诺氟沙星的合成

诺 氟 沙 星 的 合 成 N O F N NH HOOC C2H5 概 述l 诺 氟 沙 星 （ Norfloxacin,氟 呱 酸 ） ， 化 学 名1-乙 基 -6氟 -4氧 代 -1， 4-二 氢 -7-（ 1-呱 嗪 基 ） -3-奎 琳 羧 酸 。l 广 谱 抗 生 素 。 本 品 为 喹 诺 酮 类 抗 生 素 ， 对 革兰 氏 诺 氟 沙 星 为 类 白 色 至 淡 黄 色 结 晶 性 粉 末 ， 无臭 ， 味 微 苦 ； 在 空 气 中 能 吸 收 水 分 ， 遇 光 色 渐 变深 。 本 品 在 二 甲 基 甲 酰 胺 中 略 溶 ， 在 水 或 乙 醇 中极 微 溶 解 ， 在 醋 酸 、 盐 酸 或 氢 氧 化 钠 溶 液 中 易 溶。 本 品 的 熔 点 为 218224l 别 名 力 醇 罗 片 ； 淋 克 小 星 ； 诺 氟 沙 星 ;力醇 罗 ； 氟 呱 酸 ; 淋 沙 星 ； 淋 克 星 ;1-乙 基 -6-氟 -1,4-二 氢 -4-氧 代 -7-（ 1-呱 嗪 基 ） -3-喹 啉 羧 酸 。 药 物 不 良 反 应 胃 肠 道 反 应 较 为 常 见 ， 可 表 现 为 腹 部 不 适 或 疼 痛 、腹 泻 、 恶 心 或 呕 吐 。 中 枢 神 经 系 统 反 应 可 有 头 昏 、 头 痛 、 嗜 睡 或 失 眠 。 过 敏 反 应 皮 疹 、 皮 肤 瘙 痒 ， 偶 可 发 生 渗 出 性 多 性 红斑 及 血 管 神 经 水 肿 。 少 数 患 者 有 光 敏 反 应 。 偶 可 发 生 : 癫 痫 发 作 、 精 神 异 常 、 烦 躁 不 安 、 意识 障 碍 、 幻 觉 、 震 颤 。 血 尿 、 发 热 、 皮 疹 等 间 质性 肾 炎 表 现 。 静 脉 炎 结 晶 尿 ， 多 见 于 高 剂 量 应用 时 。 关 节 疼 痛 少 数 患 者 可 发 生 血 清 氨 基 转 移 酶 升 高 、 血 尿 素 氮 增高 及 周 围 血 象 白 细 胞 降 低 ， 多 属 轻 度 ， 并 呈 一 过 性。 合 成 路 线 及 其 选 择 从 诺 氟 沙 星 的 结 构看 ， 合 成 路 线 有 两大 类 型 ： .先 合 成 喹 诺 酮 酸再 引 入 乙 基 和 哌 嗪基 的 路 线 .先 引 入 乙 基 ， 其次 环 合 成 喹 诺 酮 酸， 在 引 入 哌 嗪 的 合成 路 线 N O F N NH HOOC C2H5 一 、 先 合 成 喹 诺 酮 酸 再 引 入 哌 嗪 基 的 路 线 .3-氯 -4-氟 苯 胺 与 2-乙 氧 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯(EMME)缩 合 反 应 ， 环 合 反 应 合 成 喹 诺 酮 酸 酯 ， 在氮 原 子 上 引 入 乙 基 ， 再 由 哌 嗪 取 代 氯 原 子 。 优 点 ： 原 料 易 得 ， 收 率 较 高 ， 成 本 较 低 。 是 我 国目 前 采 用 的 主 要 方 法 缺 点 ： 环 合 反 应 温 度 高 ， 哌 嗪 缩 合 收 率 较 低 ， 生成 氯 哌 酸 副 产 物 ， EMME制 备 条 件 苛 刻 .3-氯 -4-氟 苯 胺 与 原 甲 酸 三 乙 酯 反 应 。 