《诺氟沙星过程简介》PPT课件

诺 氟 沙 星 的 实 验 室 合成 物 理 性 质 诺 氟 沙 星 为 类 白 色 至淡 黄 色 结 晶 性 粉 末 ，无 臭 ， 味 微 苦 ， 可 吸湿 ， 见 光 颜 色 渐 深 。易 溶 于 醋 酸 及 氢 氧 化钠 溶 液 中 ， 熔 点 218-224 。 药 理 毒 理 本 品 为 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 ， 具 有 广 谱 抗 菌 作 用 ， 尤 其 对需 氧 革 兰 阴 性 杆 菌 的 抗 菌 活 性 高 ， 对 下 列 细 菌 在 体 外 具 良好 抗 菌 作 用 ： 肠 杆 菌 科 的 大 部 分 细 菌 ， 包 括 枸 橼 酸 杆 菌 属 、阴 沟 肠 杆 菌 、 产 气 肠 杆 菌 等 肠 杆 菌 属 、 大 肠 埃 希 菌 、 克 雷伯 菌 属 、 变 形 菌 属 、 沙 门 菌 属 、 志 贺 菌 属 、 弧 菌 属 、 耶 尔森 菌 等 。 诺 氟 沙 星 对 体 外 多 种 耐 药 菌 亦 具 抗 菌 活 性 。 对 青霉 素 耐 药 的 淋 病 奈 瑟 菌 、 流 感 嗜 血 杆 菌 和 卡 他 莫 拉 菌 亦 有良 好 抗 菌 作 用 。 诺 氟 沙 星 为 杀 菌 剂 ， 通 过 作 用 于 细 菌 DNA螺 旋 酶 的 A亚 单 位 ， 抑 制 DNA的 合 成 和 复 制 而 导 致 细 菌 死 亡 。 发 展 状 况 诺 氟 沙 星 是 日 本 杏 林 公 司 1978年 合 成 的 广 谱 、 高 教 、 低 毒的 喹 诺 酮 类 抗 感 染 药 物 。 1984年 在 日 本 首 次 上 市 ， 我 国 于1985年 由 太 原 制 药 厂 投 产 应 市 。 尔 后 ， 全 国 投 产 厂 家 众 多 ， 但 大 多 因 工 艺 技 术 水 平 低 ， 存 在 单 耗 高 、 收 率 低 、 质 量 差等 问 题 。 其 合 成 工 艺 路 线 大 致有 两 大 类 型 ：一 、 经 分 子 内 亲 桉 取 代或 Deckmann环 余 方 法先 合 成 喹 诺 酮 环 后 引入 哌 嗪 基 ；二 、 先 引 入 哌 嗪 基 ， 再逐 步 形 成 喹 诺 酮 环 。 目 前 ， 国 内 外 较 多 地 采 用 第 一 类 型 合 成 路 线 ： 即 以 3-氯 -4-氟 苯 胺 为 起 始 原 料 ， 经 与 EMME (乙 氧 基 亚 甲 基 丙 二酸 二 乙 酯 )缩 合 、 经 烷 基 化 剂 乙 基 化 得 中 间 体 1-乙 基 -6-氟 -7-氯 -1， 4-二 氢 -4-氧 -喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 ， 水 解 后 哌 嗪 化 得 诺 氟 沙 星 。 现 行 工 艺 经 过 大 量 的 研 究 工 作 ， 己 日 趋 成 熟 。 但 在 哌 嗪 化过 程 中 ， 难 以 避 免 地 产 生 6-氟 与 7-氯 的 竞 争 取 代 。 氟 被 取 代 的副 产 物 可 达 25%， 给 产 物 的 分 离 纯 化 带 来 很 大 困 难 。 运 用 1-乙 基-6-氟 -7-氯 -1， 4-二 氢 -4-氧 -喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 与 硼 化 物 形 成 螫台 物 的 方 法 ， （ 即 利 用 4位 羰 基 氧 原 子 的 P电 子 向 硼 原 子 的 空 轨道 转 移 的 特 性 ， 提 高 诱 导 效 应 ， 激 活 7-氯 ， 纯 化 6-氟 ） ， 可 选择 性 地 提 高 哌 嗪 化 收 率 。 