变更药品处方中已有药用要求辅料的技术要求

变更药品处方中已有药用要求辅料的技术要求原少伟2017年01月 目录123456概述辅料选择基本原则注射用辅料常见辅料变更情况及技术要求变更辅料申报资料要求小结 辅料定义： 药 用 辅 料 系 指 生 产 药 品 或 调 配 处 方 时 使 用 的 赋 形 剂 或 附 加 剂 。 药 品 管 理 法 中 的 定 义 ： 除 了 主 要 药 物 活 性 成 分 以 外 的 一 切 物 料 的 总称 ， 是 药 物 制 剂 的 重 要 组 成 成 分 。辅料功能：在 药 物 制 剂 制 备 过 程 中 有 利 于 成 品 的 加 工 ；提 高 药 物 制 剂 的 稳 定 性 ， 生 物 利 用 度 和 病 人 的 顺 应 性 ；有 助 于 从 外 观 上 鉴 别 药 物 制 剂 ；改 善 药 物 制 剂 在 贮 藏 或 应 用 时 的 安 全 性 和 有 效 性 。 3 一、概述 辅料质量要求：u 安 全 性 要 求 ： 经 安 全 性 评 估 对 人 体 无 害 作 用 。u 稳 定 性 要 求 ： 化 学 性 质 稳 定 ， 不 易 受 温 度 、 PH值 、 保 存 时 间 等 影 响 。u 惰 性 要 求 ： 与 主 药 剂 辅 料 之 间 无 配 伍 禁 忌 ， 不 影 响 制 剂 的 检 验 ， 或 可按 允 许 的 方 法 除 去 对 制 剂 检 验 的 影 响 。辅料管理规定及现状：l 药 品 管 理 法 第 十 一 条 生 产 药 品 所 需 的 原 料 、 辅 料 必 须 符 合 药 用 要 求 ；l2007年 颁 布 的 药 品 注 册 管 理 办 法 第 一 百 一 十 三 条 修 改 药 品 注 册 标 准 、变 更 药 品 处 方 中 已 有 药 用 要 求 的 辅 料 、 改 变 影 响 药 品 质 量 的 生 产 工 艺 等 的 补充 申 请 ， 由 省 、 自 治 区 、 直 辖 市 食 品 药 品 监 督 管 理 部 门 提 出 审 核 意 见 后 ， 报 送 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 审 批 ， 同 时 通 知 申 请 人 。4 一、概述 辅料管理规定及现状： 我 国 对 药 用 辅 料 的 标 准 管 理 没 有 专 门 的 规 定 ， 亦 没 有 专 门 成 册 的 标 准 ，目 前 国 内 用 于 药 品 生 产 的 药 用 辅 料 特 点 ：1. 缺 少 统 一 的 药 用 辅 料 标 准 ；2. 具 有 药 用 辅 料 质 量 标 准 的 品 种 较 少 ， 有 的 标 准 质 量 难 以 控 制 ；3. 辅 料 的 分 类 比 较 笼 统 ， 不 利 于 管 理 和 使 用 ；4. 辅 料 的 质 量 标 准 尚 有 许 多 需 要 完 善 之 处 ；5. 辅 料 的 适 用 范 围 （ 给 药 途 径 ） 不 明 确 。 5 一、概述 常用辅料标准现状：（总数5 4 3个） 62015年版药典收载270种 一、概述 药用辅料管理法律法规： 7 相关法规生效时间相关内容 药 品 管 理 法 1985 第 七 条 规 定 生 产 药 品 所 需 的 原 料 、 辅 料 以 及 直 接 接 触 的 容 器 和包 装 材 料 ， 必 须 符 合 药 用 要 求 新 药 审 批 办 法 1999 规 定 新 辅 料 的 定 义 以 及 新 辅 料 注 册 申 报 程 序 药 品 管 理 法 修 订 版 2001 第 十 一 条 规 定 生 产 药 品 所 需 的 原 料 、 辅 料 必 须 符 合 药 用 要 求 国 务 院 对 确 需 保 留 行 政 审 批 项目 设 定 行 政 许 可 的 决 定 2004 明 确 保 留 “ 药 用 辅 料 注 册 ” 国 家 药 监 局 关 于 施 行 行 政 许 可的 规 定 2004 明 确 了 “ 药 用 辅 料 注 册 ” 关 于 印 发 药 用 辅 料 注 册 申 报 资料 要 求 的 函 2005 强 调 药 用 辅 料 实 施 批 准 文 号 管 理 药 品 注 册 管 理 办 法 2002版2005版2007版 规 定 辅 料 来 源 证 明 文 件 与 辅 料 变 更 程 序 加 强 药 用 辅 料 监 督 管 理 的 有 关规 定 2013 新 的 药 用 辅 料 和 安 全 风 险 较 高 的 药 用 辅 料 实 行 许 可 管 理 一、概述 