优 点 ： 避 免 了 使 用 EMME 缺 点 ： 有 一 些 副 产 物 ， 用 于 合 成 喹 诺 酮 酸 酯 收 率较 低 ， 质 量 较 差 。 而 且 环 合 时 需 要 250260 的 高温 ， 能 耗 较 大 3 由 7-氟 -8-氯 -1， 4-二 氢 -4-氧 -3 -喹 啉 甲 氰经 乙 基 化 ， 哌 嗪 取 代 ， 再 在 酸 性 条 件 下 水 解 得 到诺 氟 沙 星 。 缺 点 ： 原 料 难 得 ， 收 率 不 高 ， 现 在 基 本 不 用 。二 先 引 入 乙 基 ， 其 次 环 合 成 喹 诺 酮 酸 ， 在 引 入 哌嗪 的 合 成 路 线 以 3-氟 -4-氯 苯 甲 酸 为 原 料 ， 经 氯 化 、 缩 合 、 胺化 、 环 合 成 1-乙 基 喹 诺 酮 酯 ， 再 水 解 和 引 入 哌 嗪 缺 点 ： 原 料 昂 贵 ， 环 合 时 要 用 到 危 险 的 氢 化 钠 ，收 率 不 高 此 外 ， 我 们 还 收 集 了 一 些 先 引 入 哌 嗪 环 的 合成 路 线 ， 但 一 般 收 率 较 低 。 N OC N FCl Cl FCOOH 经 过 综 合 比 较 ， 我 们 觉 得 路 线 一 中 以 3-氯 -4氟 苯胺 的 方 法 最 佳 . 基 本 路 线 如 图 ： 该 合 成 路 线 主 要 可 以 分 为 ： 环 合 、 乙 基 化 、 哌 嗪取 代 ， 接 下 来 我 将 具 体 大 家 讲 解 该 合 成 路 线 。 一 、 环 合 .反 应 原 理反 应 机 理 ： 3-氯 -4-氟 苯 胺 与 EMME反 应 时 ， 先 是 EMME的 双键 打 开 ， 胺 基 N原 子 与 乙 氧 基 相 连 的 C原 子 成 键 ， 另一 个 C原 子 由 于 C=C断 裂 产 生 未 成 键 的 空 余 电 子 就 与之 争 夺 乙 氧 基 ， 造 成 原 乙 氧 基 的 C原 子 出 现 未 成 键电 子 ， 在 高 温 条 件 下 不 稳 定 ， 就 与 相 邻 的 碳 原 子 商量 脱 醇 形 成 双 键 EMMEFCl NH H2C C OC2H5 (COOC2H5)2 F NH2Cl -C2H 5OHF ClHNCH C(COOC2H5)2 .工 艺 过 程 把 3-氯 -4-氟 苯 胺 和 EMME投 入 反 应 釜 ， 打 开 搅 拌机 ， 加 热 至 130 140 ， 保 温 1.5小 时 ， 同 时 蒸 出乙 醇 ， 至 蒸 出 乙 醇 量 约 为 理 论 量 时 ， 反 应 结 束 。 .工 艺 流 程 图 EMME3-氯 -4-氟 苯 胺3-氯 -4-氟 苯 胺 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯蒸 出 乙 醇反 应 .注 意 事 项 ： 1.反 应 釜 要 洗 净 烘 干 （ 因 为 EMME遇 水 易 分 解 ， 会影 响 产 品 的 质 量 及 收 率 ） 2.第 二 步 反 应 原 理 ： 3.反 应 机 理 ： 3-氯 -4-氟 苯 胺 基 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯 ， 在环 合 剂 的 作 用 下 ， 苯 胺 邻 位 C原 子 与 羰 基 加 成 ，造 成 空 间 结 构 的 不 稳 定 性 ， 在 高 温 下 发 生 消 除 ，脱 去 乙 醇 。 