片剂的制造工艺和设计

片剂的制造工艺和设计 片 剂 的 制 造 工 艺 和 原 理l 主 要 内 容 1、 片 剂 组 成 与 分 类 2、 片 剂 概 论 3、 片 剂 设 计 4、 常 用 片 剂 技 术 5、 片 剂 的 质 量 评 价 片 剂 组 成 与 分 类片 剂 药 物 +辅 料 制 剂 技 术 片 状 或 异 形 片 状 的 制 剂 。已 大 规 模 生 产 销 售 的 片 子 有 ： 1 含 片 2 舌 下 片 3 口 腔 贴 片 4 咀 嚼 片 5 分 散 片 6 可 溶 片7 泡 腾 片 8 阴 道 片 与 阴 道 泡 腾 片 9 缓 释 片 10 控 释 片 11 肠 溶 片 片 剂 概 论n 片 剂 的 辅 料组 成 ： 药 物 +辅 料 片 剂辅 料 ： 片 剂 中 除 主 药 外 一 切 物 质 的 总 称 ， 亦 称 赋 形 剂辅 料 种 类 : 填 充 剂 润 湿 剂 与 黏 合 剂 崩 解 剂 润 滑 剂 片 剂 概 论u 填 充 剂 （ 稀 释 剂 ） 作 用 ： 增 加 片 剂 重 量 和 体 积 应 用 ： 药 物 剂 量 过 小 (100m g) 常 用 的 填 充 剂 ： 淀 粉 糖 粉 糊 精 预 胶 化 淀 粉 甘 露 醇 硫 酸 钙 片 剂 概 论u 润 湿 剂 与 黏 合 剂 ： 润 湿 剂 ： 本 身 无 粘 性 ， 但 能 诱 发 物 料 产 生 粘 性 。 常 用 的 润 湿 剂 是 ： 乙 醇 、 蒸 馏 水 粘 合 剂 ： 本 身 有 粘 性 ， 使 无 粘 性 的 物 料 聚 集 成 有 粘 性 聚 维 酮 (PVP) 淀 粉 浆 糖 粉 与 糖 浆 胶 浆 纤 维 素 及 其 衍 生 物 （ HPC、 HPMC） 片 剂 概 论u 崩 解 剂 ： 促 使 片 剂 在 胃 肠 道 中 迅 速 崩 解 成 小 粒 。 崩 解 剂 的 加 入 方 法 内 加 法 ： 制 粒 时 加 入 外 加 法 ： 压 片 时 加 入 内 外 加 法 ： 内 加 (50 75 )； 外 加 法 加 入 (25 50 ) 崩 解 剂 的 作 用 机 制 膨 胀 作 用 产 气 作 用 毛 细 管 作 用 片 剂 概 论 常 用 崩 解 剂 特 点 ： 不 溶 于 水 遇 水 膨 胀 而 不 溶 化 PVPP CMSNa 交 联 羧 纤 维 素 钠 L-HPC 淀 粉 、 MCC、 磷 酸 氢 钙 、 甘 露 醇 泡 腾 崩 解 剂 表 面 活 性 剂 片 剂 概 论u 润 滑 剂 目 的 粘 冲 ,摩 擦 力 ， 使 片 剂 顺 利 加 料 和 出 片 作 用 ： 助 流 作 用 抗 粘 着 作 用 润 滑 作 用 常 用 润 滑 剂 ： a 硬 脂 酸 镁 类 b 滑 石 粉 c 液 状 石 蜡 e 微 粉 硅 胶 f 聚 乙 二 醇 类 g. 其 他 片 剂 概 论制备方法 半 干 式 颗 粒 (空 白 颗 粒 )压 片 法 制 粒 压 片 法直 接 压 片 法 湿 法 制 粒 压 片 法干 法 制 粒 压 片 法直 接 粉 末 (结 晶 )压 片 法 n 湿 法 制 粒 压 片 ： 湿 法 制 粒 压 片 的 优 点 ： 应 用 范 围 ： 对 湿 热 稳 定 的 药 物湿 法 制 粒 的 设 备 ： 挤 压 制 粒 方 法 与 设 备 ： （ 摇 摆 式 颗 粒 机 、 高 速 搅 拌 制 粒 机 ） 转 动 制 粒 方 法 与 设 备 ： 流 化 喷 雾 制 粒 法 与 设 备 （ 一 步 