常用辅料及功能：填充剂/稀释剂（淀粉、糊精等）润湿剂/粘合剂（水、乙醇、淀粉浆、聚维酮等）崩解剂（干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等）助流剂（滑石粉等）润滑剂（硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油等）等包衣剂着色剂香料保湿剂抗氧剂矫味剂促进吸收剂防腐剂等 8 二、辅料选择基本原则 没 有 一 种 辅 料 能 满 足 制 剂 配 方 需 要 的 所 有 功 能 ；一 般 需 要 多 种 辅 料 ；一 个 制 剂 配 方 设 计 者 需 要 对 所 有 的 辅 料 性 能 、 局 限 性 有 一 个 良好 的 理 解 ；一 个 制 剂 配 方 设 计 者 需 要 熟 悉 剂 型 设 计 和 制 造 过 程 的 工 艺 流 程。辅料的局限性加强处方设计研究 9 二、辅料选择基本原则 辅料中的杂质辅料残留物聚 维 酮 、 聚 山 梨 酯 过 氧 化 物 、 环 氧 乙 烷脂 肪 酸 及 其 盐 、 油 脂 抗 氧 剂乳 糖 醛 类 、 杂 糖苯 乙 醇 苯 甲 醛聚 乙 二 醇 醛 、 过 氧 化 物 、 有 机 酸微 晶 纤 维 素 木 质 素 、 半 纤 维 素 、 水淀 粉 甲 醛磷 酸 氢 二 钙 碱羟 丙 甲 基 纤 维 素 乙 二 醇 10 二、辅料选择基本原则 辅料的不良反应l 丙 二 醇 甘 油 造 假l 乙 醇 使 用 ： 6岁 以 下 0.5%； 6-12岁 5%； 12岁 以 上 10%l 花 生 油 毒 性 ： 过 敏 ， 谨 慎 使 用l 糖 精 ： 禁 用 （ 口 味 不 佳 、 过 敏 、 肝 肾 毒 性 等 ）l 阿 斯 巴 甜 ： 慎 用 ； 可 导 致 苯 丙 酮 酸 尿 症 、 过 敏l 山 梨 醇 ： 可 致 腹 泻l 乳 糖 ： 乳 糖 分 解 酶 缺 乏 的 患 儿 禁 用l 色 素 滥 用 ： 合 成 色 素 很 多 有 毒l 防 腐 剂 过 量 ： 羟 苯 酯 类 用 量 一 般 不 超 过 0.05%； 苯 甲 酸 及 其 盐 类 用 量 一 般 为 0.1%0.25%儿童用药不用或尽可能少用辅料11 二、辅料选择基本原则 例 ： 淀 粉n 曾 经 是 非 常 常 见 的 赋 形 剂n 有 不 同 型 号 和 级 别 的 淀 粉 玉 米 淀 粉 最 适 合 压 片 马 铃 薯 淀 粉 可 用 于 压 片 小 麦 淀 粉 不 适 合 压 片 大 米 淀 粉 非 常 不 适 合 压 片 12 二、辅料选择基本原则 对 辅 料 的 各 项 性 能 充 分 了 解 了 解 活 性 物 质 本 身 的 性 质 根 据 制 剂 研 发 的 工 艺 来 选 择 辅 料 根 据 药 物 的 剂 量 来 选 择 辅 料 根 据 给 药 的 剂 型 来 选 择 辅 料 根 据 药 物 的 释 药 特 征 来 选 择 辅 料了解辅料和药物的性质谨慎选择辅料 13 二、辅料选择基本原则 定义： 注 射 用 辅 料 是 指 注 射 剂 、 埋 植 剂 、 与 创 面 用 冲 洗 液 等 无 菌 制 剂 中 除 活 性 成 分 外 的 其他 成 分 的 总 称 。现 状 ： 多 年 来 ， 我 国 对 注 射 用 辅 料 与 普 通 药 用 辅 料 未 作 区 分 ， 尽 管 2010年 版 中 华 人 民 共和 国 药 典 规 定 了 注 射 用 辅 料 应 符 合 注 射 用 要 求 ， 但 何 为 注 射 用 要 求 仍 模 糊 不 清 ， 既 无法 规 的 详 细 记 述 ， 也 无 学 术 阐 述 。种 类 ：溶 剂 、 助 溶 剂 、 增 溶 剂 （ 增 加 或 维 持 有 效 成 分 的 溶 解 度 ）缓 冲 剂 、 抗 氧 剂 、 螯 合 剂 、 冻 干 保 护 剂 （ 增 加 稳 定 性 ） 抑 菌 剂 、 等 渗 调 节 剂 （ 增 加 安 全 性 ）止 痛 剂 、 等 渗 调 节 剂 （ 减 少 注 射 时 疼 痛 与 刺 激 ）14 三、注射用辅料 安全性状况： 15 潜 在 风 险 辅 料 名 称过 敏 性 亚 硫 酸 盐 类 、 乙 醇 、 聚 山 梨 酯 80、 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 、 硫 柳 汞刺 激 性 苯 甲 醇 、 丙 二 醇溶 血 性 蛋 黄 卵 磷 脂 、 乙 醇 、 丙 二 醇 、 聚 乙 二 醇 类 、 异 山 梨 醇 二 甲 醚 、 聚 山 梨 酯 80、 尼泊 金 类 、 花 生 油 、 芝 麻 油 、 氯 丁 醇基 因 毒 性 HP-环 糊 精 部 分 具 有 潜 在 风 险 的 注 射 用 辅 料具 高 度 过 敏 性 或 类 过 敏 性 的 药 用 辅 料类型辅料名称过敏原因注射辅料的处理过 敏 花 生 油 蛋 白 220 260 加 热 类 过 敏 聚 山 梨 酯 80 油 酸 纯 度 和 母 核 合 成 采 用 高 纯 度 的 油 酸 和 山 梨 坦 三、注射用辅料 安全性状况： 16 越 来 越 多 的 证 据 表 明 ， 注 射 剂 中 辅 料 造 成 的 不 良 反 应 的 是 很 多 注 射 剂 的不 良 反 应 的 根 源 ， 甚 至 可 以 引 起 群 体 性 药 害 事 件 。 