F ClHNCH C(COOC2H5)2环 合 NH F Cl OCOOC 2H5+C2H5OH 4.配 料 比 ： 3-氯 -4-氟 苯 胺 基 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯： 环 合 剂 =1 mol： 1 kg 工 艺 过 程 ： 在 反 应 釜 中 ， 加 入 配 量 环 合 剂 到 200 220 ， 再 加 入 3-氯 -4-氟 苯 胺 基 亚 甲 基 丙 二酸 二 乙 酯 ， 搅 拌 加 热 到 250 260 ， 同 时蒸 出 乙 醇 ， 约 1小 时 ， 反 应 结 束 。 .工 艺 流 程 图 ： （ 环 合 反 应 结 束 ， 冷 却 至 40 50 或 室 温 ， 再离 心 分 离 ， 然 后 用 丙 酮 洗 去 环 合 剂 、 离 心 分 离 ，得 到 浅 褐 色 晶 体 。 ） .注 意 事 项 ： 1、 反 应 稳 定 控 制 在 250 260 ， 温 度 过 高 易 碳化 。 2、 升 温 要 快 ， 否 则 收 率 会 降 低 。3-氯 -4-氟 苯 胺 基 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯环 合 剂 环 合蒸 出 乙 醇 冷 却 抽 滤丙 酮 泡 洗 甩 干 二 、 引 乙 基 .反 应 原 理 : .反 应 机 理 ： 由 于 （ 6-氟 -7-氯 -1， 4-二 氢 -4-氧 -3-喹 啉 羧 酸 乙 酯 ） 有 酮 式与 烯 醇 式 ， 两 种 互 变 异 构 ， 根 据 酸 性 条 件 有 利 于 酮 式 生 成 的原 理 ， 在 反 应 中 加 入 K2CO3， ， 营 造 一 种 酸 性 环 境 ， 溴 乙 烷加 进 来 ， 其 实 质 是 发 生 一 个 烷 基 化 反 应 。 .工 艺 过 程 :配 料 比 （ 质 量 比 ） ： 反 应 物 ： 溴 乙 烷 ： 无 水 K2CO3 ： DMF=1： 1.6： 1.3： 8K2CO3C2H5BrNFClOC2H5CO2EtNHFClOCOOC2H5NOClF H 在 干 燥 的 反 应 釜 中 ， 抽 入 DMF， 开 搅 拌 ， 加 反 应 物、 无 水 K2CO3， 开 蒸 汽 加 热 至 内 温 110 ， 保 温45min， 冷 却 至 80 ， 滴 入 溴 乙 烷 约 3h左 右 ， 然 后升 温 至 100 ， 反 应 2h， 反 应 结 束 。 .工 艺 流 程 图 ： （ 反 应 结 束 ， 稍 冷 过 滤 ， 滤 渣 用 少 量 的 DMF洗 涤 ，合 并 滤 液 ， 冷 却 结 晶 ， 抽 滤 ， 抽 干 ， 烘 干 ， 得 白色 或 淡 黄 色 结 晶 。 ）乙 基 化K2CO3DMF反 应 物 溴 乙 烷 稍 冷 过 滤 冷 却 结 晶抽 滤 滤 液 回 收干 燥 中 间 产 物 .注 意 事 项 ： .滴 加 溴 乙 烷 的 进 料 管 应 插 入 液 面 下 ， 以 防 止 溴乙 烷 挥 发 而 影 响 收 率 。 .DMF要 脱 水 后 套 用 。 三 、 取 代 .第 一 步 反 应 原 理 ： + H3BO3 + Ac2O 反 应 机 理 ： 是 先 由 硼 酸 与 醋 酐 反 应 生 成 三 乙 酸 硼 酸 酯 ，乙 基 化 产 物 中 4-羧 基 氧 原 子 由 于 含 有 孤 对 电 子 ，三 乙 酸 硼 酸 酯 容 易 与 之 形 成 配 位 键 ， 再 与 酯 基 发生 脱 醇 缩 合 。 