ICHQ3D元素杂质指导原则

1 背 景 介 绍2 适 用 范 围3 元 素 杂 质 的 安 全 性 评 价4 元 素 分 级5 元 素 杂 质 的 评 价 与 控 制 ICH指 导 委 员 会 于 2009年 10月 批 准 了 Q3D： 金 属 杂 质 课 题 。这 一 新 指 导 原 则 建 议 对 于 药 品 中 的 金 属 杂 质 进 行 定 性 和 定 量限 制 提 供 全 球 性 的 政 策 。 ICH Q3A指 导 原 则 将 杂 质 分 为 有 机 杂 质 、 无 机 杂 质 和 残 留溶 剂 。 Q3A和 Q3B主 要 针 对 有 机 杂 质 Q3C主 要 针 对 残 留 溶 剂 。 Q3D对 无 机 杂 质 中 的 金 属 提 出 分 类 要 求 。 经 过 专 家 工 作 组 的 若 干 次 讨 论 ， 将 题 目 “ Q3D：Guideline for Metal Impurities” 修 订 为 “ Q3D： Guideline for Elemental Impurities” ， 并 形 成 了 指 导 原 则 的 初 稿 。 截 止 2013年 7月 ， 现 行 版 本 为 Step 2b。 药 品 中 的 元 素 杂 质 可 能 有 多 个 来 源 ： 可 以 在 合 成 中 有 意添 加 ， 或 可 能 作 为 污 染 物 存 在 （ 例 如 ， 通 过 与 生 产 设 备 的 相互 作 用 ， 或 通 过 药 品 的 组 分 存 在 ） ， 因 此 可 在 药 品 中 被 检 测到 。 由 于 元 素 杂 质 不 能 给 病 人 提 供 任 何 治 疗 益 处 ， 所 以 药 品中 元 素 杂 质 含 量 应 该 被 控 制 在 可 接 受 的 限 度 。 Q3D主 要 由 三 部 分 构 成 ： 潜 在 元 素 杂 质 的 毒 性 评 估 ， 毒 性 元 素 允 许 日 暴 露 量 （ PDE）的 建 立 ， 及 控 制 药 品 中 元 素 杂 质 水 平 手 段 的 发 展 。 该 指 导 原 则 并 非 通 过 申 请 者 对 药 品 的 处 理 能 力 使 药 品 中 杂质 达 到 或 低 于 PDE水 平 的 一 种 限 制 。 而 是 通 过 建 立 PDE来 保障 患 者 ， 包 括 儿 童 的 公 众 健 康 。 在 某 些 情 况 下 ， 较 低 水 平 杂 质 的 存 在 是 必 要 的 ， 尤 其 低 于毒 性 阈 值 时 的 杂 质 水 平 会 对 药 物 的 性 质 产 生 重 要 影 响 （ 如 杂质 的 存 在 有 可 能 对 药 物 成 分 产 生 催 化 降 解 作 用 ） 。 l Q3D限 制 元 素 杂 质 的 处 理 过 程 主 要 包 括 ： 鉴 别 、 分 析 、 评价 及 控 制 。l Q3D给 定 的 安 全 数 据 会 适 当 更 新 。 当 新 的 安 全 数 据 一 经 确认 ， 杂 质 允 许 日 暴 露 量 （ PDE） 有 可 能 会 变 化 。 本 指 导 原则 会 随 着 新 的 安 全 数 据 的 使 用 而 更 新 ， 包 括 不 同 的 元 素 杂质 、 或 不 同 的 给 药 途 径 等 。l 来 自 各 方 的 安 全 数 据 均 将 考 虑 在 内 ， 作 为 Q3D安 全 性 数 据的 参 考 l 适 用l Q3D适 用 于 新 的 成 品 药 物 制 剂 和 采 用 已 有 原 料 药 的 新 药 制 剂。l 主 要 包 括 ： 蛋 白 质 和 多 肽 （ 从 重 组 或 非 重 组 细 胞 培 养 表 达 系 统 产 生 ） ，及 其 衍 生 物 和 组 分 产 品 （ 例 如 ， 共 轭 物 等 ） 包 含 在 该 指 导 原则 的 范 围 。l 此 外 ， 含 有 合 成 多 肽 、 多 核 苷 酸 、 低 聚 糖 的 药 物 制 剂 也 在 这一 指 导 原 则 的 范 围 内 。 l 不 适 用l Q3D不 适 用 于 草 药 产 品 、 放 射 性 药 品 、 疫 苗 、 细 胞 代 谢 物 、DNA产 品 、 致 敏 物 、 细 胞 、 全 血 、 血 细 胞 成 分 、 动 物 或 植 物来 源 的 粗 产 品 、 非 体 循 环 的 透 析 液 或 含 有 以 治 疗 为 目 的 元 素的 药 品 。l 此 外 ， 也 不 适 用 于 临 床 研 究 期 间 的 药 物 制 剂 。 l 3.1 口 服 、 肠 外 及 吸 入 性 给 药 途 径 制 剂 的 杂 质 元 素 安 全 性评 价 原 则l Q3D中 元 素 杂 质 的 安 全 性 评 价 主 要 通 过 汇 总 公 开 的 数 据 而得 ， 公 开 数 据 主 要 来 源 包 括 ： 科 学 期 刊 、 政 府 研 究 报 告 、适 用 于 药 品 的 国 际 监 管 标 准 及 指 导 原 则 、 监 管 机 构 的 研 究评 估 报 告 等 。l 通 过 以 上 途 径 获 得 的 数 据 来 建 立 口 服 、 肠 外 及 吸 入 性 给 药途 径 的 药 物 制 剂 日 允 许 暴 露 量 （ Permitted Daily Exposure， PDE） 标 准 并 给 予 指 导 。l 元 素 杂 质 PDE标 准 的 建 立 方 法 见 Appendix 1。 l 元 素 杂 质 的 PDE标 准 建 立 需 要 考 虑 哪 些 因 素 ？ 1. 氧 化 状 态 的 元 素 可 能 出 现 在 药 物 制 剂 中 2. 有 参 考 价 值 的 人 体 暴 露 量 及 其 安 全 性 数 据 3. 直 接 相 关 的 动 物 试 验 研 究 4. 