运动神经元病诊治进展

运 动 神 经 元 病 诊 治 进 展丁 新 生南 京 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院江 苏 省 人 民 医 院 神 经 内 科 疾 病 进 展 在 有 临 床 力 弱 迹 象 出 现 时 已 有 80%运 动 神 经 元 消失 ， 值 得 注 意 的 是 ALS病 程 进 展 速 度 个 体 间 差 异很 大 。 尽 管 影 响 生 存 的 有 些 因 素 已 明 确 ， 但 仍 无 法 预 测每 个 个 体 病 人 的 病 程 和 寿 命 。 预 后 因 素 包 括 首 发症 状 、 患 者 年 龄 和 确 诊 前 症 状 持 续 时 间 。 所 有 患 者 的 病 程 都 会 不 断 进 展 ； 最 终 使 患 者 不 得不 卧 床 。 最 常 见 死 因 是 呼 吸 肌 神 经 元 受 损 导 致 呼吸 衰 竭 或 食 物 误 吸 感 染 。 一 般 在 发 病 后 3-5年 内 死亡 。 q肌 萎 缩 侧 索 硬 化 (ALS),在 中 国 和 运 动 神 经 元 病 (MND)混 用q进 行 性 肌 萎 缩 (PMA)q原 发 性 侧 索 硬 化 (PLS)q进 行 性 延 髓 (球 )麻 痹 (PBP)q脊 髓 性 肌 萎 缩 (SMA)q痉 挛 性 截 瘫 (HPS)q多 灶 性 运 动 神 经 病 (MMN)q平 山 病 ,青 年 上 肢 远 端 肌 肉 萎 缩 症q肯 尼 迪 病 (Kennedy s Disease)q腓 骨 肌 萎 缩 症 脊 髓 型ALS鉴 别 诊 断 ALS治 疗 ALS目 前 尚 无 法 治 愈 当 前 治 疗 均 为 姑 息 性 ， 包 括 BIPAP、 PEG 两 项 临 床 试 验 已 证 实 ， 就 延 长 生 存 期 方 面 ， 力 如 太 （ 利 鲁 唑 ） 是 第 一 个 确 有 疗 效 的 药 物 疗 法 其 余 正 在 开 发 的 治 疗 方 法 可 能 与 力 如 太 （ 利 鲁 唑 ） 具 有 协 同 作 用 目 前 存 在 诸 多 不 规 范 的 治 疗 方 法 ： 不 按 诊 治 规 范 治 疗 ， 无 效 治 疗 ， 不 成 熟 的 干 细 胞 移 植 ， 偏 方 治 疗 等 ALS的 无 效 治 疗 (1) 多 数 研 究 过 的 ALS疗 法 不 成 功 无 效 的 治 疗 包 括 CTNF（ 睫 状 神 经 营 养 因 子 ） 皮 下 注 射 BDNF（ 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 ） 皮 下 注 射 促 甲 状 腺 释 放 激 素 （ TRH） 及 类 似 物 免 疫 抑 制 疗 法 钙 离 子 和 钠 离 子 通 道 阻 滞 剂 （ 尼 莫 地 平 和 拉 莫 三 嗪 ） ALS的 无 效 治 疗 (2) 神 经 节 苷 脂 抗 病 毒 药 物 睾 丸 酮 螯 合 剂 治 疗 抗 谷 氨 酸 药 物 ， 如 支 链 氨 基 酸 、 右 旋 美 沙 芬 抗 氧 化 剂 疗 效 总 结 216和 301试 验 证 实 ， 力 如 太 可 明 显 延 长 ALS患 者 的 生 存 期 力 如 太 100mg/日 可 在 18个 月 内 使 ALS患 者 治 疗 失 败 的 相 对 危 险 度 减 少 35%（ COX模 型 ） 力 如 太 对 延 髓 首 发 型 和 肢 体 首 发 型 患 者 均 有 效 力 如 太 对 肌 力 无 明 显 改 善 早 期 使 用 ， 可 延 长 ALS患 者 处 于 疾 病 早 期 阶 段 的 时 间 力 如 太 虽 不 能 彻 底 治 愈 ALS， 但 已 成 为 人 类 ALS治 疗 领 域 的 里 程 碑 谷 氨 酸 兴 奋 毒 性 作 用兴 奋 毒 性 作 用 和 细 胞 反 应 机 制轴 突 末 端 GluEAAC-1 AMPA NMDA代 谢 营 养 性 电 压 敏 感 钙 通 道蛋 白 激 酶 核 分 解 酶 核 损 伤去 极 化线 粒 体 损 伤能 量 衰 竭Ca+ 自 由 基GluGluGlu 电 压 敏 感钠 通 道 膜 损 伤 谷 氨 酸 能 环 路谷 氨 酸 能 环 路 放 大 兴 奋 毒 性 作 用去 极 化胞 排 作 用 细 胞 溶 解 神 经 元 死 亡胞 外 谷 氨 酸 Riluzole与 谷 氨 酸 能 递 质 传 导 的 相 互 作 用 A: 抑 制 谷 氨 酸 释 放B: 非 竞 争 性 直 接 阻 断 兴 奋 性 氨 基 酸 受 体C: 失 活 电 压 敏 感 钠 通 道D: 激 活 G蛋 白 依 赖 信 号 传 导 通 道 运 动 神 经 元 细 胞 体轴 突 