NH O F ClNH O F Cl (O2CH2CH3)2B OCO .工 艺 过 程 在 反 应 釜 中 加 入 乙 酐 ， 无 水 氯 化 锌 ， 再 分 批 加 入 硼 酸 ， 室 温下 搅 拌 30min， 加 热 至 116 ， 回 流 1.5h， 然 后 冷 却 至 80 90 ， 加 入 适 量 乙 基 化 产 物 ， 回 流 反 应 2h， 反 应 液 显 红 棕 色， 反 应 结 束 。 工 艺 流 程 图 ： （ 反 应 结 束 后 ， 减 压 蒸 除 乙 酸 乙 酯 ， 冷 却至 100 以 下 ， 加 入 配 量 冰 水 ， 于 10 以 下搅 拌 3h， 抽 滤 ， 依 次 加 入 冰 水 、 乙 醇 洗 ， 真 空 40 以 下 干 燥 ， 得 到 米 黄 色 结 晶 粉 末 ）乙 基 化 合 物乙 酐硼 酸 氯 化 锌螯 合 减 压 蒸 馏 加 入 冰 水抽 滤干 燥中 间 产 物 .注 意 事 项 ： 1.制 备 B(OAc)3,要 加 入 ZnCl2催 化 ， 引 发 反 应 。 2.反 应 完 减 压 蒸 出 乙 酸 乙 酯 等 时 内 温 不 要 高 。 3.冷 却 至 内 温 10 以 下 ， 方 可 加 冰 水 。 .第 二 步 反 应 原 理 ： NH O F Cl (O2CH2CH3)2B OCOHNNH NH O F N (O2CH2CH3)2B OCO HNEt3NEtOH NH OF N C HN O OH 反 应 机 理 ： 因 4-羧 基 氧 原 子 的 P电 子 向 硼 原 子 空 轨 道 上 转移 ， 使 它 的 负 点 效 应 增 大 ， 从 而 大 大 活 化 了 7-位氯 原 子 ， 提 高 了 取 代 反 应 的 化 学 区 域 专 一 性 。 .工 艺 过 程 在 反 应 釜 中 抽 入 配 量 DMSO， 投 入 硼 螯 合 物 ，哌 嗪 ， 三 乙 胺 于 80 ， 反 应 3h， 反 应 完 ， 回 收 尽DMSO， 三 乙 胺 ， 加 乙 醇 冷 却 至 10 析 出 粗 产 品 ，在 反 应 釜 中 加 入 硼 酸 双 乙 酯 、 乙 醇 、 三 乙 胺 加 热搅 拌 回 流 反 应 1.5h， 反 应 结 束 ， 冷 却 析 出 固 体 ，过 滤 得 白 色 结 晶 状 粉 末 。 .工 艺 流 程 图 .注 意 事 项 .反 应 结 束 ， 减 压 回 收 DMSO内 温 不 要 太 高 ， 温 度 高 易 产 生副 反 应 。 .胺 解 乙 醇 回 收 套 用 。硼 螯 合 物哌 嗪 减 压 蒸 馏 加 乙 醇 冷 却抽 滤 滤 物 水 解乙 醇 三 乙 胺DMSO(回 收 )反 应 3h 冷 却 抽 滤乙 醇 回 收烘 干 粗 产 品三 乙 胺 我 们 小 组 从 网 上 搜 集 了 ， 一 些 关 于 该 反 应 过 程 的 优 化 方 案， 和 大 家 分 享 一 下 。 一 、 环 合 优 化 在 经 典 的 诺 氟 沙 星 生 产 工 艺 中 ， 第 一 步 的 环 合 过 程 采用 黏 度 较 大 的 二 苯 醚 做 溶 剂 ， 反 应 需 要 在 300 以 上 高 温 下进 行 ， 且 后 处 理 工 艺 繁 琐 ， 王 敦 佳 等 研 究 在 高 温 环 合 时 采用 价 廉 、 黏 度 小 的 高 沸 点 柴 油 作 为 溶 剂 ， 并 且 溶 剂 可 以 反复 套 用 。 