诺氟沙星合成.ppt

诺 氟 沙 星第 三 代 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物 PPT制 作 ： Dylanchn 诺 氟 沙 星 (Norfloxacin)是 第 3代 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物 ，具 有 抗 菌 作 用 强 、 抗 菌 谱 广 、 生 物 利 用 度 高 、 组 织渗 透 性 好 、 与 其 他 抗 菌 素 无 交 叉 耐 药 性 、 副 作 用 小及 口 服 吸 收 快 等 特 点 ， 对 大 肠 杆 菌 、 肺 炎 杆 菌 、 产气 杆 菌 等 遥 植 树 菌 科 细 菌 具 有 强 大 的 抗 菌 作 用 。中 文 名 :1-乙 基 -6-氟 -1,4-二 氢 -4-氧 代 -7-(1-哌 嗪 基 )-3-喹啉 羧 酸 ；英 文 名 称 :1-ethy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acid；通 用 名 :诺 氟 沙 星 (Norfloxacin),氟 哌 酸 (Floxacin)；基 本 化 学 性 质 :分 子 量 为 319.34,类 白 色 至 淡 黄 色结 晶 性 粉 末 。 熔 点 227-228 。 易 溶 于 酸 、 碱 溶 液 ,极 微 溶 于 水 和 醇 。 无 臭 ,味 微 苦 。药 物 介 绍 N O F OH O HN N H3C 1、 平 面 结 构 式2、 空 间 结 构 模 型 药 物 合 成 路 线1、 目 前 ， 国 内 外 通 常 以 3-氯 -4-氟 苯 胺 为 起 始 原 料 ,与 原 甲 酸 三 乙 酯 、 丙 二 酸 二 乙 酯 环 合 后 经 乙 基 化 、 水解 、 哌 嗪 缩 合 、 精 制 等 步 骤 最 终 制 得 诺 氟 沙 星 。 HC(OC2H5)3 + H2C(COOC2H5)2 H5C2O -CH=C(COOC2H5)2 EMME 原 始 合 成 路 线 如 图 ： 反应过程中HC(OC2H5)3+H2C(COOC2H5)2H5C2O-CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)直接作为起始原料制得中间体3。由于在各步反应中均有副反应产生，因而各反应步骤的工艺控制是产品质量保证的关键。 2、 合 成 路 线 改 进以 7-氯 -3-乙 氧 羰 基 -6-氟 -4-氢 喹 啉 (简称 环 化 脂 )为 起 始 原 料 ， 经 乙 基 化 、 水解 、 缩 哌 嗪 反 应 得 到 诺 氟 沙 星 。 乙 基 化 反 应 由 于 溴 乙 烷 沸 点 低 (38. 51 )，易 挥 发 。 将 其 慢 慢 滴 入 反 应 液 中 ， 反 应 不至 太 激 烈 ， 且 温 度 易 控 制 ， 使 反 应 顺 利 进行 。 慢 慢 滴 加 溴 乙 烷 ， 反 应 液 中 溴 乙 烷 浓度 低 ， 反 应 选 择 性 增 加 ， 更 有 利 于 生 成 N-乙 基 酸 酯 ， 减 少 副 产 物 O-乙 基 酸 酯 的 适 ，使 反 应 更 完 全 ， 提 高 了 收 率 ， 缩 短 了 反 应时 间 。 缩 哌 嗪 反 应 此 反 应 属 S N1反 应 ， 提 高 溶 剂 的 极 性 有 利 于 取 代 反应 的 发 生 。 但 由 于 亲 核 取 代 时 7-氯 和 6-氟 相 竞 争 ,在 一般 条 件 下 可 生 成 25%左 右 的 6-氟 被 哌 嗪 取 代 的 副 产 物 。基 于 芳 环 上 基 团 对 亲 核 试 剂 的 敏 感 性 是 FCl。 因 此 以 无水 乙 醇 代 替 无 水 正 丁 醇 ， 增 加 了 溶 剂 的 极 性 。 有 利 于 中间 过 渡 态 的 形 成 ， 使 反 应 更 充 分 ， 收 率 得 以 提 高 。 该 歩收 率 为 82.3% (1)实 验 结 果 表 明 ， 工 艺 改 进 后 ， 降 低 了 氟 哌 酸的 成 本 ， 改 善 了 生 产 环 境 ， 氟 哌 酸 的 收 率 提 高 。 (2)乙 基 化 反 应 ， 反 应 物 采 用 一 次 加 入 ， 温 和 温度 反 应 ， 用 Na2CO3代 替 K2CO3， 收 率 提 高 ， 成 本 降 低些 。 缩 哌 嗪 反 应 ， 有 的 单 位 采 用 非 质 子 极 性 溶 剂 代替 无 水 正 丁 醇 ， 反 应 更 完 全 ， 收 率 也 有 提 高 。 目 前 国 内 的 诺 氟 沙 星 生 产 工 艺 路 线 为 :以 3-氯 -4-氟 苯 胺为 原 料 ， 与 乙 氧 甲 叉 丙 二 酸 二 乙 醋 (EMME)缩 合 ， 经 环 化 形 成喹 啉 环 ， 然 后 进 行 乙 基 化 、 水 解 ， 最 后 与 无 水 哌 嗪 缩 合 制 得氟 哌 酸 酸 (I)、 总 收 率 为 40%50%。 该 工 艺 主 要 存 在 以 下 缺点 :(1)环 化 反 应 需 在 300 以 上 高 温 下 进 行 ， 且 采 用 粘 度 较 大的 二 苯 醚 作 溶 剂 ， 后 处 理 工 艺 繁 琐 。 (2)水 解 产 物 直 接 与 无 水哌 嗪 缩 合 反 应 时 ， 大 约 有 25%的 6位 上 的 氟 被 哌 嗪 取 代 生 成 无抗 菌 活 性 副 产 物 ， 而 影 响 氟 哌 酸 的 总 收 率 和 产 品 质 量 。 在 此 工 艺 路 线 基 础 上 进 行 改 进 ， 高 温 环 化 时 选 用 价 廉 、 粘度 小 的 高 沸 点 柴 油 作 为 溶 剂 ， 而 且 还 可 以 反 复 套 用 ， 使 得 前两 步 反 应 收 率 高 达 95%以 上 ， 乙 基 化 反 应 中 ， 原 工 艺 采 用 K 2 CO3作 为 缚 酸 剂 ， 改 用 Na2CO3来 代 替 ， 消 除 了 乙 基 物 副 产 物 的生 成 。 另 外 ， 无 水 哌 嗪 缩 合 反 应 中 ， 直 接 采 用 乙 基 化 产 物 与醋 醉 、 硼 酸 反 应 生 成 硼 络 合 物 ， 再 与 无 水 哌 嗪 缩 合 、 水 解 得到 目 标 产 物 I这 样 既 避 免 了 6-位 上 的 氟 被 哌 嗪 取 代 的 副 产 物 ，提 高 了 缩 合 反 应 收 率 ， 又 改 善 了 产 品 的 质 量 。 与 原 工 艺 相 比总 收 率 可 达 65%以 上 ， 提 高 15%左 右 。 Thank you ! !