三 种 合 成 路 线 方 法 一 ： 以 3-氯 4-氟 苯 胺 为 原 料 ， 与 乙 氧 亚 甲 基 丙 二 酸二 乙 酯 反 应 ， 经 环 合 、 N-乙 基 化 、 水 解 ， 再 与 哌 嗪 缩 合 而得 。 优 缺 点 ： 方 法 (1)原 料 价 廉 易 得 ， 操 作 简 单 ， 是 各 厂 家 经常 使 用 的 方 法 ， 但 缺 点 是 收 率 偏 低 ， 仅 为 52% 左 右 。 方 法 二 ： 以 2-氟 -5-硝 基 苯 胺 为 原 料 ， 经 重 氮 化 、 氯 化 ，与 哌 嚷 反 应 得 3-哌 嗪 基 -4-氟 硝 基 苯 ， 经 还 原 、 环 合 、 N-乙 基 化 、 水 解 而 得 。 优 缺 点 ： 原 料 来 源 困 难 ， 操 作 较 烦 琐 ， 收 率 也 较 低 。 方 法 三 ： 将 水 解 产 物 (1-乙 基 -6-氟 -7-氯 -1， 4二 氢 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 )与 醋 酸 、 硼 酸 制 成 硼 螯 合 物 ， 再 与 哌嗪 缩 合 ， 最 后 经 水 解 而 得 。 优 缺 点 ： 原 料 仍 可 使 用 3-氯 -4-氟 苯 胺 ， 且 前 三 步 与 最后 一 步 完 全 用 方 法 一 的 成 熟 工 艺 ， 只 在 第 三 步 水 解 反 应产 物 (1-乙 基 -6-氟 -7-氯 -1， 4二 氢 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 )生 成 后 再 与 乙 酐 、 醋 酸 形 成 一 个 硼 螯 合 物 。 实 践 证 明 ，这 一 步 的 反 应 很 充 分 ， 平 均 收 率 达 98.38 %， 并 且 与 哌嗪 的 缩 合 更 容 易 进 行 ， 从 而 使 总 收 率 可 达 到 62 %以 上 。 3-氯 -4-氟 苯 胺 基 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯 的 合 成(第 一 步 ） 工 艺 原 理 1,4-加 成 ， 再 消 除 (或 双 键 上 的 亲 核 取 代 加 成 -消 除 机 理 )。 工 艺 流 程 在 装 有 搅 拌 、 回 流 冷 凝 器 、 温 度 计 装 置 的 三 颈 瓶 中 (附注 1)分 别 投 入 4-氟 -3-氯 -苯 胺 、 EMME， 快 速 搅 拌 下 加 热 到120 ， ， 于 120 130 ， 下 反 应 2h， 放 冷 至 室 温 ， 将 回流 装 置 改 成 蒸 馏 装 置 ， 加 入 石 蜡 油 80ml， 加 热 到 260-270 ， 有 大 量 乙 醇 生 成 ， 回 收 乙 醇 反 应 0 5h后 ， 冷 却 到60C下 过 滤 ， 滤 饼 分 别 用 甲 苯 、 丙 酮 洗 至 滤 饼 呈 灰 白 色 ，烘 干 ， 测 熔 点 ， mp 297 298 ， ， 计 算 收 率 。 反 应 条 件 及 影 响 因 素 (1) 本 反 应 为 无 水 反 应 ， 所 有 仪 器 应 干 燥 ， 严 格按 无 水 反 应 操 作 进 行 ， 否 则 少 量 水 分 会 导 致 EMME的 分解 。 (2) 环 合 温 度 应 控 制 在 260 270 ， 为 避 免 温 度超 过 270 ， 可 在 将 要 到 达 270 时 缓 缓 加 热 ， 反 应开 始 后 ,反 应 液 变 得 粘 稠 ， 为 避 免 局 部 过 热 ， 应 快 速 搅 拌 。 (3) 该 环 合 反 应 是 典 型 的 Gould Jacobs反 应 ， 考虑 苯 环 上 的 取 代 基 的 定 位 效 应 及 空 间 效 应 ， 3-位 氯 的对 位 远 比 邻 位 活 泼 ， 但 亦 不 能 忽 略 邻 位 的 取 代 ， 条 件 控制 不 当 便 会 按 下 式 反 应 形 成 反 环 物 。 为 减 少 反 环 物 的 生 成 ， 应 注 意 以 下 几 点 ： 反 应 温 度 低 ,有 利 于 反 环 物 的 生 成 ,文 献 报 道 在 低 温 下 反 应可 得 到 产 物 与 反 环 物 的 相 对 含 量 为 1： 1的 混 合 物 。 因 此 反应 温 度 应 快 速 达 到 260 ， 且 保 持 反 应 在 260 270 。 加 大 溶 剂 用 量 可 以 降 低 反 环 物 的 生 成 ， 下 面 是 一 组 溶 剂 用量 与 产 物 比 例 的 实 验 数 据 ， 从 经 济 的 角 度 来 说 ， 采 用 溶 剂与 反 应 物 用 量 比 3： 1时 比 较 合 适 。 用 二 苯 醚 或 二 苯 砜 为 溶 剂 时 ， 会 减 少 反 环 物 的 生 成 ， 但 价格 昂 贵 。 亦 可 用 价 廉 的 工 业 柴 油 代 替 石 蜡 油 。 7-氯 -6-氟 -4-氧 喹 啉 -3-甲 酸 乙 酯 的 合 成(第 二 步 ) 工 艺 原 理 工 艺 过 程 将 石 蜡 油 预 热 到 250 ， 加 入 3-氯 -4-氟 -苯 胺 基 亚 甲 基丙 二 酸 酯 ， 保 温 在 250 260 。 反 应 1h后 ， 蒸 出 乙 醇 ， 冷却 到 10 ， 离 心 ， 固 体 依 次 用 石 油 醚 和 丙 酮 洗 涤 ， 干 燥 得产 品 。 mp310 ， 收 率 79%。 反 应 条 件 与 影 响 因 素 反 应 温 度 以 250 260 为 宜 ， 升 温 要 快 。 常 用 的 热载 体 还 有 二 苯 乙 烷 和 联 苯 醚 等 ， 但 不 同 的 热 载 体 会 影 响 副产 物 的 生 成 。 1-乙 基 -7-氯 -6-氟 -4-氧 喹 啉 -3-甲 酸 的 合 成(第 三 步 ) 工 艺 原 理 工 艺 过 程 在 装 有 搅 拌 器 、 回 流 冷 凝 器 、 温 度 计 、 滴 液 漏 斗 的 250 ml四颈 瓶 中 ， 投 入 环 合 物 、 无 水 碳 酸 钾 、 DMF， 搅 拌 加 热 到 70 ， 于70 80 下 ， 在 40 60min内 滴 加 溴 乙 烷 ， 升 温 至 100 110 ，保 温 6 8h， 反 应 完 后 ， 减 压 回 收 70 80 的 DMF， 降 温 至 50左 右 ， 加 入 200 m1水 ， 析 出 固 体 ， 过 滤 ， 水 洗 ， 干 燥 ， 得 粗 品 ，用 乙 醇 重 结 晶 。 反 应 条 件 及 影 响 因 素 (1) 反 应 中 所 用 DMF要 预 先 进 行 干 燥 ， 少 量 水 分 对 收 率 有 很大 影 响 ， 所 用 无 水 碳 酸 钾 须 炒 过 。 (2) 溴 乙 烷 沸 点 低 ， 易 挥 发 ， 为 避 免 损 失 ， 可 将 滴 液 漏 斗 的滴 管 加 长 ， 插 到 液 面 以 下 ， 同 时 注 意 反 应 装 置 的 密 闭 性 。 (3) 反 应 液 加 水 时 要 降 至 50 左 右 ， 温 度 太 高 导 致 酯 键 水 解 ，过 低 会 使 产 物 结 块 ， 不 易 处 理 。 (4) 环 合 物 在 溶 液 中 酮 式 与 烯 醇 式 有 一 平 衡 ， 反 应 后 可 得 到少 量 乙 基 化 合 物 ， 该 化 合 物 随 主 产 物 一 起 进 入 后 续 反 应 ， 使 生 成6-氟 -1， 4-二 氢 -4-氧 代 -7-(1-哌 嗪 基 )喹 啉 (简 称 脱 羧 物 )成 为 氟哌 酸 中 的 主 要 杂 质 。 不 同 的 乙 基 化 试 剂 ， O-乙 基 产 物 生 成 量 不 一样 ， 采 用 BrEt时 较 低 。 (5) 滤 饼 洗 涤 时 要 将 颗 粒 碾 细 ， 同 时 用 大 量 水 冲 洗 ， 否则 会 有 少 量 K2CO3留 。 (6) 乙 醇 重 结 晶 操 作 过 程 取 粗 品 ， 加 入 4倍 量 的 乙 醇 ，加 热 至 沸 ， 溶 解 ， 稍 冷 ， 加 入 活 性 炭 ， 回 流 10min， 趁 热 过滤 ， 滤 液 冷 却 至 10 结 晶 析 出 ， 过 滤 ， 洗 涤 ， 干 燥 ， 得 精 品 ，测 熔 点 (mp。 144-145 )。 母 液 中 尚 有 部 分 产 品 ， 可 以 浓 缩一 半 体 积 后 ， 冷 却 ， 析 晶 ， 所 得 产 品 亦 可 用 于 下 步 投 料 。 (补 充 )诺 氟 沙 星 生 产 中 溴 的 循 环 使 用 研 究 通 过 气 相 色 谱 仪 和 气 相 色 谱 -质 谱 联 用 仪 确 定 了 某 制 药 厂 用 回 收的 溴 化 钠 生 产 的 溴 乙 烷 中 所 含 杂 质 的 具 体 成 分 及 其 含 量 。 并 分 析讨 论 了 溴 乙 烷 中 各 杂 质 来 源 。 通 过 测 定 溴 化 钠 、 碳 酸 钠 在 不 同 温度 、 不 同 浓 度 的 乙 醇 溶 液 中 的 溶 解 度 ， 确 定 了 回 收 溴 化 钠 的 最 佳工 艺 条 件 。 实 验 结 果 证 明 ： 用 60 的 乙 醇 溶 液 分 两 次 在 50 时 溶 解 溴 渣 ，NaBr的 回 收 率 达 到 98.0 ， 二 次 溶 解 则 能 达 到 99.0 。 用 该 法 回收 的 溴 化 钠 用 于 制 备 溴 乙 烷 ， 当 NaBr:H 2O :C2H5OH：H2SO4=1:5.00:1.30:2.13时 ， 纯 度 高 达 98.0 ， 回 收 率 为 79.6%，满 足 工 业 化 生 产 的 要 求 。 硼 螯 合 物 的 制 备(第 四 步 ) 工 艺 原 理 工 艺 过 程 将 乙 酐 加 入 反 应 瓶 中 ， 升 温 至 6O ， 缓 缓 滴 加 硼 酸 ， 然 后升 温 至 100 反 应 1 h， 降 温 至 6O 左 右 ， 加 入 1-乙 基 -6-氟 -7-氯-1， 4二 氢 -4氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 mo1)， 升 温 至 100 反 应 3h， 冷 却至 室 温 ， 加 水 搅 拌 30min， 水 洗 、 过 滤 、 干 燥 、 粉 碎 得 产 品 。 反 应 条 件 及 影 响 因 素 ： （ 1） 本 工 艺 沿 用 老 的 工 艺 ， 只 在 中 间 体 1一 乙 基 一 6一 氟一 7一 氯 一 1， 4二 氢 4一 氧 代 喹 啉 一 3一 羧 酸 生 成 后 制 成 硼 螯合 物 ， 设 备 均 不 需 作 任 何 改 造 ， 即 可 用 于 生 产 ， 而 收 率 却得 到 很 大 的 提 高 (10 %左 右 )。 （ 2） 硼 螯 合 物 虽 然 增 加 了 硼 酸 和 乙 酐 的 消 耗 ， 但 成 本很 小 ， 而 同 时 却 使 生 成 的 中 间 体 更 易 于 粉 碎 ， 节 省 了 一 定的 人 力 、 物 力 ， 更 适 合 于 大 生 产 。 （ 3） 硼 螯 合 物 的 制 备 过 程 中 ， 之 所 以 要 缓 缓 滴 加 硼 酸 ，是 因 为 滴 加 过 程 中 有 温 度 突 然 升 高 的 过 程 ， 所 以 应 注 意 滴加 速 度 的 控 制 。 但 温 度 短 时 间 内 即 下 降 ， 并 不 会 给 生 产 造成 困 难 。 1-乙 基 -6-氟 -1， 4二 氢 -4-氧 代 -7-(1-哌 嗪 基 )-3-喹 啉 羧 酸 的 制 备（ 第 五 步 ） 工 艺 原 理 工 艺 过 程 将 产 品 螯 合 物 、 哌 嗪 、 异 戊 醇 加 人 反 应 瓶 中 ， 升 温回 流 3h， 减 压 除 去 异 戊 醇 ， 残 余 物 加 10 %氢 氧 化 钠 溶 液 水解 1 5 h， 升 温 至 80 加 活 性 炭 脱 色 ， 过 滤 ， 滤 液 加 异 丙醇 ， 用 酸 中 和 ， 冷 却 至 15 过 滤 。 滤 液 冷 却 至 10 以 下回 收 哌 嗪 ， 回 收 所 得 六 水 哌 嗪 ， 加 异 戊 醇 蒸 馏 除 水 得 无 水哌 嗪 ， 可 用 于 下 批 反 应 。 滤 饼 用 水 洗 净 、 抽 干 、 加 酸 溶 解 ，用 氢 氧 化 钠 溶 液 中 和 ， 冷 却 、 过 滤 、 洗 涤 ， 滤 饼 加 乙 醇 重结 晶 ， 经 过 滤 、 洗 涤 、 干 燥 ， 得 淡 黄 色 结 晶 即 诺 氟 沙 星 。 反 应 条 件 及 影 响 因 素 硼 螯 合 物 与 哌 嗪 缩 合 并 水 解 后 ， 用 异 丙 醇 与水 的 混 合 物 代 替 水 进 行 后 处 理 的 好 处 在 于 用 异 丙醇 代 替 了 部 分 水 ， 减 少 了 水 的 用 量 ， 只 需 浓 缩 去除 少 量 的 水 ， 经 冷 却 至 10 以 下 即 可 回 收 哌 嗪 ，节 省 了 能 源 ， 同 时 减 少 了 浓 缩 水 过 程 中 哌 嗪 的 损失 及 管 路 的 堵 塞 。 利 用 异 丙 醇 与 水 不 相 混 溶 ， 经分 层 后 可 直 接 用 于 下 一 批 的 后 处 理 。 回 收 所 得 六水 哌 嗪 ， 利 用 其 与 异 戊 醇 有 共 沸 点 的 特 点 ， 经 蒸馏 除 水 后 可 用 于 下 一 批 的 反 应 ， 从 而 使 成 本 降 低 。 进 一 步 改 进 ： 就 合 成 工 艺 而 言 ， 上 述 这 条 路 线 要 消耗 大 量 价 格 昂 贵 的 醋 酐 ， 导 致 生 产 成 本 过高 。 随 着 原 料 药 市 场 竞 争 的 加 剧 ， 开 展 诺氟 沙 星 合 成 新 工 艺 的 研 究 ， 对 降 低 生 产 成本 ， 参 与 市 场 竞 争 具 有 重 要 的 实 际 意 义 。把 化 合 物 2通 过 水 解 得 到 相 应 的 化 合 物 5，然 后 在 催 化 剂 聚 乙 二 醇 的 作 用 下 直 接 与 哌嗪 反 应 ， 可 以 高 收 率 地 得 到 目 标 化 合 物 1。 反 应 过 程 如 下 所 示 ： 改 进 方 法 ： 1-乙 基 -6-氟 -7-氯 -1， 4-二 氢 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 (5)的合 成工 艺 过 程 将 化 合 物 2悬 浮 于 6 的 氢 氧 化 钠 溶 液 中 ， 加 热至 固 体 料 消 失 。 