末 端 Glu电 压 敏 感 钠 通 道电 压 敏 感 钙 通 道 AMPA受 体 NMDA受 体Glu释 放 Ca+G蛋 白 第 二 信 使 A BC DGlu释 放 临 床 试 验 两 项 大 规 模 临 床 试 验 用 以 评 价 Riluzole治 疗 ALS 患 者 的 有 效 性 和 安 全 性 216试 验 和 301试 验 216研究和301研究相对危险度的比较（COX模型） Riluzole(100mg/日 )对 安 慰 剂 的 相 对 危 险 度 12个 月 18个 月 216研 究 0.43 0.65 + 301研 究 0.57 0.65* +截 止 到 1991年 11月 病 人 已 接 受 12-18个 月 治 疗 时 计 算 *在 研 究 截 止 期 ， 病 人 已 接 受 14-18个 月 治 疗 时 计 算 疗 效 结 果 力 如 太 与 安 慰 剂 比 较 ， 对 生 存 率 的 益 处 有 显 著 统 计 学 意 义 对 功 能 评 分 无 作 用力 如 太（ 成 功 率 ）73.6 安 慰 剂（ 成 功 率 ）62.7 力 如 太（ 失 败 率 ）24.4 安 慰 剂（ 失 败 率 ）37.3 相 对 危 险性 减 少34.5%12个 月 *剂 量 ： 100mg/日 216试 验 结 果 (1) 216试 验 结 果 (2) Study 216 Kaplan-Meier 生 存 曲 线 ： 力 如 太 100mg/日 及 安慰 剂生存概率 P=0.014(12个 月 )Placebo (n = 78) Riluzole 100 mg (n = 77)0.40.10.20.30.50.60.70.80.91.00 3 6 9 12 15 18 21 月 301试 验 结 果 (1) 对 延 髓 首 发 型 、 肢 体 首 发 生 型 患 者 的 疗 效 Wilcoxon分 析 法 18个 月 存 活 率力 如 太 100mg/日 对 延 髓 首 发 型 和 肢 体 首 发 型 患 者 均 有 益安 慰 剂 力 如 太 相 对 危 险 度 100mg/日所 有 患 者 50.4 56.8 0.79(-21%)肢 体 首 发 型 56.5 61.8 0.83延 髓 首 发 型 36.5 45.1 0.72 301试 验 结 果 (2) Study 301: Kaplan-Meier生 存 曲 线 ： 力 如 太 100mg/日 安 慰剂生存概率 P=0.019(12个 月 )月 （ 自 随 机 化 处 理 时 计 点 ）0.40.50.60.70.80.91.0 0 3 6 9 12 15 18 21Placebo (n = 242) Riluzole 100 mg (n = 236) 健 康 状 况力 如 太 延 长 ALS患 者 处 于 I期 、 II期 健 康 状 况 时 间 M.Riviere,V.Meininger,P.Zeisser,T.Munsat*Archive of Neurology,vol.55,April 1998,526-528 安 慰 剂 力 如 太 相 对 危 险 度 P值 （ n） （ n）States 1 & 2 201 619 0.82 p=0.03States 3 & 4 150 396 0.98 p=0.85 安 全 性*老 年 人 无 需 调 整 剂 量*在 肾 功 能 不 全 的 人 群 中 ， 剂 量 调 整 不 是 必 需 的*用 于 肝 功 能 不 全 的 病 人 无 特 别 的 安 全 性 问 题 n欧 洲 和 美 国 一 些 指 南 推 荐 使 用 力 如 太 治 疗 ALS美 国 神 经 病 学 学 院 根 据 I级 证 据 的 制 定 的 临 床 指 南 推 荐力 如 太 治 疗 用 于 明 确 的 和 很 可 能 的 ALS患 者 （ 症 状 持续 时 间 少 于 5年 ， FVC预 测 值 60%和 没 有 气 管 切 开 ）英 国 临 床 最 佳 国 立 研 究 所 (NICE)制 定 指 南 推 荐 使 用 力如 太 作 为 ALS患 者 重 要 的 和 有 价 值 的 治 疗n目 前 欧 美 大 多 数 ALS患 者 在 使 用 力 如 太n拥 有 一 种 有 效 的 治 疗 已 经 改 变 了 临 床 医 生 讨 论ALS诊 断 时 的 态 度n第 一 个 有 效 药 物 的 出 现 也 刺 激 了 各 研 究 领 域 开 发第 二 个 有 效 药 物 的 热 情存 活 益 处 使 力 如 太 得 到美 国 食 品 药 物 管 理 局 核 准 根 据 I级 证 据 （ 循 证 医 学 最 高 级 别 ） 的 推 荐 力 如 太 治疗 用 于 明 确 的 和 很 可 能 的 ALS患 者 （ 症 状 持 续 时 间 少于 5年 ， FVC预 测 值 60%和 没 有 气 管 切 开 ） 。 