例 如 ， 我 国 2006 年 发 生 了齐 二 药 事 件 ， 亮 菌 甲 素 注 射 液 中 使 用 二 甘 醇 假 冒 丙 二 醇 作 为 溶 剂 导 致 至 少 9 人 死 亡 ； 同 年 发 生 了 鱼 腥 草 注 射 液 事 件 ， 有 研 究 发 现 聚 山 梨 酯 80 是 导 致 鱼 腥草 注 射 液 产 生 严 重 过 敏 反 应 的 主 要 原 因 ； 2012 年 美 国 发 生 了 Boston 调 剂 药 房的 药 品 中 毒 事 件 ， 由 于 调 剂 用 的 辅 料 不 符 合 无 菌 要 求 ， 导 致 数 百 人 注 射 后 出现 不 适 ， 甚 至 有 患 者 为 此 失 去 生 命 。 注 射 用 辅 料 的 安 全 性 直 接 关 系 到 患 者 的用 药 安 全 ， 因 此 不 容 小 视 。三、注射用辅料 1. 变 更 类 型2. 针 对 性 研 究 和 质 量 对 比 研 究3. 关 联 变 更4. 辅 料 的 质 量 控 制5. 变 更 分 类6. 辅 料 变 更 技 术 要 求 普 通 制 剂7. 辅 料 变 更 技 术 要 求 外 用 制 剂8. 辅 料 变 更 技 术 要 求 注 射 剂9. 技 术 部 在 变 更 研 究 中 的 职 责 17 四、常见的辅料变更情况及技术要求 1. 变 更 类 型 变 更 药 品 处 方 中 已 有 药 用 要 求 的 辅 料 一 般 包 括 ：u 变 更 辅 料 种 类u 变 更 辅 料 用 量 （ 增 加 、 减 少 ）u 变 更 辅 料 来 源u 变 更 辅 料 型 号u 变 更 辅 料 级 别u 增 加 辅 料u 删 除 某 些 辅 料 18 四、常见的辅料变更情况及技术要求 2. 针 对 性 研 究 和 质 量 对 比 研 究l 加 强 辅 料 变 更 的 预 见 性l 加 强 制 剂 处 方 研 究品名常用浓度最适PH对 羟 基 苯 甲 酸 脂 类 0.05% 最 适 条 件 PH6联 合 应 用 效 果 最 好苯 甲 酸 类 4.4时 ， 效 果 降 低羟 苯 乙 酯 酸 、 中 性 、 碱 性 均 有 效山 梨 酸 0.050.15% 酸 性 溶 液 好 ；用 于 吐 温 类 络 合 19 四、常见的辅料变更情况及技术要求 2. 针 对 性 研 究 和 质 量 对 比 研 究l 关 注 制 剂 性 状 项 （ 色 泽 、 味 ）l 关 注 液 体 制 剂 相 对 密 度 、 PH、 PH调 节 剂 研 究 例 ：调PH溶液灭菌前灭菌后2 4月标准规定PH5 .2 -6 .8氢 氧 化 钠 7.0 6.5 5.0 不 符 合 要 求枸 橼 酸 钠 7.0 5.2 符 合 要 求 20 四、常见的辅料变更情况及技术要求 2. 针 对 性 研 究 和 质 量 对 比 研 究l 关 注 片 剂 、 丸 剂 在 变 更 前 后 的 崩 解 时 限 和 溶 出 度 比 较 研 究l 对 质 量 标 准 中 检 测 项 目 方 法 的 影 响含 量 测 定 方 法鉴 别 项浸 出 物 或 外 用 制 剂 中 含 膏 量l 关 注 制 剂 稳 定 性 比 较 研 究 （ 长 期 稳 定 性 试 验 ）l 关 注 特 殊 辅 料 的 变 更 （ 例 ： 朱 砂 ） 21 四、常见的辅料变更情况及技术要求 3. 关 联 变 更辅料变更规格有效期、贮藏条件质量标准成型工艺 一 项 变 更 伴 随 或 引 发 的其 他 变 更 称 之 为 关 联 变 更 。对 于 关 联 变 更 ， 研 究 工 作 应按 照 指 导 原 则 中 各 项 变 更 研究 工 作 的 基 本 思 路 综 合 考 虑 ，并 进 行 相 关 研 究 。 由 于 这 些变 更 对 药 品 质 量 、 安 全 性 、有 效 性 影 响 程 度 可 能 不 同 ，故 总 体 上 需 按 照 技 术 要 求 较高 的 变 更 类 别 进 行 研 究 。 22 四、常见的辅料变更情况及技术要求 4. 辅 料 的 质 量 控 制 药 用 辅 料 可 用 于 多 种 给 药 途 径 ， 同 一 药 用 辅 料 用 于 给 药 途 径 不 同 的 制剂 时 ， 其 用 量 和 质 量 要 求 亦 不 相 同 。 