给 药 途 径 5. 相 关 端 点 和 名 称 的 选 择 （ 如 ： 国 际 癌 症 研 究 机 构 分 类 、动 物 致 癌 性 、 生 殖 毒 性 及 靶 器 官 毒 性 等 ） l 元 素 杂 质 的 PDE标 准 建 立 需 要 考 虑 哪 些 因 素 ？ 6. 以 长 期 动 物 研 究 数 据 为 依 据 建 立 PDE。 在 某 种 情 况 下 ，短 期 动 物 研 究 数 据 可 用 于 个 体 元 素 杂 质 PDE标 准 建 立 最 直接 评 价 手 段 7. 注 射 或 吸 入 性 给 药 数 据 缺 失 或 /和 数 据 可 用 ， 但 不 足 以进 行 安 全 评 估 时 ， 则 采 用 缺 省 因 子 以 口 服 给 药 PDE标 准 为基 础 建 立 以 上 两 种 给 药 途 径 的 PDE标 准 8. 吸 入 性 药 物 制 剂 中 ， 可 溶 性 盐 较 悬 浮 微 粒 更 适 合 评 价 杂质 元 素 的 毒 性 。 因 此 ， 吸 入 制 剂 采 用 可 溶 性 盐 对 吸 入 性 制剂 及 其 衍 生 制 剂 进 行 PDE标 准 研 究 元 素 级 别 口 服 制 剂 PDEg/day 注 射 剂 PDE g/day 吸 入 性 制 剂 PDE, g/dayAs 1 15 15 1.9Cd 1 5.0 6.0 3.4Hg 1 40 4.0 1.2Pb 1 5.0 5.0 5.0Co 2A 50 5.0 2.9Mo 2A 180 180 7.6Se 2A 170 85 140V 2A 120 12 1.2Ag 2B 170 35 6.9Au 2B 130 130 1.3Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 .元 素 杂 质 PDE标 准 （ 每 日 允 许 暴 露 量 ） （ 续 ）元 素 级 别 口 服 制 剂 PDEg/day 注 射 剂 PDE, g/day 吸 入 性 制 剂 PDE, g/dayPd 2B 100 10 1.0Pt 2B 1000 10 1.4Rh 2B 1000 10 1.4Ru 2B 1000 10 1.4Tl 2B 8.0 8.0 69Ba 3 13000 1300 340Cr 3 11000 1100 2.9Cu 3 1300 130 13Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0Sb 3 1200 600 22Sn 3 6400 640 64 l 说 明 ： 锇 （ Os） 、 铱 （ Rh） 、 钌 （ Ru） 、 铑 （ Ir） 等 杂 质 元 素， 因 无 充 分 的 数 据 进 行 安 全 性 评 价 ， 无 法 建 立 任 何 一 种 给药 途 径 的 PDE标 准 。 但 由 于 其 性 质 与 铂 （ Pt） 极 其 相 似 ，遂 参 考 铂 元 素 的 PDE标 准 。 l 由 于 表 中 涉 及 到 的 元 素 杂 质 不 同 程 度 的 存 在 于 食 物 、 水 、空 气 及 职 业 环 境 中 ， 相 对 比 较 复 杂 。 因 此 ， 元 素 杂 质 的PDE标 准 也 未 必 一 成 不 变 。 在 某 些 特 殊 情 况 下 ， 需 要 借 助校 正 因 子 等 手 段 建 立 PDE标 准 。l 通 常 情 况 下 ： 生 物 利 用 度 校 正 因 子 1% 0.01 50% 0.150%90% 0.5 90% 1.0 l 3.2 其 他 给 药 途 径l Q3D中 元 素 杂 质 PDE标 准 只 针 对 口 服 、 注 射 及 吸 入 性 给 药途 径 的 药 物 制 剂 。 而 对 于 除 此 之 外 的 其 他 给 药 途 径 的 药 物制 剂 ， 很 难 获 得 较 为 充 分 的 研 究 数 据 来 建 立 相 应 的 PDE标准 。 因 此 ， 应 恰 当 理 解 Q3D中 的 PDE概 念 ， 以 对 其 他 给 药途 径 的 药 物 制 剂 进 行 正 确 的 评 价 ， 建 立 适 当 的 PDE标 准 。 l 3.3 元 素 杂 质 水 平 高 于 PDE标 准 的 评 判l 在 某 些 情 况 下 ， 元 素 杂 质 水 平 较 PDE标 准 高 是 可 以 接 受 的。 此 种 情 况 包 括 ， 但 不 限 于 以 下 几 种 ：1. 低 于 每 日 剂 量2. 短 期 暴 露 （ 30天 以 内 ）3. 特 殊 适 应 症 （ 如 ： 威 胁 生 命 的 、 未 满 足 的 医 疗 需 求 、 罕见 疾 病 等 ） l 3.4 注 射 用 药 品l 注 射 用 药 物 的 PDE的 应 用 不 需 要 考 虑 药 物 体 积 。 l 为 使 在 安 全 性 评 价 过 程 中 更 容 易 做 出 准 确 的 判 断 ， 将 Q3D中 涉 及 的 元 素 进 行 了 分 类 。级 别 Class 1Class 2 2A2BClass 3Class 4元 素 分 级 表 l Class 1l 依 据 ： 具 有 明 显 的 毒 性l 元 素 ： As（ 砷 ） 、 Cd（ 镉 ） 、 Hg（ 汞 ） 、 Pb（ 铅 ）l 说 明 ： 由 于 具 有 明 显 的 毒 性 ， 因 此 ， 各 种 给 药 途 径 的 药 物制 剂 均 需 考 察 。 一 般 情 况 下 在 药 物 生 产 中 限 制 使 用 或 不 用， 但 会 以 杂 质 的 形 式 出 现 在 原 料 中 ， 且 不 易 除 掉 。 