最 终 可 使 前 两 步 反 应 收 率 达 到 95%以 上 。 第 二 步 环 合 过 程 中 由 于 生 成 物 环 合 定 位 的 不 唯 一 性 ，在 7-Cl的 邻 位 或 对 位 均 可 ， 分 别 产 生 目 标 中 间 题 ， 且 两 者分 离 困 难 ， 使 收 率 降 低 ， 如 图 ： N OF OO 优 化 方 向 标 FclOOO N主 产 物 副 产 物 根 据 有 关 文 献 表 明 ， 主 产 物 与 副 产 物 的 相 对 含 量 主 要 取 决于 溶 剂 及 其 用 量 ， 随 着 溶 剂 用 量 增 加 ， 副 产 物 相 对 含 量 降低 ， 因 此 ， 可 采 用 在 反 应 温 度 下 滴 加 第 一 步 环 合 产 物 ， 可以 达 到 相 对 增 加 溶 剂 用 量 ， 降 低 副 产 物 含 量 的 目 的 。 环 合 反 应 结 束 后 ， 环 合 产 物 存 在 酮 式 和 烯 醇 式 : .进行 乙 基 化 反 应 时 ， 可 产 生 N-乙 基 化 合 物 和 O-乙 基 化 合 物 ； .水 解 得 到 羟 基 化 合 物 。 .一 般 而 言 ， 碱 性 条 件 适 合 烯 醇 式 生 成 ， 而 酸 性 条 件 适 合酮 式 生 成 ， 基 于 此 原 理 ， O-乙 基 化 物 是 主 要 副 产 物 ,使 用 比无 水 K 2CO3碱 性 弱 的 无 水 Na2CO3， 作 为 乙 基 化 的 脱 酸 剂 ， 将会 使 0-乙 基 化 物 的 含 量 大 为 减 少 ， 并 且 当 乙 基 化 溶 剂 采 用二 甲 亚 砜 、 二 甲 基 甲 酰 胺 ， Na2CO3为 脱 酸 剂 ， 溴 乙 烷 为 烷化 剂 ， 可 基 本 上 免 于 O-乙 基 化 物 的 生 成 。二 .乙 基 化 反 应 优 化 、 乙 基 化 反 应 不 完 全 ， 水 解 后 生 成 羧 基 副 产 物 ， 可 以 采用 分 批 加 入 乙 基 化 试 剂 。 另 外 溴 乙 烷 沸 点 比 较 低 ， 易 挥 发 ， 将 其 分 批 慢 慢 加 入反 应 体 系 中 ， 反 应 不 至 于 太 激 烈 ， 且 温 度 易 控 制 ， 另 一 方面 ， 缓 慢 分 批 加 入 乙 基 化 试 剂 ， 反 应 液 中 的 乙 基 化 试 剂 浓度 低 ， 反 应 选 择 性 加 强 ， 更 有 利 于 生 成 N-乙 基 化 物 ， 进 而提 高 收 率 。 三 .哌 嗪 反 应 的 优 化 此 步 反 应 属 于 Sn1反 应 ， 提 高 溶 剂 的 极 性 ， 有 利 于 取代 反 应 的 发 生 ， 但 由 于 亲 核 取 代 时 7-Cl与 6-F相 竞 争 ， 在 一般 条 件 下 可 生 成 25%的 副 产 物 。 郭 惠 元 等 设 计 将 7-Cl改 为 氟， 与 无 水 哌 嗪 反 应 收 率 为 82.3%。 另 外 ， 对 于 硼 螯 合 物 的 新 工 艺 ， 反 应 收 率 高 ， 但 反 应剧 烈 ， 控 制 不 当 有 冲 料 的 危 险 ， 而 且 DMSO回 收 困 难 ， 气 味恶 臭 ， 价 值 昂 贵 。 