根 据 制 剂 需 要 完 善 提 高 质 量 标 准辅 料 的 质 量 控 制 例 1： 吐 温吐温8 0 药用辅料提高质量标准原 料 来 自 动 物 油 酸 、 也 有 植物 油 酸 、 或 动 物 和 植 物 油 酸 提 高 并 固 定 原 料 来 源 ， 提 高 油 酸含 量 ， 含 量 越 高 越 好酸 值 、 过 氧 化 值 波 动 大 控 制 酸 值 、 过 氧 化 值环 氧 乙 烷过 氧 化 值 与 储 存 期 有 关 控 制 环 氧 乙 烷 量控 制 含 氧 量 色 泽 变 化 大 、 且 色 泽 深 控 制 色 泽 （ 越 淡 越 好 ， 几 乎 无 色 ）改 进 使 用 方 法 ， 改 进 包 装 材 料23 四、常见的辅料变更情况及技术要求 4. 辅 料 的 质 量 控 制辅 料 的 质 量 控 制 例 2： 压 敏 胶 大 多 数 的 感 应 性 热 熔 胶 是 由 下 列 四 种 成 分 组 成 热 溶 性 橡 胶 （ TPR):a. SIS 苯 乙 烯 -异 戊 二 烯 -苯 乙 烯 嵌 段 聚 合 物b. SBS 苯 乙 烯 -丁 二 烯 -苯 乙 烯 嵌 段 聚 合 物c. SEBS 苯 乙 烯 -乙 烯 -苯 乙 烯 嵌 段 聚 合 物d. SEPS 苯 乙 烯 -乙 烯 -丙 烯 -苯 乙 烯 嵌 段 聚 合 物 增 粘 树 脂 ： 软 化 油 ： 抗 氧 化 剂 ： 根 据 专 家 咨 询 会 精 神 ， 结合 压 敏 感 胶 合 成 工 艺 过 程 中 使用 的 催 化 剂 等 特 点 ， 建 立 内 控质 量 标 准 ：【 性 状 】【 鉴 别 】【 粘 度 】【 纯 度 】 溶 液 性 状 、 溶 出 物 实验 （ PH、 重 金 属 、 易 氧 化 物 ） 、苯 乙 烯 、 有 关 物 质 （ 与 合 成 工艺 、 所 有 催 化 剂 等 有 关 的 ）【 检 查 】 干 燥 失 重 、 炽 灼 残 渣24 四、常见的辅料变更情况及技术要求 5. 辅 料 变 更 分 类 变 更 分 类 ： 25 变更类别影响程度具体描述I类变更微小变更变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响。II类变更中度变更变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。III类变更重大变更变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响；需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。四、常见的辅料变更情况及技术要求 6. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 普 通 制 剂 类 变 更 ）例 ：l 普 通 制 剂 增 加 或 减 少 对 药 物 的 吸 收 、 利 用 基 本 没 有 影 响 的 辅 料l 固 体 制 剂 增 加 胃 溶 型 薄 膜 包 衣 材 料 或 增 加 制 剂 外 观 抛 光 材 料l 删 除 、 增 加 或 变 更 着 色 剂 、 芳 香 剂 、 矫 味 剂 的 种 类l 采 用 增 加 挥 发 性 成 分 稳 定 性 的 包 合 材 料 ， 如 -环 糊 精l 使 用 同 样 功 能 特 性 的 辅 料 替 代 另 一 种 辅 料 ， 包 括 植 物 源 性 、 动 物 源 性 辅料 等 的 相 互 替 代 ， 如 用 植 物 源 性 硬 脂 酸 镁 替 代 动 物 源 性 硬 脂 酸 镁 ； 包 括用 玉 米 淀 粉 替 代 小 麦 淀 粉 ； 包 括 用 一 种 型 号 辅 料 替 代 另 一 种 型 号 的 相 同辅 料 ， 如 用 微 晶 纤 维 素 PH200替 代 微 晶 纤 维 素 PH101. 26 四、常见的辅料变更情况及技术要求 6. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 普 通 制 剂 类 变 更 ）一 般 应 进 行 以 下 研 究 验 证 工 作 或 提 供 相 关 材 料 ： 变 更 的 原 因 ， 变 更 的 具 体 情 况 ， 变 更 的 必 要 性 和 合 理 性 。 变 更 前 后 辅 料 相 关 情 况 及 其 质 量 标 准 。 制 剂 处 方 研 究 资 料 。 变 更 所 涉 及 的 生 产 工 艺 研 究 与 验 证 资 料 。 