 酸 钠 与 钙 结 合 ， 并 使 用无 钙 透 析 液 以 降 低 体 外 循 环 中 离 子 钙 。 因 为 低 离 子 钙 浓 度 的 血 液 回 输 体 内 危 险 ， 应 从 外周 静 脉 回 补 氯 化 钙 ， 补 充 丢 失 的 离 子 钙 。 58 优 于 无 肝 素 透 析 之 处 不 需 高 血 流 量 少 凝 血 发 生 59 主 要 缺 点 ： 需 两 路 液 体 输 注 （ 枸 橼 酸 和 氯 化 钙 ） 监 测 血 钙 浓 度 代 谢 性 碱 中 毒 发 生注 意 ： 必 须 用 无 钙 的 碳 酸 氢 盐 透 析 液 60 局 部 枸 橼 酸 抗 凝 用 11.5%葡 萄 糖 溶 液 稀 释 90ml枸 橼 酸 (浓 度为 46.7%)溶 液 配 制 成 原 液 (132mmol/L) 用 生 理 盐 水 100ml稀 释 5支 10%氯 化 钙 (每 支10ml),稀 释 浓 度 为 3.33% 应 用 输 液 泵 将 枸 橼 酸 溶 液 输 入 动 脉 管 路 ,将氯 化 钙 输 入 静 脉 管 路 61 当 血 流 量 200ml/min,枸 橼 酸 输 注 速 度 为 270ml/h,氯 化 钙 输 注 速 度 为 30ml/h 透 析 30分 钟 或 必 要 时 监 测 血 浆 总 钙 浓 度 ,维 持 其在 正 常 范 围 监 测 WBPTT或 ACT(应 延 长 100%) 透 析 结 束 时 ,同 时 终 止 两 路 输 注 62 前 列 腺 素 抗 凝 法 在 临 床 上 不 作 为 常 规 使 用 ， 仅 用 于 对 肝 素 过敏 或 由 肝 素 引 起 血 小 板 减 少 的 患 者 。 不 良 反 应 主 要 有 低 血 压 、 皮 肤 潮 红 、 恶 心 、呕 吐 、 胃 痉 挛 、 腹 部 不 适 、 心 动 过 缓 63 应 用 方 案 起 始 剂 量 5ng/kgmin 酌 情 每 20分 钟 增 加 剂 量 1ng/kgmin 最 大 剂 量 1020ng/kgmin 64 机 理 升 高 腺 苷 酸 环 化 酶 活 性 促 使 血 小 板 内 环 磷 酸 腺 苷 （ CAMP） 增 加 抑 制 血 小 板 粘 、 聚 集 ， 防 止 血 栓 形 成 65 抗 血 小 板 药 物 （ 阿 斯 匹 林 、 非 甾 体 类 抗 炎 药等 ） 应 用 可 减 少 肝 素 用 量 。 可 对 抗 肝 素 引 起 的 血 小 板 因 子 4的 释 放 ， 减 少中 和 肝 素 效 应 抗 血 小 板 药 物 66 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 作 用 于 凝 血 /纤 溶 过 程 和 血 小 板 聚 集 过 程 ，在 体 外 循 环 中 充 分 抗 凝 并 减 少 出 血 并 发 症其 他 67 水 蛭 素 多 肽 凝 血 酶 特 异 性 抑 制 剂 ， 阻 断 凝 血 酶 引起 的 纤 维 蛋 白 凝 结 和 血 小 板 聚 集 68 七 个 血 液 净 化 中 心 842例 血 液透 析 患 者 抗 凝 方 法 的 流 行 病 学调 查 及 分 析 中 华 医 学 杂 志 2009年 3月 10日 第 89卷 第 9期 69 调 查 显 示l 实 施 凝 血 指 标 检 测 的 患 者 不 足 50%， 没 有 一 个 血液 净 化 中 心 对 患 者 进 行 定 期 的 凝 血 状 态 评 估 ， 检测 抗 凝 血 酶 活 性 的 患 者 仅 仅 5.6%。 70 调 查 显 示l 我 国 三 甲 医 院 的 透 析 中 心 近 75%患 者 以 普 通 肝 素作 为 抗 凝 剂 ， 其 次 是 国 产 低 分 子 肝 素 ， 很 少 选 用其 他 抗 凝 药 物 。 71 调 查 显 示l 选 择 肝 素 还 是 低 分 子 肝 素 作 为 抗 凝 剂 上 ， 临 床 医生 并 没 有 考 虑 患 者 的 实 际 临 床 情 况 ， 多 为 盲 目 性选 择 。 72 l 监 测 活 化 凝 血 时 间 （ ACT） 可 以 用 来 评 估 肝 素 的抗 凝 作 用 ；l 监 测 抗 活 化 凝 血 因 子 X（ Fxa） 活 性 可 用 来 评 估 低分 子 肝 素 的 抗 凝 效 果 。 73 l 纤 维 蛋 白 原 （ Fib） 和 血 浆 凝 血 酶 原 时 间 测 定（ PT） 在 肝 素 或 低 分 子 肝 素 的 治 疗 效 果 检 测上 没 有 确 切 作 用 。 74 调 查 显 示l 实 施 凝 血 指 标 检 测 的 血 液 净 化 中 心 检 测 的 主 要 是APTT、 PT和 Fib。 说 明 临 床 医 生 对 抗 凝 治 疗 的有 效 检 测 指 标 尚 不 十 分 清 楚 。 75 调 查 显 示l 静 脉 注 射 低 分 子 肝 素 15min后 血 浆 抗 FXa活 性 才能 达 到 0.4U/ml以 上 ， 产 生 满 意 的 抗 凝 效 果 。l 血 液 透 析 时 应 用 低 分 子 肝 素 应 该 在 血 液 透 析 开 始前 1520min静 脉 注 射 。 所 有 应 用 低 分 子 肝 素 的 患者 都 是 在 血 液 透 析 前 静 脉 注 射 ， 说 明 目 前 临 床 医生 对 此 认 识 不 足 。 76 结 论l 肝 素 为 血 液 透 析 的 主 要 抗 凝 剂 ；l 实 施 血 液 透 析 抗 凝 治 疗 为 经 验 性 用 药 ；l 缺 乏 必 要 凝 血 监 测 ， 缺 乏 标 准 和 规 范 。