制 粒 法 ） 喷 雾 制 粒 法 与 设 备干 燥 方 法 和 设 备 ： 常 压 干 燥 、 减 压 干 燥 、 喷 雾 干 燥 、 沸 腾 干 燥 、 冷 冻 干 燥 、 红 外 线 干 燥 、 微 波 干 燥 、 吸 湿 干 燥片 剂 概 论 u 干 法 制 粒 适 用 范 围 ： 药 物 对 湿 、 热 不 稳 定 、 有 吸 湿 性 采 用 直 接 压 片 法 流 动 性 差 分 类 ： 滚 压 法 、 重 压 法 （ 大 片 法 ）u 粉 末 直 接 压 片 法 药 物 粉 末 +辅 料 混 合 直 接 压 片 优 点 ： 工 序 少 、 设 备 简 单 、 辅 料 少 、 产 品 崩 解 或 溶 出 较 快 。 适 于 对 湿 热 不 稳 定 的 药 物 ， 但 要 求 有 良 好 流 动 性 和 可 压 性u 半 干 式 颗 粒 压 片 法 结 晶 性 药 物 +辅 料 混 合 直 接 压 片片 剂 概 论 n 压 片 过 程 可 能 出 现 的 问 题 及 解 决 方 法u 裂 片 ： 调 整 压 力 ； 降 低 车 速u 松 片 ： 添 加 粘 合 剂 ； 调 整 压 片u 黏 冲 ： 重 新 干 燥 ， 防 潮 ； 选 用 适 当 的 润 滑 剂 ； 调 整 或 擦 亮 冲 头u 崩 解 迟 缓 ： 选 用 适 当 、 适 量 的 粘 合 剂 、 润 滑 剂 ； 减 小 压 力 ；片 剂 概 论 u 变 色 和 色 斑 ： 针 对 问 题 ， 及 时 检 查 ；u 片 重 差 异 过 大 重 制 颗 粒 ； 清 洗 调 换 冲 模 ； 及 时 疏 通 加 料 斗 、 施 粉 器 ；u 叠 片 ： 停 机 检 修 ；u 卷 边 ： 更 换 冲 头 ； 调 整 机 器u 麻 点 ： 增 加 颗 粒 水 分片 剂 概 论 片 剂 的 包 衣 ： 包 衣 的 概 念 :(片 芯 、 素 片 )+衣 层 种 类 ： 糖 衣 、 薄 膜 衣 、 肠 溶 衣 包 衣 方 法 及 设 备 ： (一 )滚 转 包 衣 法 1.普 通 滚 转 包 衣 法 2.埋 管 式 包 衣 锅 (二 )流 化 包 衣 法 : 片 芯 流 化 包 衣 液 喷 雾 (三 )压 制 (干 压 )包 衣 法 :压 片 压 制 包 衣片 剂 概 论 n 包 糖 衣 的 方 法 (一 )包 糖 衣 的 生 产 工 艺 1.隔 离 层 2.粉 衣 层 3.糖 浆 4.食 用 色 素 5.打 光 剂 图 包 糖 衣 的 生 产 工 艺 流 程片 芯 打 光包 隔 离 层 包 粉 衣 层 包 有 色 糖 衣 层包 糖 衣 层片 剂 概 论 n 包 薄 膜 衣 方 法 （ 一 ） 一 般 薄 膜 1. 材 料 :u 常 用 薄 膜 衣 材 料 a.纤 维 素 衍 生 物 ： HPMC、 HPC、 EC b PVP c 聚 乙 二 醇 (PEG) d 聚 丙 烯 酸 树 脂 类 u 其 他 常 用 的 材 料 ：增 塑 剂 、 溶 剂 、 着 色 剂 、 蔽 光 剂 、 释 放 速 度 调 节 剂 等 。 成 品图 包 薄 膜 衣 的 生 产 工 艺 流 程片 芯 喷 包 衣 液 缓 慢 干 燥 固 化 缓 慢 干 燥片 剂 概 论 (二 )肠 溶 衣 使 在 胃 中 保 持 完 整 而 在 肠 内 崩 解 或 溶 解 的 包 衣 层 。 