因 此 在进 行 安 全 性 评 价 时 应 考 察 其 所 有 可 能 的 来 源 l Class 2l 该 类 杂 质 毒 性 的 大 小 与 药 物 制 剂 的 给 药 途 径 有 关 。l 该 分 类 中 某 些 元 素 ， 很 少 以 杂 质 的 形 式 出 现 在 药 品 辅 料 中 ，因 此 ， 除 非 该 类 元 素 是 药 品 生 产 过 程 中 刻 意 添 加 的 ， 否 则 在药 品 中 不 会 出 现 该 类 杂 质 ， 也 不 会 产 生 重 大 危 险 。l 将 该 类 元 素 进 一 步 分 级 为 Class 2A和 Class 2B， 以 确 定 何 时有 必 要 进 行 风 险 评 价 ？ 何 时 该 类 杂 质 的 作 用 可 忽 略 不 计 ？ l Class 2Al 依 据 ： 具 有 较 高 的 自 然 丰 度l 元 素 ： V（ 钒 ） 、 Mo（ 钼 ） 、 Se（ 硒 ） 、 Co（ 钴 ）l 说 明 ： 由 于 这 些 元 素 具 有 较 高 的 自 然 丰 度 ， 需 要 对 所 有 潜在 来 源 和 给 药 途 径 进 行 评 价 l Class 2Bl 依 据 ： 刻 意 添 加l 元 素 ： Au（ 金 ） 、 Tl（ 铊 ） 、 Pd（ 钯 ） 、 Pt（ 铂 ） 、 Ir（铱 ） 、 Os（ 锇 ） 、 Rh（ 铑 ） 、 Ag（ 银 ） 、 Ru（ 钌 ）l 说 明 ： 只 有 当 这 些 元 素 刻 意 添 加 到 原 料 生 产 过 程 时 才 需 要评 价 其 潜 在 来 源 l Class 3l 依 据 ： 口 服 毒 性 低 ， 其 他 给 药 途 径 需 考 察l 元 素 ： Sb（ 锑 ） 、 Ba（ 钡 ） 、 Li（ 锂 ） 、 Cr（ 铬 ） 、 Cu（ 铜 ） 、 Sn（ 锡 ） 、 Ni（ 镍 ）l 说 明 ： 对 于 口 服 给 药 的 制 剂 ， 除 非 该 类 元 素 作 为 原 料 的 一部 分 而 刻 意 加 入 ， 否 则 无 需 进 行 安 全 性 评 价 。 对 于 吸 入 性制 剂 和 注 射 剂 等 ， 任 何 可 引 入 该 类 元 素 的 可 能 性 均 需 进 行风 险 评 价 l Class 4l 依 据 ： 已 评 价 ， 但 由 于 低 毒 性 或 者 区 域 性 法 规 尚 未 建 立PDE标 准l 元 素 ： Al（ 铝 ） 、 B（ 硼 ） 、 Fe（ 铁 ） 、 Zn（ 锌 ） 、 K（ 钾 ） 、 Ca（ 钙 ） 、 Na（ 钠 ） 、 Mn（ 锰 ） 、 Mg（ 镁 ）、 W（ 钨 ）l 说 明 ： 如 药 物 产 品 中 含 有 该 类 元 素 杂 质 ， 则 需 要 按 着 其他 指 导 原 则 和 地 方 性 法 规 进 行 处 理 分 级 元 素 杂 质 是 否 进 行 风 险 评 价Class 1 As、 Pb、 Cd、 Hg 是Class 2A V、 Mo、 Se、 Co 是Class 2B Ag、 Au、 Tl、 Pd、 Pt、 Ir、Os、 Rh、 Ru 仅 刻 意 添 加 时Class 3 Sb、 Ba、 Li、 Cr、 Cu、 Sn、Ni 视 给 药 途 径 而 定Class 4 B、 Fe、 Zn、 K、 Ca、 Na、 Mn、 Mg、 W、 Al 否Table 4.1 元 素 分 级 汇 总 l 5.1 总 则l 元 素 杂 质 的 评 价 过 程 可 分 为 四 步 ： 鉴 别 、 分 析 、 评 价 及 控制 。l 在 很 多 情 况 下 以 上 四 步 是 同 时 进 行 的 。 如 分 析 和 评 价 步 骤可 能 是 迭 代 步 骤 ， 初 步 调 整 并 控 制 元 素 。 评 价 的 结 果 可 能发 展 成 为 最 终 的 方 法 以 保 证 潜 在 元 素 杂 质 在 PDE标 准 范 围以 内 。 l 鉴 别 （ Identify ） ： 鉴 别 已 知 的 元 素 杂 质 ， 并 找 出 其 引 入 药 品 的 潜 在 源 头 。l 分 析 （ Analyze ） ： 确 定 特 定 元 素 杂 质 存 在 药 物 中 的 可 能 性 。l 评 价 （ Evaluate ） ： 以 PDE标 准 比 较 实 际 测 得 值 与 预 测 值 差 距 。l 控 制 （ Control ） ： 建 立 并 实 施 控 制 手 段 限 定 药 品 中 的 元 素 杂 质 。 l 5.2 元 素 杂 质 的 潜 在 来 源l 考 虑 药 物 的 生 产 过 程 ， 元 素 杂 质 的 主 要 来 源 可 分 为 以 下 几大 类 ： 残 余 元 素 杂 质 。 主 要 来 源 于 刻 意 加 入 参 与 生 产 反 应 或 在原 料 药 、 试 剂 、 起 始 原 料 或 辅 料 生 产 处 理 过 程 中 引 入 的 元素 残 留 （ 如 ： 金 属 催 化 剂 ） 。 原 料 药 、 试 剂 、 起 始 原 料 或 辅 料 中 已 知 的 或 可 能 存 在 的元 素 杂 质 。 通 过 生 产 设 备 引 入 的 已 知 的 或 可 能 存 在 的 元 素 杂 质 通 过 药 物 容 器 密 封 系 统 引 入 的 元 素 杂 质 药 品 中 元 素杂 质生 产 设 备 原 料 药制 药 用 水 容 器 密 闭系 统 辅 料l 生 产 设 备 引 入 元 素 杂 质 的 风 险 ， 可 通 过 对 生 产 过 程 的 正 确 理 解 、对 生 产 设 备 的 适 当 选 择 、 仪 器 设 备 的 有 效 验 证 及 GMP的 良 好 执 行 来降 低 ；l 制 药 用 水 引 入 元 素 杂 质 的 风 险 ， 可 通 过 严 格 遵 守 药 典 （ 如 ： EP、JP及 USP） 对 制 药 用 水 的 质 量 要 求 来 降 低 。 