变 更 前 后 质 量 标 准 及 其 相 关 研 究 资 料 。 变 更 后 连 续 3批 样 品 的 检 验 报 告 书 。 稳 定 性 研 究 资 料 ， 包 括 与 变 更 前 产 品 稳 定 性 情 况 的 比 较 。 27 四、常见的辅料变更情况及技术要求 6. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 普 通 制 剂 类 变 更 ） 类 变 更 应 注 意 以 下 问 题 ： 不 属 于 缓 控 释 等 特 殊 制 剂 。 变 更 的 辅 料 为 常 用 辅 料 。 具 有 法 定 标 准 ， 符 合 辅 料 管 理 要 求 。 辅 料 变 更 幅 度 应 符 合 各 辅 料 允 许 使 用 范 围 。 应 尽 量 减 少 辅 料 用 量 。 筛 选 最 佳 辅 料 用 量 。 如 变 更 辅 料 来 源 、 型 号 或 级 别 ， 其 质 量 控 制 要 求 不 应 低 于 原 质 量 控 制 要求 。 28 四、常见的辅料变更情况及技术要求 6. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 普 通 制 剂 类 变 更 ）l 类 变 更 对 药 物 物 质 基 础 或 对 药 物 的 吸 收 、 利 用 有 影 响 ， 但 变 化 不 大 ，如 口 服 制 剂 中 特 性 及 功 能 显 著 不 同 的 辅 料 替 代 。l 增 加 或 减 少 可 能 影 响 药 物 溶 解 、 释 放 或 吸 收 、 利 用 的 辅 料 种 类 。 例 ： 减 少 或 删 除 蜂 蜜 ： 蜂 蜜 ： 补 中 、 润 燥 、 止 痛 、 解 毒 、 外 用 生 肌 敛 疮 等 。 用 于 脘 腹 虚 痛 、 肺 燥 干 咳 、 肠 燥 便 秘 等 。 有 特 殊 功 能 的 辅 料 。 变 更 ： 减 少 蜂 蜜 用 量 ： 蜜 丸 水 蜜 丸 删 除 蜂 蜜 ： 蜜 丸 或 水 蜜 丸 水 丸29 四、常见的辅料变更情况及技术要求 6. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 普 通 制 剂 类 变 更 ） 类 变 更 ， 除 类 变 更 相 关 工 作 外 ， 应 进 行 以 下 研 究 工 作 ： 根 据 需 要 ， 提 供 药 理 毒 理 试 验 资 料 。 临 床 试 验 或 生 物 等 效 性 研 究 比 较 资 料 。 其 中 临 床 试 验 研 究 进 行 病 例 数 不少 于 100对 ， 用 于 多 个 病 症 的 ， 每 一 个 主 要 病 症 病 例 数 不 少 于 60对 。 30 四、常见的辅料变更情况及技术要求 6. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 普 通 制 剂 类 变 更 ）u 使 用 新 辅 料 。u 缓 释 /控 释 制 剂 中 的 辅 料 变 更 。 对 于 缓 释 /控 释 制 剂 ， 变 更 辅 料 时 应 提 供 药 代 动 力 学 研 究 资 料 ， 并根 据 其 结 果 ， 进 行 临 床 试 验 研 究 ， 这 些 变 更 需 要 进 行 全 面 的 研 究 和 验 证工 作 ， 包 括 通 过 药 学 、 生 物 学 等 系 列 研 究 工 作 证 明 变 更 对 药 品 质 量 不 会产 生 负 面 影 响 。 类 变 更 除 类 变 更 相 关 工 作 外 ， 一 般 还 应 进 行 以 下 研 究 验 证 或 提 供 相关 资 料 ： 相 关 的 药 理 毒 理 试 验 研 究 资 料 。 、 期 临 床 试 验 或 生 物 等 效 性 研 究 比 较 资 料 。31 四、常见的辅料变更情况及技术要求 7. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 外 用 制 剂 ） 外 用 制 剂 变 更 辅 料 时 除 了 应 关 注 变 更 带 来 的 药 物 在 基 质 中 的 状 态 、 释放 和 皮 肤 对 药 物 的 吸 收 利 用 的 变 化 外 ， 还 应 结 合 外 用 制 剂 的 以 下 几 个 特 点综 合 分 析 ： 用 药 病 变 部 位 （ 完 整 皮 肤 、 粘 膜 或 腔 道 、 溃 烂 处 等 ） 处 方 药 味 情 况 （ 如 含 大 毒 药 材 ） 局 部 用 药 或 全 身 用 药 （ 内 病 外 治 ） 制 剂 安 全 性 （ 刺 激 性 和 过 敏 性 ） 32 四、常见的辅料变更情况及技术要求 7. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 外 用 制 剂 ） 外 用 制 剂 变 更 辅 料 的 状 态 及 关 注 点 ： 软 膏 剂 、 乳 剂 基 质 辅 料 改 变 或 调 整 辅 料 用 量 、 或 删 除 辅 料 等 油 水 分 配系 数 的 变 化 增 加 成 膜 材 料 （ PVP） 药 物 在 局 部 停 留 时 间 的 变 化 调 整 吐 温 等 促 进 剂 用 量 药 物 透 皮 吸 收 量 的 变 化 黑 膏 药 中 减 少 红 丹 用 量 软 化 点 、 粘 力 的 变 化 栓 剂 中 调 整 辅 料 用 量 、 改 变 基 质 系 统 关 注 融 变 时 限 、 关 注 给 药 部 位（ 腔 道 、 粘 膜 给 药 ） 橡 胶 膏 中 立 得 粉 改 成 氧 化 锌 ， 橡 胶 改 成 压 敏 胶 等 关 注 制 剂 稳 定 性 、 辅 料 质 量 标 准 改 变 特 殊 辅 料 用 量 关 注 有 效 性 固 体 制 剂 中 环 糊 精 包 合 挥 发 油 关 注 变 更 目 的 、 剂 型 、 用 药 部 位 的 特 点 。33 四、常见的辅料变更情况及技术要求 7. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 外 用 制 剂 ） 外 用 制 剂 变 更 辅 料 时 应 关 注 ： 辅 料 改 变 对 制 剂 质 量 的 影 响 辅 料 改 变 对 制 剂 安 全 性 、 有 效 性 的 影 响 制 剂 的 特 点 用 药 部 位 的 特 点 34 四、常见的辅料变更情况及技术要求 7. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 外 用 制 剂 类 变 更 ）u 起 局 部 作 用 且 用 于 完 整 皮 肤 的 外 用 制 剂 对 药 物 的 吸 收 、 利 用 不 会 产 生 明显 影 响 的 辅 料 种 类 或 用 量 的 改 变 。 如 ： 蜂 蜡 替 代 石 蜡 一 般 应 进 行 以 下 研 究 验 证 工 作 或 提 供 相 关 资 料 ： 变 更 的 原 因 ， 变 更 的 具 体 情 况 ， 变 更 的 必 要 性 和 合 理 性 。 变 更 前 后 辅 料 相 关 情 况 及 其 质 量 标 准 。 制 剂 处 方 研 究 资 料 。 变 更 所 涉 及 的 生 产 工 艺 研 究 与 验 证 资 料 。 变 更 前 后 质 量 标 准 及 其 相 关 研 究 资 料 。 变 更 后 连 续 3批 样 品 的 检 验 报 告 书 。 稳 定 性 研 究 资 料 ， 包 括 与 变 更 前 产 品 稳 定 性 情 况 的 比 较 。 制 剂 安 全 性 试 验 （ 刺 激 性 、 过 敏 性 试 验 ）35 四、常见的辅料变更情况及技术要求 7. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 外 用 制 剂 类 变 更 ）u 起 局 部 作 用 且 用 于 完 整 皮 肤 的 外 用 制 剂 中 渗 透 促 进 剂 的 种 类 或 用 量 改 变 ；u 起 局 部 作 用 且 用 于 破 损 或 溃 烂 皮 肤 、 起 全 身 作 用 的 外 用 制 剂 中 对 药 物 的吸 收 、 利 用 不 会 产 生 明 显 影 响 的 辅 料 种 类 或 用 量 改 变 等 。 如 ： 改 变 吐 温 用 量 治 疗 烧 伤 制 剂 中 改 变 十 八 醇 、 羊 毛 脂 用 量 等 。 除 类 变 更 的 研 究 外 ， 还 需 进 行 以 下 研 究 ： 根 据 需 要 ， 提 供 药 理 毒 理 试 验 资 料 、 非 临 床 安 全 性 研 究 资 料 。 临 床 试 验 或 生 物 等 效 性 研 究 比 较 资 料 。 其 中 临 床 试 验 研 究 进 行 病 例 数 不少 于 100对 的 临 床 试 验 ， 用 于 多 个 病 症 的 ， 每 一 个 主 要 病 症 病 例 数 不 少 于 60对 。36 四、常见的辅料变更情况及技术要求 7. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 外 用 制 剂 类 变 更 ）u 外 用 制 剂 中 增 加 或 删 除 对 药 物 吸 收 、 利 用 有 明 显 影 响 的 辅 料 ；u 起 局 部 作 用 且 用 于 破 损 或 溃 烂 皮 肤 、 起 全 身 作 用 的 外 用 制 剂 中 渗 透 促 进剂 种 类 或 用 量 的 改 变 ， 等 。 