多重耐药环境下的抗感染治疗探讨

多重耐药环境下的抗感染治疗探讨 2 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因E nterococcus faecium(屎肠球菌) S taphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌) K lebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)A cinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌) P seudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌) E nterobacter species(肠杆菌)院内感染耐药菌株耐药现象严重 耐药环境下的抗感染治疗，如何优选？判断合适治疗人群基于病原学评估把握治疗时机 2011年CARES数据分析 医院院内感染常见疾病原菌耐药分析 革兰氏阴性菌 76.8% 革兰氏阳性菌 23.2% 院内前五位常见致病菌病原菌菌株名称 总的菌株数（2103株） 院内检出比例大肠埃希菌 524 25.0%产ESBL肺炎克雷伯 287 13.7%鲍曼不动杆菌 283 13.4%铜绿假单胞菌 264 12.6%金黄色葡萄球菌 204 9.6%数据来源：2011年CARES数据分析 常用的院内抗生素多重耐药菌耐药性分析抗生素耐药率大于20%以上，不建议作为经验治疗使用 替加环素对于鲍曼不动、MRSA、大肠埃希氏、肺炎克雷伯耐药率低,可以覆盖90%以上的耐药菌，与其他的抗生素相比较更适合作为初始经验性治疗的首选碳青霉烯类抗生素是否适合作为多重耐药菌初始经验性治疗的选择？ 汪复实用抗感染治疗手册多重耐药菌 多重耐药菌的检出率 占多重耐药菌的比率 亚胺培南 美罗培南 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 泰阁 产ESBL 大肠埃希菌 64.30% 41.10% 0.20% 0.20% 14.50% 6.70% 0.00%鲍曼不动杆菌 74.20% 25.60% 72.30% 71.60% 35.50% 73.00% 2.10%MRSA 64.40% 16.00% 0.00%产ESBL 肺炎克雷伯菌 38.30% 13.40% 2.90% 4.70% 12.30% 8.70% 2.90%铜绿假单胞菌 12.10% 3.90% 29.30% 22.10% 15.60% 16.00% 数据来源：2011年CARES数据分析 部 分 患 者 的 治 疗 需 求 不 再 被 碳 青 霉 烯 类 满 足 Kollef MH et al. Crit Care. 2 0 1 2 ;1 6 (6 ):R2 1 8 . 从2 0 0 8 年-2 0 1 1 年进行的前瞻性、双盲、随机对照研究，共纳入患者2 7 4 例，观察多利培南7 天疗法（1 g ，每8 小时静注4 个小时）和亚胺培南1 0 天疗法（1 g，每8 小时静注1 个小时）在革兰阴性杆菌引起的机械通气相关性肺炎（VAP）中的疗效。 3 6 /7 9 5 0 /8 8 仅约一半比例患者达到临床治愈，细菌清除率同样不超过50%MITT人群(改良的意向治疗人群)在EOT时(治疗结束时)的临床治愈率 6 /1 5 5 /1 0 MITT人群(改良的意向治疗人群)在EOT时(治疗结束时)不动杆菌的细菌清除率54.4%未 治 愈 43.2%未 治 愈 从病原学看哪些菌株可能发生CRG-肠杆菌科 ESBLs、AmpC阴性 ESBLs阳性 AmpC阳性 CRE(KPC) 非发酵菌鲍曼不动 嗜麦芽 铜绿碳 青 霉 烯 敏 感 性 高 碳 青 霉 烯 可 能 已 发 生 耐 药 2012年15家医院8739株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）鲍曼不动杆菌是主要的CR菌株 治疗药物说明非MDR鲍曼不动杆菌感染首选：-内酰胺类根据药敏结果选择其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物MDR鲍曼不动杆菌感染首选：碳青霉烯类菌株对碳青霉烯类敏感其他：舒巴坦耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染首选：多粘菌素E 对敏感菌株联合利福平治疗治疗支气管炎或VAP时联合雾化多粘菌素E治疗 治疗脑室炎时联合膜内注射多粘菌素E治疗其他：替加环素复杂腹腔和皮肤软组织感染(尤其是多种致病菌混合感染)时，替加环素可作为首选治疗肺炎的最佳起始剂量尚未确定 CRAB的治疗以联合治疗为主 Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332-339. 