l 5.3 潜 在 元 素 杂 质 的 鉴 别l 5.3.1 Class 1元 素 杂 质 基 于 元 素 的 内 在 毒 性 ， 进 行 安 全 性 评 价 时 应 包 含 Class 1中所 有 元 素 杂 质 。 对 该 类 杂 质 元 素 的 任 何 可 能 的 潜 在 来 源 应进 行 评 价 ， 以 明 确 其 转 移 引 入 药 品 的 可 能 性 。 l 5.3.2 参 与 反 应 的 催 化 剂 或 试 剂 引 入 的 元 素 杂 质l 该 类 元 素 杂 质 的 鉴 别 方 法 是 已 知 的 ， 控 制 技 术 容 易 掌 握 和实 施 。 该 部 分 元 素 杂 质 主 要 包 括 Class 2和 Class 3两 类 元素 。l 在 进 行 安 全 性 评 价 时 ， 任 何 添 加 的 元 素 （ 包 括 Class 1、 Class 2、 Class 3） 均 需 要 考 虑 在 内 。 l 5.3.3 自 然 丰 度 较 高 的 元 素 杂 质 和 /或 辅 料 或 试 剂 中 存 在 的 杂质l 用 于 制 备 药 物 制 剂 的 原 料 药 、 试 剂 、 起 始 原 料 或 辅 料 中 已 知的 或 可 能 存 在 的 元 素 杂 质 ， 在 进 行 安 全 性 评 价 时 需 要 考 虑 。这 些 元 素 杂 质 主 要 与 矿 物 原 料 和 辅 料 有 关 ， 且 存 在 是 可 变 的， 尤 其 矿 物 辅 料 中 元 素 杂 质 的 变 化 ， 会 使 安 全 性 评 价 变 得 复杂 。 当 对 药 品 进 行 元 素 杂 质 存 在 可 能 性 评 价 时 ， 应 考 虑 其 存在 的 可 变 性 。 其 中 最 显 著 是 Class 1和 Class 2A的 元 素 杂 质。l 注 射 给 药 和 吸 入 给 药 的 制 剂 ， 主 要 对 Class 1全 部 和 Class 3中 大 部 分 元 素 进 行 安 全 性 评 价 。 l 5.3.4 生 产 设 备 引 入 的 元 素 杂 质l 该 部 分 杂 质 产 生 的 作 用 是 有 限 的 ， 且 在 安 全 性 评 价 中 应 考虑 的 元 素 杂 质 的 数 目 相 对 较 小 ， 并 且 与 所 使 用 的 设 备 关 系密 切 。 生 产 工 艺 知 识 的 充 分 应 用 、 生 产 设 备 的 适 当 选 择 、设 备 的 有 效 验 证 及 GMP标 准 良 好 的 执 行 ， 可 极 大 降 低 生 产设 备 引 入 元 素 杂 质 的 影 响 。l 对 于 特 定 的 元 素 杂 质 应 根 据 所 使 用 的 生 产 设 备 及 其 组 件 的性 质 进 行 评 价 。l 该 种 来 源 的 元 素 杂 质 的 评 价 适 用 于 多 种 以 相 似 生 产 流 程 制备 的 药 品 。 l 5.3.5 容 器 密 闭 系 统 浸 出 的 元 素 杂 质l 容 器 密 闭 系 统 引 入 杂 质 的 鉴 别 ， 应 基 于 对 特 定 药 品 与 其 包装 相 互 作 用 的 科 学 理 解 。 生 产 原 料 评 价 表 明 其 容 器 密 闭 系统 不 含 有 元 素 杂 质 时 ， 则 不 需 要 进 行 额 外 的 安 全 性 评 价 。l 通 常 认 为 ， 元 素 杂 质 从 其 容 器 密 闭 系 统 中 浸 出 并 被 引 入 固体 制 剂 的 可 能 性 极 低 ， 因 此 对 固 体 制 剂 而 言 ， 也 不 要 求 进行 进 一 步 的 评 价 。l 对 于 液 体 制 剂 和 半 固 体 制 剂 ， 通 过 该 种 方 式 引 入 元 素 杂 质的 可 能 性 较 高 ， 尤 其 在 药 品 的 贮 藏 过 程 中 。 因 此 ， 应 对 药品 的 实 际 包 装 或 最 终 包 装 进 行 有 效 验 证 以 最 大 限 度 降 低 杂质 引 入 的 几 率 。 l 5.3.5 容 器 密 闭 系 统 浸 出 的 元 素 杂 质l 液 体 、 半 固 体 制 剂 需 要 考 虑 的 因 素 ， 包 括 ， 但 不 限 于 以 下几 种 ：1. 亲 水 性 /疏 水 性 7. 终 端 灭 菌2. 离 子 含 量 8. 包 装 过 程3. pH 9. 部 件 消 毒4. 温 度 （ 冷 链 与 常 温 处 理 条 件 ） 10. 移 动 电 位5. 接 触 面 积 11. 储 存 期 限6. 容 器 /部 件 的 组 成 12. 处 方 中 的 金 属 螯 合 试 剂 （ 如 EDTA） Table 5.1 不 同 给 药 途 径 安 全 性 评 价 建 议 考 虑 的 元 素 杂 质元 素 分 级 刻 意 添 加（ 所 有 给 药 途 径 ） 非 刻 意 添 加口 服 给 药 注 射 给 药 吸 入 性 给 药As 1 yes yes yes yesCd 1 yes yes yes yesHg 1 yes yes yes yesPb 1 yes yes yes yesCo 2A yes yes yes yesMo 2A yes yes yes yesSe 2A yes yes yes yesV 2A yes yes yes yesAg 2B yes no no no Au 2B yes no no noIr 2B yes no no noOs 2B yes no no no Table 5.1 不 同 给 药 途 径 安 全 性 评 价 建 议 考 虑 的 元 素 杂 质 （ 续 ）元 素 分 级 刻 意 添 加（ 所 