1 包 肠 溶 衣 主 要 材 料 2 包 衣 的 问 题 和 解 决 方 法 u 不 能 安 全 通 过 胃 部u 肠 内 不 能 溶 解u 其 他 （ 三 ） 半 薄 膜 衣 片 剂 概 论 片 剂 设 计片 剂 设 计 与 其 他 制 剂 设 计 一 样 ， 是 新 药 研 究 和 开 发 的 起 点 。片 剂 制 剂 设 计 的 内 容 ： 对 活 性 成 分 的 性 质 尤 其 理 化 性 质 、 药 理 学 药 动 学 等 有 较 全 面 的 认 识 ； 理 化 性 质 ： 溶 解 度 和 Pka、 熔 点 、 多 晶 型 、 分 配 系 数 、 表 面 特 征 以 及吸 湿 性 、 粉 体 学 特 性 等 。 药 理 学 药 动 学 ： 是 制 剂 技 术 选 择 的 关 键 ， 尤 其 是 药 物 在 体 内 的 吸 收 、分 布 、 转 运 、 代 谢 。 片 剂 设 计 选 择 辅 料 ， 进 行 处 方 和 制 备 工 艺 优 选 。 辅 料 ： 首 先 优 先 选 择 国 外 同 品 种 所 采 用 的 辅 料 ； 其 次 在 成 本 相 当 的 情 况 下 优 选 国 外 同 品 种 所 采 用 的 辅 料 ； 再 者 根 据 药 物 结 构 或 相 容 性 实 验 选 用 其 他 辅 料 。 例 ： 对 于 慢 溶 解 、 高 溶 胀 型 药 物 质 粘 合 剂 应 避 免 使 作 K30类 高 分 子亲 水 性 材 料 。 片 剂 设 计 制 备 工 艺 ： 根 据 药 物 的 基 本 性 质 选 择 制 备 工 艺 药 物 见 光 分 解 的 则 避 光 操 作 药 物 对 湿 不 稳 定 性 可 采 用 干 法 压 片 药 物 对 高 温 不 稳 定 的 可 采 用 低 温 干 燥 或 干 法 压 片 药 物 与 酸 不 稳 定 的 可 采 用 肠 溶 材 料 进 行 包 衣 药 物 难 溶 于 水 的 可 采 用 增 溶 技 术 ： 如 固 体 分 散 技 术 、 微 粉 化技 术 、 加 表 面 活 性 剂 、 包 合 技 术 等 等 。 片 剂 设 计处 方 优 选 ： 选 择 相 应 的 辅 料 与 制 备 工 艺 进 行 处 方 优 选 ， 确 认 限 制 性 参 数 和 非 限制 性 参 数 。 常 用 方 法 有 ： 正 交 试 验 设 计 均 匀 设 计 单 纯 形 优 化 法 实 验 设 计 法 片 剂 设 计u 片 剂 设 计 原 则 药 物 能 长 时 间 放 置 稳 定 ， 保 持 药 物 有 效 剂 量 ； 能 够 便 捷 地 进 行 大 生 产 、 运 输 、 销 售 、 贮 存 ； 考 虑 患 者 的 依 从 性 ； 避 免 药 物 在 体 内 转 运 过 程 中 的 破 坏 ； 保 证 体 外 溶 出 或 释 放 与 体 内 吸 收 相 关 ； 要 考 虑 吸 收 部 位 与 特 点 。 常 用 片 剂 技 术 固 体 分 散 技 术 包 合 技 术 掩 味 技 术 包 合 技 术 常 用 片 剂 技 术u 固 体 分 散 技 术 ： 是 将 药 物 高 度 分 散 在 另 一 种 固 体 载 体 中 的 技 术 。 药 物通 常 是 难 溶 性 ， 根 据 目 的 不 同 也 可 以 是 水 溶 性 药 物 。 药 物 以 分 子 、 胶态 、 微 晶 、 无 定 形 状 态 存 在 分 散 介 质 中 。u 用 途 ： 提 高 难 溶 性 药 物 的 溶 解 度 和 溶 解 速 率 ， 增 加 药 物 的 生 物 利 用 度 。 阻 止 药 物 释 放 ， 达 到 缓 释 或 控 释 目 的 。 