可 以 改 用 催 化 剂 聚 乙 二 醇 ， 在 其 作 用 下直 接 与 哌 嗪 反 应 可 以 高 收 率 的 得 到 产 品 。 大 家 看 了 那 些 优 化 方 案 ， 它 们 真 的 非 常 好 ！ 凭 我 们 现在 的 化 学 知 识 和 环 境 条 件 的 局 限 ， 很 难 有 所 突 破 ， 于 是 ，我 们 小 组 决 定 另 辟 蹊 径 ， 从 减 小 生 产 成 本 ， 提 高 车 间 安 全性 着 手 ， 为 诺 氟 沙 星 的 合 成 设 计 了 一 条 生 产 工艺 ， 以 下 是 我 们 小 组 的 方 案 ： 首 先 ， 为 减 小 能 耗 ， 在 建 厂 选 址 时 ， 把 厂 建 在 山 坡 、悬 崖 ， 依 靠 地 势 ， 使 物 料 由 计 量 器 利 用 重 力 自 流 到 反 应 器中 ， 反 应 后 再 由 反 应 器 放 到 过 滤 、 离 心 机 中 ， 这 样 设 计 可以 减 少 输 送 物 料 的 设 备 ， 节 约 输 送 物 料 的 能 耗 。 其 次 ， 化 学 制 药 工 业 使 用 的 大 部 分 物 料 为 易 燃 、 易 爆、 有 毒 的 物 料 ， 如 何 保 障 我 们 自 身 安 全 和 健 康 ？ 我 们 小 组有 一 个 想 法 ， 就 是 在 化 工 设 备 装 置 及 管 路 上 配 置 一 些 自 动化 装 置 ， 代 替 操 作 工 人 的 直 接 劳 动 ， 也 就 是 生 产 过 程 的 自动 化 。 这 样 一 来 ， 一 方 面 减 轻 了 劳 动 强 度 ， 改 善 了 劳 动 条件 ， 工 人 只 要 对 着 自 动 化 装 置 的 运 转 进 行 监 控 ， 而 不 需 要直 接 从 事 大 量 危 险 的 现 场 操 作 ； 另 一 方 面 ， 自 动 化 的 仪 器可 以 达 到 人 力 难 以 达 到 的 精 确 度 ， 有 利 于 加 快 生 产 速 度 ，提 高 产 品 质 量 。 下 面 是 一 副 简 单 的 自 动 化 系 统 图 ： 从 图 中 我 们 可 以 看 到 ， 一 个 自 动 化 系 统 主 要是 由 检 测 器 、 变 送 器 、 控 制 器 及 执 行 器 组 成 ， 因此 我 们 小 组 设 计 了 一 幅 3-氯 -4-氟 苯 胺 为 原 料 的自 动 化 工 艺 流 程 图 ： 我 们 通 过 检 测 仪 表 实现 对 生 产 过 程 的 监 察， 再 经 过 变 送 器 将 检测 结 果 以 信 号 形 式 转送 到 控 制 器 ， 控 制 器做 出 判 断 ， 再 由 执 行器 实 行 调 控 。检 测 仪 表 及 变 送 器生 产 过 程压 力 ， 流 量 、 温 度 执 行 器控 制 器显 示 仪 表 如 图 ： 我 们 觉 得 要 实 现 该 工 艺 的 自 动 化 主 要 靠 控 制流 量 、 温 度 、 阀 门 ， 古 语 有 云 :“ 知 己 知 彼 ， 百 战 不 殆” ， 要 达 到 控 制 的 目 的 ， 首 先 得 了 解 生 产 过 程 的 进 行 情况 ， 简 而 言 之 就 是 要 测 定 流 量 和 温 度 。 .