有 给 药 途 径 ） 非 刻 意 添 加口 服 给 药 注 射 给 药 吸 入 性 给 药Pd 2B yes no no noPt 2B yes no no noRh 2B yes no no noRu 2B yes no no noTl 2B yes no no noBa 3 yes no no yesCr 3 yes no no yesCu 3 yes no yes yesLi 3 yes no yes yes Ni 3 yes no yes yesSb 3 yes no yes yesSn 3 yes no yes yes l 5.4 元 素 杂 质 的 分 析 与 评 价l 元 素 杂 质 的 鉴 别 存 在 以 下 几 种 可 能 结 果 ： 对 生 产 过 程 和 药品 的 评 价 未 发 现 任 何 潜 在 元 素 杂 质 ； 或 该 过 程 可 识 别 列 表中 的 一 种 或 多 种 潜 在 元 素 杂 质 。l 元 素 杂 质 的 出 现 可 能 有 一 个 或 多 个 来 源 。l 此 外 ， 基 于 一 些 元 素 极 低 的 发 生 率 和 超 过 PDE标 准 较 低 的可 能 性 而 排 除 对 其 进 行 安 全 性 评 价 的 考 虑 。 此 外 ， 还 需 要相 关 元 素 杂 质 的 含 量 数 据 以 保 证 准 确 的 完 成 评 价 。 l 相 关 元 素 杂 质 数 据 来 源 ， 包 括 ， 但 不 限 于 以 下 几 种 ： 已 有 数 据 期 刊 文 献 相 似 生 产 过 程 产 生 的 数 据 供 应 商 信 息 或 数 据 药 品 成 分 分 析 药 品 分 析 l 供 应 商 提 供 的 原 料 药 、 辅 料 、 起 始 原 料 、 试 剂 、 容 器 密 闭系 统 及 生 产 设 备 等 信 息 为 潜 在 元 素 杂 质 的 安 全 性 评 价 提 供了 便 利 。l 由 于 药 品 PDE标 准 的 建 立 ， 有 必 要 将 元 素 杂 质 的 预 测 值 或其 已 知 水 平 与 所 建 立 的 PDE标 准 进 行 比 较 ， 以 确 定 适 当 的方 法 控 制 药 品 中 的 元 素 杂 质 。 该 种 比 较 可 通 过 几 种 不 同 的方 式 进 行 ， 应 结 合 自 身 情 况 来 选 择 更 适 合 的 方 式 。 l 5.5 PDE与 浓 度 限 度 的 转 换l PDE以 (g/day)单 位 计 算 ， 每 种 元 素 的 每 日 最 大 允 许 暴 露 量包 含 在 药 品 每 日 最 大 摄 入 量 中 。 由 于 PDE仅 反 映 总 的 暴 露量 ， 因 此 ， 将 PDE转 换 成 具 体 浓 度 对 评 价 药 品 中 元 素 杂 质非 常 有 益 。l 建 立 元 素 杂 质 浓 度 的 方 法 的 选 择 ， 以 保 证 药 品 符 合 PDE标准 。 只 要 保 证 药 品 中 元 素 杂 质 的 浓 度 结 果 符 合 PDE标 准 ，则 可 选 择 其 中 任 何 一 种 方 法 实 现 浓 度 转 换 。 在 具 体 方 法 的选 择 上 ， 必 须 基 于 对 药 品 日 摄 入 量 的 充 分 认 识 和 理 解 。 原则 上 ， 必 须 符 合 PDE标 准 。 l 转 换 后 的 允 许 浓 度 限 度 值 可 用 于 ： 作 为 安 全 性 评 价 的 工 具 ， 用 于 实 测 值 或 预 测 值 与 PDE标准 比 较 ； 与 供 应 商 协 商 ， 建 立 原 辅 料 上 游 控 制 以 保 证 生 产 的 药 品符 合 PDE标 准 ； 进 行 元 素 杂 质 过 程 控 制 时 建 立 浓 度 标 准 ； 在 监 管 意 见 书 中 传 达 元 素 杂 质 控 制 的 信 息 。 l 元 素 杂 质 的 来 源 有 多 种 。 在 计 算 单 一 元 素 杂 质 允 许 最 大 浓 度， 应 用 下 述 任 何 一 种 选 项 时 ， 均 应 注 意 ： 容 器 密 闭 系 统 及 生产 设 备 引 入 元 素 杂 质 的 可 能 性 应 优 先 考 虑 ， 以 此 计 算 元 素 杂质 残 留 在 药 品 中 的 最 大 允 许 浓 度 。l 如 在 安 全 性 评 价 过 程 中 发 现 容 器 密 闭 系 统 和 生 产 设 备 对 元 素杂 质 的 引 入 无 影 响 ， 则 无 需 考 虑 。l 若 容 器 密 闭 系 统 和 生 产 设 备 存 在 引 入 元 素 杂 质 的 可 能 性 ， 则应 首 先 从 相 应 的 PDE标 准 中 扣 除 容 器 密 闭 系 统 和 生 产 设 备 引入 元 素 杂 质 的 每 日 摄 入 量 的 估 算 值 ， 再 计 算 辅 料 和 原 料 药 中的 允 许 浓 度 。 l 浓 度 转 换 方 式 ， 包 括 ：l Option 1： 每 日 摄 入 量 10g以 内 ， 元 素 杂 质 具 有 共 同 的 允 许 浓 度 限度l Option 2a： 规 定 每 日 摄 入 量 ， 具 有 共 同 允 许 浓 度 限 量 药 品 组 分 的 药品l Option 2b： 规 定 每 日 摄 入 量 ， 具 有 非 共 同 允 许 浓 度 限 量 药 品 组 分 的药 品l Option 3： 成 品 分 析 l Option 1并 非 暗 示 所 有 元 素 均 以 相 同 的 浓 度 存 在 于 药 品 中， 而 是 提 供 一 种 简 单 的 计 算 方 法 。l Option 1假 设 该 种 药 品 的 日 摄 入 量 为 10g， 且 目 标 元 素 杂 质存 在 于 药 品 的 各 组 分 中 。 