提 高 药 物 的 选 择 性 ， 减 少 药 物 的 副 作 用 ， 制 成 新 剂 型 。 提 高 药 物 的 稳 定 性 注 意 事 项 ： 固 体 分 散 体 存 在 老 化 问 题 ！ 常 用 片 剂 技 术u 载 体 材 料 具 备 的 条 件 ： (1)安 全 ： 无 毒 、 无 致 癌 ; (2)有 效 ： 使 药 物 达 到 最 佳 的 分 散 效 果 ; (3)稳 定 ： 不 与 药 物 反 应 ， 不 影 响 药 物 的 稳 定 性 测 定 ; (4)经 济 : 价 廉 ， 易 得 。 常 用 载 体 材 料 ： 聚 乙 二 醇 类 (PEG) 、 聚 维 酮 类 (PVP) 、 表 面 活 性 剂类 、 有 机 酸 类 ； 纤 维 素 (EC)、 聚 丙 烯 酸 树 脂 类 ； 纤 维 素 类 (CAP、HPMCP)、 聚 丙 烯 酸 树 脂 类 ( 、 号 ) 常 用 片 剂 技 术u 固 体 分 散 体 的 类 型1.简 单 低 共 熔 混 合 物 微 晶 形 式2.固 态 溶 液 分 子 状 态3.共 沉 淀 物 非 结 晶 性 无 定 形 物与 载 体 材 料 、 药 物 与 载 体 材 料 的 比 例 、 制 备 工 艺 有 关 常 用 片 剂 技 术u 固 体 分 散 体 的 制 备 方 法1.熔 融 法 ： 适 用 于 热 稳 定 药 物 、 熔 点 低 ， 不 溶 于 有 机 溶 剂 的 载 体 材 料 ， PEG类 、 枸 橼 酸 、 糖 类 等 。 缺 点 ： 药 物 可 能 发 生 分 解 和 挥 发 。2.溶 剂 法 ： 适 用 于 对 热 不 稳 定 或 易 挥 发 的 药 物 ； 缺 点 ： 有 机 溶 剂 的 用 量 较 大 ， 成 本 高 。3.溶 剂 -熔 融 法 ；4.溶 剂 -喷 雾 ；5.研 磨 法 ； 6.其 它 ： 螺 旋 挤 压 等 。 常 用 片 剂 技 术固 体 分 散 体 的 物 相 鉴 别 溶 解 度 及 溶 出 速 率 热 分 析 法 X射 线 衍 射 法 红 外 光 谱 法 核 磁 共 振 谱 法 常 用 片 剂 技 术n 包 合 技 术u 一 种 分 子 （ 客 分 子 ） 被 包 藏 于 另 一 种 分 子 （ 主 分 子 ） 的 空 穴 结 构 内 ，形 成 包 合 物 。u 用 途 影 响 溶 解 度 增 加 稳 定 性 液 体 药 物 粉 末 化 减 小 挥 发 性 药 物 挥 发 掩 盖 气 味 调 节 释 放 速 率 提 高 生 物 利 用 度 降 低 刺 激 性 与 毒 副 作 用 常 用 片 剂 技 术u包 合 材 料 环 糊 精 系 列 ： 水 溶 性 G CYD、 HP CYD、 M CYD； 疏 水 性 ECYD 壳 聚 糖 系 列 尿 素 、 胆 酸 、 葡 聚 糖 凝 胶 、 纤 维 素 、 淀 粉 等注 意 ： 包 合 材 料 多 数 成 本 不 低 ！ 常 用 片 剂 技 术u 包 合 物 的 制 备 饱 和 水 溶 液 法 （ 重 结 晶 法 、 共 沉 淀 法 ） 研 磨 法 冷 冻 干 燥 法 喷 雾 干 燥 法 其 它 ： 超 声 等 常 用 片 剂 技 术u 影 响 包 合 的 因 素 投 料 比 包 合 的 方 法 工 艺 条 件 ： 温 度 、 搅 拌 强 度 、 干 燥 方 法 等 。 