基 于 专 家 意 见 （ 循 证 医 学 III级 证 据 ） ， 临 床 指 南 推荐 力 如 太 治 疗p用 于 可 疑 的 ALS患 者 或 者 可 能 的 ALS（ 症 状 持 续 时 间 超 过5年 ， FVC预 测 值 60%和 为 预 防 误 吸 做 气 管 切 开 但 不 依 赖呼 吸 机 的 患 者 ） 。p力 如 太 对 气 管 切 开 后 需 要 通 气 、 合 并 其 他 不 能 医 治 的 疾 病和 在 ALS之 外 的 患 有 前 角 细 胞 疾 病 的 患 者 益 处 不 确 定 ， 不建 议 使 用 。美 国 神 经 病 学 学 会 制 定 的肌 萎 缩 侧 索 硬 化 临 床 指 南 （ 1999） 背 景 ： 虽 然 2001年 的 NICE研 究 提 示 了 利 鲁唑 的 有 效 性 ， 但 此 后 进 一 步 的 有 效 性 研 究数 据 大 多 基 于 观 察 性 研 究 而 不 是 随 机 对 照试 验 。 目 的 ： 提 供 分 析 观 察 性 数 据 更 严 格 的 方 法学 ， 这 一 目 的 通 过 对 一 个 大 型 运 动 神 经 元病 中 心 的 利 鲁 唑 使 用 情 况 的 审 核 而 达 到 。（ 英 国 ）利 鲁 唑 治 疗 ALS的 新 型 分 析 方 法 结 果 ： 单 独 变 量 的 KM分 析 显 示 发 病 部 位 、利 鲁 唑 和 经 皮 胃 造 瘘 的 使 用 是 生 存 期 明 显的 预 测 因 素 。 多 变 量 的 Cox回 归 分 析 显 示 使用 利 鲁 唑 的 患 者 对 于 没 有 使 用 利 鲁 唑 的 患者 死 亡 风 险 降 低 了 67%（ HR1.67， 95%可信 区 间 ： 1.38-2.02） 。利 鲁 唑 治 疗 ALS的 新 型 分 析 方 法 讨 论 ： 当 使 用 利 鲁 唑 作 为 时 间 依 赖 的 共 变量 来 分 析 诊 断 后 生 存 期 时 ， 生 存 期 是 利 鲁唑 对 于 治 疗 的 真 实 贡 献 。 由 于 利 鲁 唑 的 延 迟 使 用 ， 使 患 者 不 可 避 免的 面 对 了 更 大 的 死 亡 风 险 。 患 者 一 般 在 诊 断 后 即 开 始 使 用 利 鲁 唑 。 这个 基 于 诊 断 后 生 存 期 的 分 析 显 示 出 与 随 机对 照 试 验 资 料 广 泛 一 致 的 结 果 ， 即 利 鲁 唑治 疗 是 有 效 的 。 利 鲁 唑 治 疗 ALS的 新 型 分 析 方 法 （ 1） Diagnosis ALS a.s.a.p（ 2） Treat ALS a.s.a.p（ 3） Always review the diagnosis Vacuolation40d Loss of MN90d Paresis125d Death136dParesis DeathAfter 3 ysonset LateTreatEarlyTreatTreat50d Survival Function 生存（月） 100806040200 Cum Su rviv al 1.2 1.0 .8 .6 .4 .2 0.03年 存 活 率 25%, 5年 存 活 率 11% Survival Function 死亡时间 100806040200-20 Cum Su rviv al 1.2 1.0 .8 .6 .4 .2 0.03年 存 活 率 50%, 5年 存 活 率 15% 丁 新 生 教 授 简 介 教 授 、 博 士 后 、 博 士 生 导 师 、 主 任 医 师 。 南 医 大 一 附院 （ 江 苏 省 人 民 医 院 ） 神 经 病 学 研 究 室 主 任 和 神 经 科 主 任 、大 内 科 主 任 。 先 后 在 美 国 哥 伦 比 亚 大 学 医 学 院 、 宾 夕 法尼 亚 大 学 医 学 院 学 习 研 究 。 现 任 中 华 医 学 会 神 经 病 学 分 会 常 委 ； 江 苏 省 医 学 会 神经 病 学 分 会 主 任 委 员 ； 中 华 医 学 会 神 经 病 学 分 会 痴 呆 和 认知 障 碍 学 组 副 组 长 ； 中 国 医 师 协 会 神 经 内 科 医 师 分 会 常 委 ；江 苏 省 医 师 协 会 神 经 病 学 分 会 主 任 委 员 ； 美 国 神 经 病 学 研究 院 资 深 成 员 。 中 华 神 经 科 杂 志 等 廿 多 家 杂 志 编 委 、常 务 编 委 或 副 主 编 。 是 我 国 神 经 病 学 著 名 专 家 ， 卫 生 部 、教 育 部 和 国 家 自 然 科 学 基 金 评 审 专 家 。