使 用 Equation (1)计 算 每 日 摄 入 量为 10g的 药 品 中 目 标 元 素 杂 质 的 浓 度 ， 该 计 算 结 果 表 示 药 品每 种 组 份 中 所 含 的 目 标 元 素 杂 质 的 共 同 允 许 浓 度 。 对 于 每一 种 目 标 元 素 ， 该 方 法 允 许 确 定 一 个 固 定 的 共 同 的 最 大 浓度 ， 以 （ g/g） 计 算 。 l Equation (1) )/( )/()/( daygdaygPDEgg 药 品 每 日 摄 入 量目 标 元 素 浓 度 l 若 药 品 各 组 分 中 所 有 目 标 元 素 的 浓 度 均 符 合 Option 1， 那 么该 药 品 中 的 各 组 分 可 以 任 意 比 例 使 用 。 l Example for Option 1：l 固 体 口 服 制 剂 ， 每 日 最 大 摄 入 量 2.5g， 包 含 9种 组 分 （ 1种原 料 药 ， 8种 辅 料 ） 。制 剂 组 分 每 日 摄 入 量 （ g）原 料 药 0.200微 晶 纤 维 素 1.100乳 糖 0.450磷 酸 钙 0.350交 联 聚 维 酮 0.265硬 脂 酸 镁 0.035羟 丙 甲 纤 维 素 0.060二 氧 化 钛 0.025氧 化 铁 0.015成 品 2.500Table A.4.1 药 品 组 分 最 大 日 摄 入 量 l 制 剂 最 大 日 摄 入 量 未 超 过 10g， 可 参 考 Table A.2.2中 相 应元 素 的 浓 度 参 考 标 准 进 行 计 算 （ 假 设 ： 各 组 分 相 同 元 素 杂质 允 许 浓 度 一 致 ， 且 每 日 摄 入 量 为 10g） 。l 涉 及 元 素 杂 质 ： 原 料 药 合 成 过 程 中 使 用 催 化 剂 Pd和 Ni必 须考 察 ， 此 外 ， 基 于 安 全 性 评 价 考 虑 ， 还 有 Pb、 As、 Cd、Hg、 V。 Table A.2.2 Option 1元 素 杂 质 允 许 浓 度 参 考 值元 素 级 别 口 服 制 剂 g/g 注 射 制 剂g/g 吸 入 性 制 剂g/gAs 1 1.5 1.5 0.29Cd 1 0.50 0.60 0.34Hg 1 4.0 0.40 0.12Pb 1 0.50 0.50 0.50Co 2A 5.0 0.50 0.29Mo 2A 18 18 0.76Se 2A 17 8.5 14V 2A 12 1.2 0.12Ag 2B 17 3.5 0.69Au 2B 13 13 0.13Ir 2B 100 1.0 0.14 Os 2B 100 1.0 0.14 Table A.2.2 Option 1元 素 杂 质 允 许 浓 度 参 考 值 （ 续 ）元 素 级 别 口 服 制 剂 g/g 注 射 制 剂g/g 吸 入 性 制 剂g/gPd 2B 10 1.0 0.10Pt 2B 100 1.0 0.14Rh 2B 100 1.0 0.14Ru 2B 100 1.0 0.14Tl 2B 0.80 0.80 6.9Ba 3 1300 130 34Cr 3 1100 110 0.29Cu 3 130 13 1.3Li 3 78 39 2.5Ni 3 60 6.0 0.60Sb 3 120 60 2.2 Sn 3 640 64 6.4 l 因 为 制 剂 最 大 日 摄 入 量 未 超 过 10g， 可 参 考 Table A.4.2中 的 浓 度 标 准 （ 假 设 ：各 组 分 相 同 元 素 允 许 浓 度 一 致 ， 且 每 日 摄 入 量 为 10g） 。l 每 种 元 素 杂 质 的 每 日 最 大 摄 入 量 并 非 单 个 列 的 总 和 。最 大 允 许 浓 度 (g/g)组 分 Pb As Cd Hg Pd V Ni原 料 药 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60微 晶 纤 维 素 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60乳 糖 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60磷 酸 钙 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60交 联 聚 维 酮 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60硬 脂 酸 镁 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60羟 丙 甲 纤 维 素 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60二 氧 化 钛 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 氧 化 铁 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60最 大 日 摄 入 量 g 1.25 3.75 1.25 10 25 30 150PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600最 大 日 摄 入 量 =目 标 元 素 杂 质 允 许浓 度 药 品 实 际 最 大 每 日 摄 入 量最 大 日 摄 入 量 =目 标 元 素 杂 质 允 许浓 度 10gTable A.4.2 l Option 2a与 Option 1相 似 。 