如 ： 增 加 或 删 除 吐 温 腔 道 或 粘 膜 用 药 中 吐 温 用 量 变 化 除 类 变 更 的 研 究 外 ， 还 需 进 行 以 下 研 究 ： 相 关 的 药 理 毒 理 试 验 研 究 资 料 、 非 临 床 安 全 性 研 究 资 料 。 、 期 临 床 试 验 或 生 物 等 效 性 研 究 比 较 资 料 。 37 四、常见的辅料变更情况及技术要求 8. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 注 射 剂 ） 参 照 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 基本 技 术 要 求 u 变 更 注 射 用 辅 料 的 来 源 或 减 少 辅 料 用 量 ， 应 提 供 以 下 资 料 ： 辅 料 标 准 ； 检 验 报 告 ； 药 物 的 相 容 性 对 比 研 究 资 料 ； 稳 定 性 对 比 研 究 资 料 ； 必 要 时 提 供 非 临 床 及 临 床 研 究 资 料 。 38 四、常见的辅料变更情况及技术要求 8. 辅 料 变 更 技 术 要 求 （ 注 射 剂 ） 参 照 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂基 本 技 术 要 求 u 变 更 注 射 用 辅 料 的 种 类 或 增 加 用 量 ， 要 求 同 仿 制 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射剂 ， 需 提 供 以 下 资 料 ： 变 更 前 后 的 质 量 对 比 （ 包 含 指 纹 图 谱 ） 研 究 资 料 ； 变 更 后 的 辅 料 应 符 合 注 射 用 要 求 ， 必 要 时 完 善 其 质 量 标 准 ； 变 更 后 三 批 样 品 的 稳 定 性 研 究 资 料 ， 并 与 变 更 前 的 稳 定 性 情 况 进 行 比 较 ； 药 理 毒 理 ： 如 结 构 明 确 的 成 份 占 总 固 体 90%以 上 的 ， 可 仅 提 供 过 敏 性 、溶 血 性 、 刺 激 性 试 验 资 料 。 其 他 注 射 剂 ， 则 需 提 供 一 般 药 理 学 、 急 性 毒性 、 长 期 毒 性 、 过 敏 性 、 溶 血 性 、 刺 激 性 等 安 全 性 试 验 资 料 。 临 床 ： 按 照 新 的 中 药 、 天 然 药 物 注 射 剂 要 求 完 成 I、 III期 临 床 试 验 。39 四、常见的辅料变更情况及技术要求 9. 技 术 部 在 变 更 研 究 中 的 职 责负 责 物 料 变 更 涉 及 产 品 的 试 制负 责 物 料 变 更 工 艺 规 程 的 起 草负 责 物 料 变 更 工 艺 验 证 并 完 成 报 告负 责 产 品 与 包 材 相 容 性 试 验负 责 对 变 更 前 后 物 料 的 质 量 进 行 对 比 研 究 并 形 成 报 告负 责 对 变 更 前 后 药 品 制 剂 进 行 质 量 对 比 研 究 并 形 成 报 告负 责 对 变 更 后 产 品 进 行 加 速 试 验 ， 与 变 更 前 产 品 进 行 对 比 并 形 成 报 告申 报 资 料 的 整 理 40物料指原料、辅料和与药品直接接触的包装材料。 四、常见的辅料变更情况及技术要求 2007年 药 品 注 册 管 理 办 法 中 规 定 ， 变 更 处 方 中 已 有 药 用 要 求 的 辅 料 属 于注 册 事 项 6， 属 于 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 。 按 照 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 关 于 印 发 加 强 药 用 辅 料 监 督 管 理 有 关 规 定 的通 知 （ 食 药 监 办 【 2012】 212号 ） 文 件 规 定 ： 对 不 改 变 辅 料 种 类 仅 变 更 供 应 商的 ， 需 提 交 相 应 研 究 资 料 及 供 应 商 审 计 结 果 ， 向 省 级 药 品 监 督 管 理 部 门 备 案 后 方可 使 用 。 需 提 供 的 申 报 资 料 项 目 如 下 ： 1.