竞 争 性 底 物 常 用 片 剂 技 术u 包 合 物 的 鉴 别 X射 线 衍 射 法 红 外 光 谱 法 核 磁 共 振 法 热 分 析 法 薄 层 色 谱 法 紫 外 分 光 光 度 法 常 用 片 剂 技 术n 掩 味 技 术 主 要 是 消 除 苦 味 技 术 ， 常 用 方 法u 矫 味 剂u 苦 味 阻 滞 剂u 苦 味 消 除 剂 u 碱 性 化 合 物u 阳 离 子 聚 合 物u 包 衣 技 术 常 用 片 剂 技 术 矫 味 剂 ： 甜 味 剂 ： 通 过 甜 味 掩 盖 药 物 的 苦 味 ， 如 蔗 糖 、 阿 司 帕 坦 等 芳 香 剂 ： 通 过 嗅 觉 来 达 到 改 善 药 物 苦 味 的 目 的 。 常 用 有 香 蕉 香 精 、 菠萝 香 精 、 橘 子 香 精 等 胶 浆 剂 ： 可 以 干 扰 味 蕾 的 味 觉 而 达 到 矫 味 的 目 的 。 常 用 的 胶 浆 剂 有 淀粉 、 羧 甲 基 纤 维 素 钠 、 海 藻 酸 钠 、 琼 脂 、 明 胶 等 泡 腾 剂 ： 通 过 麻 痹 味 蕾 而 矫 味 ， 常 用 的 有 枸 橼 酸 、 碳 酸 氢 钠 常 用 片 剂 技 术 苦 味 阻 滞 剂 ： 通 过 阻 滞 味 觉 信 息 从 口 内 传 至 脑 内 来 干 扰 味 觉 传 导 ， 如 核 苷 酸 。 苦 味 消 除 剂 ： 能 有 效 消 除 药 物 的 苦 味 而 不 会 破 坏 其 成 分 。 这 种 苦 味 消 除 剂 含有 单 酸 甘 油 酯 或 甘 油 二 酯 与 聚 羧 酸 的 酯 或 其 盐 。 碱 性 化 合 物 ： 如 氧 化 镁 阳 离 子 聚 合 物 ： Eudragit E 100、 Eudragit EP 包 衣 技 术 ： 能 较 好 地 掩 盖 药 物 的 苦 味 ， 常 用 的 薄 膜 包 衣 材 料 有 水 溶 性 包 衣 材料 (如 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 、 羟 丙 基 纤 维 素 )、 肠 溶 性 材 料 (如 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素邻 苯 二 甲 酸 酯 )、 水 不 溶 性 包 衣 材 料 (如 乙 基 纤 维 素 等 )。 片 剂 质 量 评 价n 片 剂 的 强 度 以 及 影 响 片 剂 强 度 的 因 素u 强 度 测 定 方 法 :脆 碎 度 试 验 、 硬 度 测 定u 影 响 片 剂 强 度 的 因 素 原 、 辅 料 性 质 的 影 响 ： 1、 原 、 辅 料 的 物 性 2、 原 、 辅 料 的 结 晶 形 态 3、 原料 的 熔 点 4、 原 料 的 其 他 性 . 加 压 条 件 的 影 响 ： 1、 压 片 力 大 小 的 影 响 2、 加 压 时 间 的 影 响 粒 度 的 影 响 ： 1、 原 料 粒 度 的 影 响 2-粒 子 聚 集 体 的 影 响 润 滑 剂 的 影 响 ： 2、 润 滑 剂 降 低 结 合 了 2、 润 滑 剂 用 量 及 混 合 条 件 的 影 响 3、 助 流 剂 和 润 滑 剂 的 相 互 作 用 粘 合 剂 的 影 响 ： 1、 粘 合 剂 的 品 种 2、 粘 合 剂 用 量 的 影 响 含 水 量 的 影 响 片 剂 质 量 评 价n 片 剂 的 崩 解 以 及 影 响 片 剂 崩 解 的 因 素u 崩 解 的 机 理 崩 解 剂 吸 收 水 膨 胀 而 使 片 剂 崩 解 1、 淀 粉 等 崩 解 剂 的 吸 水 膨 胀 性 质 2、 淀粉 受 压 变 形 的 性 质 