不 同 ： 药 品 每 日 摄 入 量 不 为10g。l 使 用 Equation (1) 和 实 际 药 品 的 每 日 摄 入 量 计 算 药 品 中 目标 元 素 杂 质 的 浓 度 ， 该 计 算 结 果 表 示 药 品 每 种 组 份 中 所 含的 目 标 元 素 杂 质 的 共 同 允 许 浓 度 。 可 根 据 药 物 制 剂 实 际 每日 摄 入 量 来 为 各 组 分 相 同 的 目 标 元 素 确 定 一 个 固 定 的 相 同的 最 大 浓 度 。 l Equation (1) )/( )/()/( daygdaygPDEgg 药 品 每 日 摄 入 量目 标 元 素 浓 度 l 若 药 品 各 组 分 中 所 有 目 标 元 素 的 浓 度 均 符 合 Option 2a， 那么 该 药 品 中 的 各 组 分 可 以 任 意 比 例 使 用 。 l 固 体 口 服 制 剂 ， 每 日 最 大 摄 入 量 2.5g， 包 含 9种 组 分 （ 1种原 料 药 ， 8种 辅 料 ） 。制 剂 组 分 每 日 摄 入 量 （ g）原 料 药 0.200微 晶 纤 维 素 1.100乳 糖 0.450磷 酸 钙 0.350交 联 聚 维 酮 0.265硬 脂 酸 镁 0.035羟 丙 甲 纤 维 素 0.060二 氧 化 钛 0.025氧 化 铁 0.015成 品 2.500Table A.4.1 药 品 组 分 最 大 日 摄 入 量 Table A.2.1 Option 2a元 素 杂 质 允 许 每 日 暴 露 量 （ PDE） 参 考值元 素 级 别 口 服 制 剂 g/day 注 射 制 剂g/day 吸 入 性 制 剂g/dayAs 1 15 15 1.9Cd 1 5.0 6.0 3.4Hg 1 40 4.0 1.2Pb 1 5.0 5.0 5.0Co 2A 50 5.0 2.9Mo 2A 180 180 7.6Se 2A 170 85 140V 2A 120 12 1.2Ag 2B 170 35 6.9Au 2B 130 130 1.3Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 Table A.2.1 Option 2a元 素 杂 质 允 许 每 日 暴 露 量 （ PDE） 参 考 值 （ 续 ）元 素 级 别 口 服 制 剂 g/g 注 射 制 剂g/g 吸 入 性 制 剂g/gPd 2B 100 10 1.0Pt 2B 1000 10 1.4Rh 2B 1000 10 1.4Ru 2B 1000 10 1.4Tl 2B 8.0 8.0 69Ba 3 13000 1300 340Cr 3 11000 1100 2.9Cu 3 1300 130 13Li 3 780 390 25Ni 3 600 60 6.0Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 l 制 剂 实 际 最 大 日 摄 入 量 2.5g（ 各 组 分 相 同 元 素 最 大 允 许 浓 度 限 度 一 致 ） 。最 大 允 许 浓 度 (g/g)组 分 Pb As Cd Hg Pd V Ni原 料 药 2 6 2 16 40 48 240微 晶 纤 维 素 2 6 2 16 40 48 240乳 糖 2 6 2 16 40 48 240磷 酸 钙 2 6 2 16 40 48 240交 联 聚 维 酮 2 6 2 16 40 48 240硬 脂 酸 镁 2 6 2 16 40 48 240羟 丙 甲 纤 维 素 2 6 2 16 40 48 240二 氧 化 钛 2 6 2 16 40 48 240氧 化 铁 2 6 2 16 40 48 240最 大 日 摄 入 量 g 5.0 15 5.0 40 100 120 600PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600目 标 元 素 杂 质 最 大 允 许 浓 度 药 品实 际 最 大 每 日 摄 入 量 （ 2.5g）Table A.4.3 l Option 2b需 要 额 外 信 息 辅 助 以 确 定 具 体 元 素 杂 质 出 现 在 药物 组 分 中 的 可 能 性 。 应 根 据 药 物 组 分 中 元 素 杂 质 的 分 布 规律 建 立 允 许 浓 度 限 度 。 对 于 已 知 的 可 能 出 现 在 药 物 组 分 中的 每 种 元 素 杂 质 在 成 品 中 的 总 量 ， 可 通 过 以 最 大 允 许 浓 度的 药 品 组 分 用 量 之 和 进 行 计 算 。 药 品 中 元 素 杂 质 总 量 ， 以Equation (2)计 算 ， 结 果 不 应 超 过 Table A.2.1.中 PDE标 准参 考 值 。l 若 安 全 性 评 价 已 确 定 某 一 具 体 元 素 非 潜 在 元 素 杂 质 ， 则 相关 药 品 组 分 无 需 建 立 定 量 结 果 。 