为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：1234 抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用 汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114 联合用药时抗菌药物应具备的条件 头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究 JCM 25(9):1725-1729头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦 有 明 显 协 同 作 用 ，特 别 对 于 鲍 曼 不 动 杆 菌 头孢哌酮舒巴坦联合泰阁治疗哌 酮 舒 巴 坦 联 合 泰 阁 可 以 降 低 ICU内 肺 部 感 染 PR-AB患 者的 炎 症 反 应 ， 提 高 脱 机 成 功 率 和 生 存 率 马 明 远 等 ， 中 国 中 西 医 结 合 急 救 杂 志 ， 2 0 1 3 2 0 （ 6 ） ： 3 4 9 -5 2l A 组 ： 头 孢 哌 酮 舒 巴 坦 l B 组 ： 头 孢 哌 酮 舒 巴 坦 联 合 阿 米 卡 星l C 组 ： 头 孢 哌 酮 舒 巴 坦 联 合 泰 阁 研究设计 回顾性收集台湾中山医院 2006.1-2011.6 20岁院内获得性MDR鲍曼不动感染患者 入选两组： 泰阁治疗组：泰阁100mg首剂，后50mg bid，至少治疗5天，单药或联合碳青霉烯、三代头孢（头孢他啶或头孢曲松），或哌拉西林/他唑巴坦 非泰阁治疗组：碳青霉烯和舒巴坦（亚胺培南/西司他丁500mg 大肠埃希菌 2%,与我国相似2013CDC(美国疾病预防控制中心）细菌耐药报告摘要 CRE-不容忽视的问题 产碳青霉烯酶的革兰阴性菌(CRE) 近年来，产碳青霉烯酶菌检出率不断增加，CRE在一些国家和地区（欧洲南部、美国东北部、印度）甚至出现过暴发 常见的CRE多属于肠杆菌科，包括：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者对碳青霉烯类抗生素的耐药率有上升趋势，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趋势更加明显 Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 欧洲南部 印度美国东北部 中国 22 欧洲个别国家碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率最高达60%EARS-Net 数据库 (2010) http:/ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/ EARS-Net/database/Pages/database.aspx 国内CPGNs检出率逐年升高 Hu F, et al. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 1):132-6.碳青霉烯类耐药 比例(%)2002-2009年间碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率0 0 0 5 6 5 11 82567 362 500 549 602 528 564 637肺炎克雷伯菌株总数：碳青霉烯类耐药菌株数： 2 4 国内耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌增加趋势2005-2012年增长近20倍 2 0 0 5 -2 0 1 2 CHINET 数据 CPGNs感染显著增加患者死亡率 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2% - 95% 碳青霉烯类耐药大肠杆菌（CRE）感染患者死亡率为18.9% - 48.0% 碳青霉烯类耐药（MIC* 