流 量 测 定 由 于 输 送 的 液 体 是 含 共 轭 电 子 的 有 机 物 ， 具 有 良 好 的 导 电 性 ， 利 用 这 个 性 质 ， 我 们 可 以 利 用 一 种 电 磁 流 量 计 来 检 测 流 量 ， 其 原 理 根 据 法 拉 利 电 磁 感 应 定 律 制 成 ， 如 图 ， 在 一 段 非 导 磁 材 料 制 成 的 管 道 外 面 ， 安 装 有 一 对 磁 极 N和 S， 用 以 产 生 磁 场 ， 当 导 电 液 体 流 过 管 道 ， 因 流 体 切 割 磁 力 线 而 产 生 感 应 电 势 ， （ E=BLV， L为 管 子 直 径 ） 管 道 直 径 一定 ， 感 应 电 势 的 大 小 仅 与 流 体 的 流 速 有 关 。 这 样 我 们 就 可 以 通 过 检 测 感 应 电 势 来 测 定 流 量 。 NS .温 度 的 测 定 我 们 可 以 用 输 出 信 号 大 ， 测 量 准 确 ， 而 且 有 多 点 测 量的 热 电 阻 温 度 计 ， 其 原 理 是 利 用 热 敏 电 阻 在 不 同 温 度 下 的阻 值 不 同 ， 在 一 定 电 势 下 ， 通 过 检 测 电 流 大 小 来 反 应 温 度变 化 。 .阀 门 如 图 ， 利 用 通 过 电 螺 线 管 产 生 N、 S极 ， 和 磁 铁 同 性 相斥 的 原 理 ， 通 过 控 制 导 线 中 电流 大 小 ， 使 产 生 的 斥 力 来 调 节阀 门 的 开 度 。 为 了 更 方 便 和 更 系 统 化 ， 我 们 想 的 是 将 整 个 厂 房 的 各 种 信 号 集 成 化 ， 实 现 远 程 监 控 （ 为 了 更 节 能 ， 我 们 可 以 在输 送 电 信 号 的 两 头 安 一 个 光 电 转 化 器 ， 将 电 信 号 转 换 成 光信 号 ， 同 时 可 以 大 大 的 节 约 成 本 。 ）SS 对 于 诺 氟 沙 星 这 个 比 较 成 熟 的 生 产 工 艺 ， 我 们 可 以 选择 定 值 控 制 系 统 ， 也 就 是 工 艺 参 数 值 给 定 不 变 ， 比 如 说 ，某 个 阀 每 3小 时 打 开 一 样 ， 这 样 可 提 高 系 统 的 稳 定 性 和 我 们的 劳 动 强 度 。 另 外 ， 这 个 系 统 还 需 要 一 个 装 置 ， 那 就 是 信 号 连 锁 装置 ， 一 般 工 厂 中 一 些 关 键 参 数 都 要 设 自 动 信 号 连 锁 装 置 ，当 工 艺 参 数 超 过 允 许 范 围 ， 信 号 系 统 就 会 自 动 的 发 出 光 或声 的 警 报 ， 告 诉 我 们 ， 连 锁 系 统 立 即 采 取 应 急 措 施 ， 如 关闭 进 料 阀 、 减 缓 或 停 止 反 应 ， 从 而 可 避 免 引 起 爆 炸 等 生 产事 故 。 同 时 定 时 检 修 、 维 护 ， 把 危 险 扼 杀 在 摇 篮 中 。 总 结 ： 一 个 工 厂 在 生 产 上 要 实 现 自 动 化 ， 在 设 备 的 投 入 较高 ， 但 从 长 远 的 角 度 来 看 ， 实 现 自 动 化 减 少 了 人 力 ， 提 高了 安 全 系 数 和 产 品 的 质 量 。 现 在 我 们 都 讲 究 “ 以 人 为 本 ”， 在 未 来 的 世 界 ， 相 信 自 动 化 必 将 是 这 个 行 业 的 主 流 ， 对这 方 面 感 兴 趣 的 同 学 ， 下 来 可 以 多 去 研 究 一 下 。 