3、 压 片 力 与 片 剂 崩 解 的 关 系 、 崩 解 剂 增 强 片 剂 的 吸 水性 润 湿 热 、 其 他u 影 响 片 剂 崩 解 的 因 素 片 剂 空 隙 状 态 的 影 响 1、 原 、 辅 料 的 性 质 2、 压 片 力 及 颗 粒 性 质 片 剂 的 润 湿 性 对 崩 解 的 影 响 1、 疏 水 性 润 滑 剂 2、 表 面 活 性 剂 崩 解 剂 的 影 响 1、 崩 解 剂 的 品 种 和 用 量 的 影 响 2、 崩 解 剂 加 入 方 法 的 影 响 粘 合 剂 的 影 响 、 贮 存 的 影 响 、 其 他 影 响 因 素 片 剂 质 量 评 价n 影 响 溶 出 的 因 素u 药 物 理 化 性 质 对 溶 出 的 影 响 药 物 的 表 面 积 药 物 的 晶 型 形 成 复 合 物 片 剂 质 量 评 价u 影 响 溶 出 的 因 素 辅 料 对 药 物 溶 出 的 影 响 亲 水 性 辅 料 能 促 进 药 物 溶 出 1、 疏 水 性 药 物 粒 子 外 包 亲 水 性 的“ 膜 ” 可 促 进 其 溶 出 作 用 与 其 品 种 有 关 2、 疏 水 性 药 物 与 亲 水 性辅 料 混 合 可 促 进 其 溶 出 3、 亲 水 性 辅 料 促 进 溶 出 的 作 用 与 其 品 种有 关 4、 亲 水 性 辅 料 促 进 溶 出 作 用 与 其 用 量 有 关 5、 亲 水 性 辅 料对 水 溶 出 药 物 溶 出 的 影 响 6、 表 面 活 性 剂 对 溶 出 的 影 响 疏 水 性 辅 料 可 阻 碍 药 物 溶 出 1、 疏 水 性 润 滑 剂 对 药 物 溶 出 的 影 响 2、 润 滑 剂 的 品 种 不 同 对 溶 出 影 响 不 同 崩 解 剂 等 对 溶 出 的 影 响 粘 合 剂 对 溶 出 的 影 响 片 剂 质 量 评 价u 制 片 工 艺 对 溶 出 的 影 响 药 物 与 辅 料 混 合 方 法 的 影 响 ： 1、 难 溶 性 药 物 用 溶 剂 分 散 法 与 辅料 混 合 可 促 进 其 溶 出 2、 药 物 被 辅 料 吸 附 对 溶 出 的 影 响 3、 药 物与 辅 料 共 同 研 磨 可 促 进 溶 出 4、 制 软 材 时 的 湿 混 合 时 间 对 溶 出 的影 响 压 片 力 对 溶 出 的 影 响 ： 难 溶 性 药 物 制 成 固 体 分 散 物 可 促 进 其 溶 出 1、 固 体 分 散 物 的 制 备 2、 固 体 分 散 物 促 进 溶 出 的 机 理 及 影 响 因 素其 他 因 素 的 影 响 片 剂 质 量 评 价n 重 量 差 及 均 匀 度u 片 剂 的 重 量 差 异 颗 粒 的 性 质 对 片 重 差 异 的 影 响 ： 1、 颗 粒 的 流 动 性 2、 颗 粒 的 粒 度 及 粒度 分 布 压 片 机 的 结 构 对 片 重 差 异 的 影 响 u 片 剂 的 均 匀 度 及 其 影 响 因 素 混 合 的 均 匀 性 的 影 响 因 素 ： 1、 量 比 对 混 合 均 匀 性 的 影 响 2、 主 药 以 及 辅料 粒 度 的 影 响 3、 粒 子 形 态 对 混 合 均 匀 性 的 影 响 4、 空 白 颗 粒 的 孔 隙率 对 混 合 均 匀 性 的 影 响 可 溶 性 成 分 迁 移 对 均 匀 度 的 影 响 ： 1、 可 溶 性 成 分 迁 移 的 机 理 2、 影 响可 溶 性 成 分 迁 移 的 因 素