热 过 滤 ， 滤 液 用 浓 盐 酸 酸 化 ， 过滤 ， 水 洗 至 中 性 ， 干 燥 ， 得 白 色 结 晶 性 粉 末 化 合物 5， 收 率 94 。 诺 氟 沙 星 的 合 成工 艺 过 程 将 化 合 物 5悬 浮 于 甲 苯 和 DMSO的 混 合 溶 剂 中 ，升 温 至 60 加 入 无 水 哌 嗪 和 聚 乙 二 醇 -1000。 回 流反 应 8 h， 减 压 蒸 除 溶 剂 ， 加 入 5 的 氢 氧 化 钠 溶液 。 过 滤 ， 滤 液 用 浓 盐 酸 调 pH 到 7.3， 放 置 过 夜 。过 滤 ， 水 洗 。 粗 品 用 稀 盐 酸 溶 解 ， 加 入 活 性 碳 ，回 流 1 h， 热 过 滤 ， 滤 液 用 浓 氨 水 调 pH到 7.3， 过滤 析 出 的 固 体 ， 水 洗 。 粗 品 用 85 的 乙 醇 重 结 晶 ，得 淡 黄 色 结 晶 性 粉 末 化 合 物 ， 及 诺 氟 沙 星 收 率 86 。 反 应 条 件 及 影 响 因 素 用 化 合 物 5与 哌 嗪 直 接 缩 合 的 关 键 在 于 催 化 剂 的 选 择 ， 如 不加 催 化 剂 ， 最 终 得 不 到 预 期 产 物 ； 仿 照 环 丙 沙 星 的 酸 法 缩 哌 嗪 方法 ， 也 未 能 得 到 理 想 的 结 果 。 用 不 同 聚 合 度 的 聚 乙 二 醇 作 催 化 剂 ，都 能 起 催 化 作 用 ， 但 聚 乙 二 醇 一 1000能 使 产 品 的 外 观 得 到 改 善 。粗 产 品 如 不 用 乙 醇 进 行 重 结 晶 处 理 ， 质 量 虽 然 符 合 药 典 标 准 ， 但结 晶 细 小 ， 光 泽 度 和 流 动 性 较 差 。 比 较 该 方 法 与 文 献 报 道 的 方 法 相 比 ， 具 有 生 产 简 单 、 成 本 低 、 成品 质 量 优 等 特 点 ， 具 有 较 强 的 市 场 竞 争 力 。 诺 氟 沙 星 纯 度 检 验 含 量 按 中 华 人 民 共 和 国 药 典 二 部 测 定 ： 用 十 八 烷基 硅 烷 键 合 硅 胶 为 填 充 剂 ， 以 0.025 mol L磷 酸 溶 液 (用三 乙 胺 调 节 pH 值 至 3.0)-乙 腈 (87:13)为 流 动 相 ， 流 速 为0.8 mL min， 检 测 波 长 为 278 nm， 理 论 板 数 按 诺 氟 沙 星峰 计 算 不 低 于 2 000， 诺 氟 沙 星 峰 与 相 邻 杂 质 峰 的 分 离 度大 于 1 5， 测 定 含 量 为 99.0%以 上 。仪 器 ： 高 效 液 相 色 谱 仪 ， HP1050， 美 国 。试 剂 ： 除 诺 氟 沙 星 对 照 品 和 色 谱 纯 乙 腈 外 ， 所 用 合 成 试 剂 全 部 为 化 学 纯 ， 分 析 用 试 剂 为 分 析 纯 。 其 他 合 成 路 线由 3， 4-二 氟 苯 胺 制 备 诺 氟 沙 星 由 于 亲 核 取 代 时 氯 和 6-氟 相 竞 争 ， 在 一 般 条 件 下可 生 成 25%知 左 右 的 6-氟 被 哌 嗪 取 代 的 副 产 物 。 基 于芳 环 上 基 团 对 亲 核 试 剂 的 敏 感 性 是 NO2 Cl ， 我 们 曾试 图 把 7-位 氯 改 为 硝 基 ， 即 用 1-乙 基 -6-氟 -1、 4二 氢-7-硝 基 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 与 无 水 哌 嗪 反 应 ，结 果 却 得 到 了 高 收 率 的 6-氟 被 哌 嗪 取 代 的 产 物 ， 这显 然 是 由 于 硝 基 的 强 吸 电 子 作 用 ， 使 邻 位 氟 进 一 步活 化 ， 而 未 能 达 到 预 期 目 的 。 