药 品 批 准 证 明 文 件 及 其 附 件 的 复 印 件 ： 包 括 与 申 请 事 项 有 关 的 本 品 各 种 批 准 文 件 ， 如 药 品 注 册 批 件 、 补 充 申 请 批件 、 商 品 名 批 准 文 件 、 药 品 标 准 颁 布 件 、 药 品 标 准 修 订 批 件 和 统 一 换 发 药 品 批 准 文 号 的 文 件 、 新 药 证 书 、 进 口 药 品 注 册 证 、 医 药 产 品 注 册 证 等 。 附件 包 括 上 述 批 件 的 附 件 ， 如 药 品 标 准 、 说 明 书 、 标 签 样 稿 及 其 他 附 件 。41 五、变更辅料申报资料要求 2.证 明 性 文 件 ： 申 请 人 是 药 品 生 产 企 业 的 ， 应 当 提 供 药 品 生 产 许 可 证 及 其 变 更 记 录 页 、 营 业执 照 、 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 认 证 证 书 复 印 件 。3.修 订 的 药 品 说 明 书 样 稿 ， 并 附 详 细 修 订 说 明 。 （ 如 有 修 改 应 当 提 供 ）4.修 订 的 药 品 标 签 样 稿 ， 并 附 详 细 修 订 说 明 。 （ 如 有 修 改 应 当 提 供 ）5.药 学 研 究 资 料 ： 42 5.1 辅 料 变 更 情 况 说 明 变 更 的 具 体 情 况 及 变 更 原 因 ， 变 更 的 必 要 性 及 合 理 性变 更 研 究 验 证 工 作5.2 辅 料 批 准 证 明 文 件 及 其 合 法 来 源 证 明 变 更 后 辅 料 供 应 商 的 药 品 生 产 许 可 证GMP证 书营 业 执 照再 注 册 批 件 （ 应 在 效 期 内 ）采 购 合 同 及 发 票 、 供 货 协 议供 应 商 检 验 报 告 书 及 我 公 司 检 验 报 告 书五、变更辅料申报资料要求 43 5.3 辅 料 供 应 商 审 计 报 告5.4 变 更 前 后 辅 料 的 质 量 标 准质 量 标 准 对 比变 更 前 后 辅 料 的 质 量 标 准 复 印 件5.5 变 更 前 后 辅 料 的 质 量 对 比 研 究变 更 前 后 辅 料 的 质 量 对 比 报 告5.6 变 更 前 后 制 剂 质 量 标 准 对 比 研 究变 更 前 后 制 剂 的 质 量 对 比 报 告 （ 一 般 采 用 变 更 前 3批 生 产 规 模 样 品 和 变 更 后 3批 中 试 以 上 规 模样 品 进 行 ）5.7 制 剂 分 析 方 法 验 证 报 告 5.8 检 验 报 告 书变 更 后 连 续 三 批 样 品 的 检 验 报 告 书5.9 稳 定 性 研 究 试 验 资 料 ， 包 括 与 变 更 前 的 稳 定 性 情 况 的 比 较加 速 试 验 （ 6个 月 ）长 期 试 验 （ 6个 月 ） 五、变更辅料申报资料要求 6.药 理 毒 理 研 究 资 料 ： （ 根 据 变 更 类 别 确 定 是 否 提 供 ， 仅 变 更 供 应 商 的 不 需提 供 ） 根 据 对 注 册 事 项 的 不 同 要 求 ， 分 别 提 供 部 分 或 全 部 药 理 毒 理 研 究 的 试 验资 料 和 必 要 的 国 内 外 文 献 资 料 ， 申 报 资 料 项 目 按 照 附 件 1 3中 相 应 的 申 报 资料 项 目 提 供 。7.临 床 试 验 资 料 ： （ 根 据 变 更 类 别 确 定 是 否 提 供 ， 仅 变 更 生 产 厂 家 供 应 商 的不 需 提 供 ） 要 求 进 行 临 床 试 验 的 ， 应 当 按 照 附 件 1 3中 相 应 的 申 报 资 料 项 目 要 求 ，在 临 床 试 验 前 后 分 别 提 交 所 需 项 目 资 料 。 不 要 求 进 行 临 床 试 验 的 ， 可 提 供 有关 的 临 床 试 验 文 献 。 44 五、变更辅料申报资料要求 辅 料 变 更 应 结 合 变 更 的 具 体 情 况 ， 变 更 对 药 品 的 影 响 程 度 、 制剂 的 特 性 等 进 行 相 应 的 研 究 工 作 ， 重 点 考 察 ： 辅 料 的 性 质 ： 变 更 涉 及 的 辅 料 是 否 会 影 响 制 剂 中 药 物 溶 出 或 释 放 行 为 ，或 为 影 响 制 剂 体 内 药 物 吸 收 速 度 和 程 度 的 关 键 性 辅 料 。 制 剂 的 特 性 ： 对 于 不 同 的 特 性 制 剂 ， 辅 料 变 更 可 能 对 药 品 质 量 、 疗 程 和安 全 性 造 成 的 影 响 是 不 同 的 。 其 他 ： 用 药 部 位 特 点 （ 外 用 制 剂 ） 、 关 联 变 更 、 针 对 性 研 究 、 辅 料 质 量等 。 45 六、小结 End Thankyou