最 后 一 步 ： 三 废 处 理 （ 主 要 是 废 水 ) 我 们 小 组 对 于 废 水 处 理 的 中 心 思 想 是 ： 尽 可 能 的 回 收 再 利用 ， 从 源 头 上 减 少 废 水 ， 实 现 成 本 的 最 低 化 。 一 、 乙 基 化 .滤 液 回 收 ： 滤 液 中 有 DMF、 C2H5Br、 水 及 羧 基 化 副 产 物 分 析 ： 回 收 DMF、 溴 化 乙 烷 可 以 节 约 成 本 ， 羧 基 化 副 产 物 是原 反 应 物 酯 基 可 逆 水 解 产 物 ， 我 们 觉 得 将 其 回 收 可 减 少 下一 步 乙 基 化 副 产 物 的 量 。 具 体 处 理 方 法 ： 从 滤 液 中 投 放 干 燥 剂 ， 过 滤 。 .关 于 4-O-乙 基 副 产 物 的 处 理 ： 分 析 ： 由 于 该 副 产 物 会 掺 在 中 间 产 物 中 ， 因 此 必 须 将 其 分 离 出 来 ， 从 副 产 物 的 结 构 式 看 ， 我 们 发 现 它 含 有 醚 键 ， 由 于 醚 键 中 的 原 子 上 含 有 孤 对 电 子 ， 能 接 受 电 子 ， 可 以 与 浓 强 酸 形 成 一 种 不 稳 定 的 烊 盐 。 具 体 处 理 方 法 ： 在 反 应 釜 中 加 入 浓 硫 酸 ， 控 制 温 度 在 0 左 右 ， 加 入 中 间 产物 ， 然 后 过 滤 ， 再 向 滤 液 中 通 水 ， 分 液 ， 即 得 到 副 产 物 和一 定 浓 度 的 酸 。 二 、 取 代 .在 第 一 步 制 取 螯 合 物 中 ， .用 冰 水 洗 涤 的 滤 液 分 析 ： 硼 酸 溶 于 水 ， 且 溶 解 度 随 温 度 的 增 高 而 增 大 ， 意 思就 是 说 ， 在 冰 水 中 ， 硼 酸 基 本 不 溶 ， 则 该 滤 液 中 只 有 醋 酸和 少 量 的 氯 化 锌 。 具 体 处 理 方 法 ： 向 滤 液 中 加 入 乙 醇 ， 通 过 蒸 馏 分 别 回 收 乙酸 乙 酯 、 乙 醇 ， 再 经 脱 水 ， 得 到 无 水 ZnCl 2。 .用 乙 醇 洗 涤 的 滤 液 处 理 方 式 ： 用 蒸 馏 的 方 式 除 去 乙 醇 ， 将 底 物 直 接 昨 晚 螯 合反 应 的 打 底 物 。 .哌 嗪 取 代 ： 用 水 洗 涤 诺 氟 沙 星 粗 品 的 滤 液 分 析 ： 滤 液 中 含 有 乙 醇 、 哌 嗪 和 水 ， 哌 嗪 微 溶 于 乙 醇 ， 可利 用 哌 嗪 和 水 在 乙 醇 中 溶 解 度 的 差 异 达 到 分 离 目 的 。 具 体 方 法 ： 将 滤 液 振 摇 ， 静 置 ， 过 滤 ， 滤 物 干 燥 得 到 哌 嗪， 滤 液 可 通 过 蒸 馏 回 收 乙 醇 。总 结 : 一 、 关 于 乙 基 化 反 应 中 的 4-O-乙 基 副 产 物 的 去 向 ， 我 们 设计 了 两 种 方 案 ： .卖 给 一 些 可 以 降 解 作 为 碳 源 的 生 物 发 酵 公 司 ； .自 己 用 生 物 厌 氧 处 理 二 、 经 上 述 的 处 理 后 ， 基 本 上 没 有 什 么 有 害 物 质 ， 这 时 ，对 于 一 些 小 型 制 药 企 业 可 以 选 择 将 其 同 厂 内 生 活 污 水 一 起输 送 到 城 市 污 水 处 理 厂 ， 进 行 集 中 处 理 。 THE END 小 组 成 员 ： 杨 小 凤 刘 珊 向 沙 李 云 顺