作 为 上 述 思 路 的 展 开 ，本 文 报 道 把 7位 氯 改 为 氟 ， 即 用 1-乙 基 -6， 7-二 氟 -1、 4-二 氢 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 (6)与 无 水 哌 嗪 反 应 ，结 果 令 人 满 意 ， 得 到 预 期 的 高 收 率 的 诺 氟 沙 星 。 未曾 分 得 6-氟 被 哌 嗪 取 代 的 副 产 物 。 合 成 路 线 如 下 ： 一 、 3、 4- 二 氟 苯 胺 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯 (3)工 艺 过 程 3， 4 二 氟 苯 胺 20 g(154.9mmo1)， 乙 氧 亚 甲 基 丙 二 酸 二 乙 酯33.5g(154.9mmo1)， 于 130 反 应 2.5b， 冷 后 固 化 ， 过 滤 ， 干 燥得 46.4g(100 )， 不 经 精 制 直 接 用 于 下 步 反 应 。 分 析 样 品 用 石 油醚 重 结 晶 ， mp 75 76 。二 、 6， 7-二 氟 -4-羟 基 喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 (4)工 艺 过 程 粗 品 345g(O.15 mo1)与 二 苯 醚 380ml， 回 流 lh， 冷 至 室 温 加入 苯 200ml， 滤 出 固 体 ， 以 苯 洗 涤 ， 干 燥 ， 得 34g(89.3 )， mp 26O 270 。 三 、 6 .7-二 氟 -1-乙 基 -1.4二 氢 -4氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 乙 酯 (5)工 艺 过 程 432 g(0.13mo1)， 无 水 K2CO3 35g(0.25mo1)， 碘 乙 烷59g(o.38too1)， DMF160ml， 于 9O 搅 拌 反 应 5h减 压 蒸 去 溶 剂 ，加 入 水 分 散 后 滤 出 固 体 水 洗 ,干 燥 用 氯 仿 -石 油 醚 重 结 晶 得 31.6 g(89 )， mp 151-153 。四 、 6， 7-二 氟 -1-乙 基 -1.4 二 氢 -4-氧 代 喹 啉 -3-羧 酸 (6)工 艺 过 程 53O.4 g(o.108 mo1)、 浓 盐 酸 76mL和 冰 醋 酸 304ml搅 拌 加热 回 流 5h， 冷 后 滤 出 固 体 ， 依 次 用 水 ， 95%乙 醇 洗 涤 ， 干 燥 ，得 25.5g(93.2 )， mp283285。 C(文 献 “ ： 约 300 ) 五 、 1-乙 基 -6-氟 -1,4- 二 氢 -4-氧 代 -(7-哌 嗪 基 )喹 啉 -3-羧 酸 (1)工 艺 过 程 62.6g、 无 水 哌 嗪 3.5g， 毗 啶 20.8ml于 100 搅 拌 反 应 2h,减 压 蒸 去 吡 啶 ， 残 留 物 按 文 献 用 酸 碱 沉 淀 法 精 制 ， 得 白 色 粉 末状 产 物 ， 重 2.7 g(82 3 )， mp 220-222 (文 献 221-222 )。 总 结 ： 此 方 法 合 成 选 用 了 不 同 的 原 料 来 合 成 也 能 够 较 高收 率 的 得 到 诺 氟 沙 星 ,收 率 在 61%左 右 ,比 较 起 来 也 具 有较 强 的 竞 争 力 ,且 步 骤 也 较 少 ,在 实 验 室 也 能 较 好 合 成 。