4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）显著高于碳青霉烯类敏感（MIC4mg/L） VPKP感染（18.9%） Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. *MIC：最低抑菌浓度#VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌 51.2% - 95% 18.9% - 48.0% 42.9% 26 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 当MIC8mg/L，碳青酶烯类治疗失败率高达75% Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682. 15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果碳青霉烯类药物MIC(ug/ml) 患者例数 治疗成功患者例数 治疗失败患者例数 治疗失败率(%)总数小计 b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信区间 = 1.32-42.52. 2 7 XDR、PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗 多黏菌素（不推荐单药治疗，国内未上市） 替加环素（常需合用） 磷霉素的联合治疗（多粘、替加、碳青霉烯、氨基糖苷）临床资料较少 （头孢他啶、头孢吡肟）克拉维酸（对KPC有一定的抑制作用）临床资料较少 氨曲南阿米卡星？（产金属酶包括NDM-1部分菌株仍对此2药敏感）临床资料较少 2 8 目前对粘菌素耐药的产KPC(+)肺炎克雷伯菌在韩国、匈牙利、西西里岛、英国、希腊甚至底特律有所增加主要危险因素为使用粘菌素治疗时间(20天) 选择性抗生素对产KPC肺炎克雷伯的体外敏感性研究 Elizabeth B. Hirsch,et al.J Antimicrob Chemother 2 0 1 0 ;1 1 1 9 -1 1 2 5 头 孢 哌 酮 舒 巴 坦 能 有 效 覆 盖 耐药环境下基于病原学评估的初始经验性治疗如何考虑病原学评估G-/G+G-肠杆菌科 ESBLs、AmpC阴性 ESBLs阳性 AmpC阳性 CRE(KPC) 非发酵菌鲍曼不动 嗜麦芽 铜绿 G+MRSA碳 青 霉 烯 能 有 效 覆 盖 MIC4mg/L,可 以 与 替 加 环素 联 合 使 用 耐 药 率70%以 上 天 然 耐 药 耐 药 率 达30%以 上 天 然 耐 药泰阁能有效覆盖 天 然 耐 药 天 然 耐 药耐 药 率 达 40%以 上 不 推 荐 单药 使 用耐 药 率 达40%以 上 舒巴 坦 6g/天耐 药 /不 推 荐使 用 IDSA指南建议初始治疗后72小时进行疗效评估 药物未能覆盖致病菌或细菌耐药，结合实验室痰培养结果并评价其意义，审慎调整抗感染药物，并重复病原学检查 特殊病原体感染，应重新对有关资料进行分析并进行相应检查 出现并发症或存在影响疗效的宿主因素，应进一步检查和确认，处理治疗有效初始治疗48-72小时后对病情再次评估初始治疗72 小时后症状无改善或一度改善又恶化治疗无效 Mandell LA,Clin Infect Dis.2 0 0 7 Mar 1 ;4 4 Suppl 2 S2 7 -7 2 . 72小时疗效欠佳的经验性替换国内外权威指南对于抗生素使用指出，72小时应做疗效评估，并调整治疗可能引起碳青酶烯或头孢类疗效不佳的细菌（CRAB/CRE/SM/MRSA/VRE/非典等），均对替加环素高度敏感，替加环素可以提供理想的疗效碳青霉烯或头孢类治疗72小时效果不佳的患者，经验性替换替加环素 检验结果为明确CR（碳青霉烯耐药菌）的目标治疗 酶 抑 制 剂 病原学评估G-/G+G-肠杆菌科ESBLs、AmpC阴性 ESBLs阳性 AmpC阳性 CRE(KPC) 非发酵菌鲍曼不动 嗜麦芽 铜绿 G+MRSA碳 青 霉 烯 敏 感 性 高 以替加环素为基础的联合 联 合 其 他药 物 天 然 耐 药耐 药 率 40%需 要 联 合舒 巴 坦 制 剂需 要 联 合泰 阁耐 药 /不 推 荐使 用替加环素 明确病原学的目标治疗 泰阁对XDR菌保持高度敏感性，组织浓度高 确诊为CR碳青霉烯耐药菌感染患者目标性治疗的首选 主动寻找，早期应用 小结 目前新的耐药环境下，以碳青霉烯类作为重症感染多重耐药患者的一线治疗，特别是在由铜绿，不动，CRE等菌引起的感染，越来越受到挑战 对于 CRAB，应以联合治疗为主 CRE的挑战同样严峻，不容忽视 基于对病原学的评估选择合适的初始经验性治疗方案和针对CR的目标治疗方案至关重要 Thanks!