l Equation (2)l N： 药 品 中 含 有 的 组 分 数 量l k： 药 品 中 第 k种 组 分l Ck： 第 k种 药 品 组 分 中 元 素 杂 质 的 浓 度 （ g/g）l M k： 药 品 最 大 日 摄 入 量 时 第 k种 药 品 组 分 质 量 （ g） Nk kk MCdaygPDE 1 Table A.2.1 元 素 杂 质 允 许 每 日 暴 露 量 （ PDE） 参 考 值元 素 级 别 口 服 制 剂 g/day 注 射 制 剂g/day 吸 入 性 制 剂g/dayAs 1 15 15 1.9Cd 1 5.0 6.0 3.4Hg 1 40 4.0 1.2Pb 1 5.0 5.0 5.0Co 2A 50 5.0 2.9Mo 2A 180 180 7.6Se 2A 170 85 140V 2A 120 12 1.2Ag 2B 170 35 6.9Au 2B 130 130 1.3Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 Table A.2.1 元 素 杂 质 允 许 每 日 暴 露 量 （ PDE） 参 考 值 （ 续 ）元 素 级 别 口 服 制 剂 g/g 注 射 制 剂g/g 吸 入 性 制 剂g/gPd 2B 100 10 1.0Pt 2B 1000 10 1.4Rh 2B 1000 10 1.4Ru 2B 1000 10 1.4Tl 2B 8.0 8.0 69Ba 3 13000 1300 340Cr 3 11000 1100 2.9Cu 3 1300 130 13Li 3 780 390 25Ni 3 600 60 6.0Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 l 固 体 口 服 制 剂 ， 每 日 最 大 摄 入 量 2.5g， 包 含 9种 组 分 （ 1种原 料 药 ， 8种 辅 料 ） 。制 剂 组 分 每 日 摄 入 量 （ g）原 料 药 0.200微 晶 纤 维 素 1.100乳 糖 0.450磷 酸 钙 0.350交 联 聚 维 酮 0.265硬 脂 酸 镁 0.035羟 丙 甲 纤 维 素 0.060二 氧 化 钛 0.025氧 化 铁 0.015成 品 2.500Table A.4.1 药 品 组 分 最 大 日 摄 入 量 l 选 择 Option 2b， 则 需 要 综 合 考 虑 药 品 成 分 及 其 他 信 息 考 察 药 品 组 分 中 每 种 元 素杂 质 的 含 量 。 因 此 ， 通 过 评 价 验 证 得 到 以 下 数 据 ：实 测 浓 度 (g/g)组 分 Pb As Cd Hg Pd V Ni原 料 药 ND 0.5 ND ND 20 ND 50微 晶 纤 维 素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND乳 糖 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND磷 酸 钙 1 1 1 1 * 10 5交 联 聚 维 酮 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND硬 脂 酸 镁 0.5 0.5 0.5 0.5 * ND 0.5羟 丙 甲 纤 维 素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND二 氧 化 钛 20 1 1 1 * 1 ND氧 化 铁 10 10 10 10 * 2000 50Table A.4.4 药 品 组 分 中 元 素 杂 质 的 实 测 浓 度 l ND： 检 测 限 以 下l *： 安 全 性 评 价 结 果 显 示 元 素 Pd为 非 潜 在 元 素 杂 质 ， 无 定 量 结 果 l 根 据 每 种 元 素 杂 质 的 最 大 允 许 浓 度 和 相 应 的 药 品 组 分 实 际 用 量 ， 即 可 求 算 出 药 品 中 每 种 元 素杂 质 的 最 大 日 摄 入 量 。 最 大 允 许 浓 度 (g/g)组 分 Pb As Cd Hg Pd V Ni原 料 药 ND 5 ND ND 500 ND 2000微 晶 纤 维 素 0.5 5 1 10 * ND ND乳 糖 0.5 5 1 10 * ND ND磷 酸 钙 5 5 5 40 * 125 475交 联 聚 维 酮 0.5 5 1 10 * ND ND硬 脂 酸 镁 5 10 5 100 * ND 50羟 丙 甲 纤 维 素 2.5 5 1 10 * ND ND二 氧 化 钛 40 20 10 25 * 50 ND氧 化 铁 20 100 50 200 * 5000 2000 最 大 日 摄 入 量 g 4.3 14.5 4.8 39.9 100 120 598PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600Table A.4.5 药 品 组 分 中 元 素 杂 质 的 最 大 允 许 浓 度最 大 日 摄 入 量 （ g） =目 标 元 素 杂 质 最 大 允 许浓 度 （ g/g） 药 品 组 分 实 际 最 大 每 日 摄 入 量（ g） 结 果 之 和 PDE 最 大 日 摄 入 量 l 药 物 成 品 中 元 素 杂 质 的 浓 度 需 要 进 行 测 定 。l 最 大 允 许 浓 度 计 算 方 法 ： Equation (1) 药 品 最 大 每 日 剂 量 )/( )/()/( daygdaygPDEgg 药 品 每 日 摄 入 量目 标 元 素 浓 度 l 固 体 口 服 制 剂 ， 每 日 最 大 摄 入 量 2.5g， 包 含 9种 组 分 （ 1种原 料 药 ， 8种 辅 料 ） 。制 剂 组 分 每 日 摄 入 量 （ g）原 料 药 0.200微 晶 纤 维 素 1.100乳 糖 0.450磷 酸 钙 0.350交 联 聚 维 酮 0.265硬 脂 酸 镁 0.035羟 丙 甲 纤 维 素 0.060二 氧 化 钛 0.025氧 化 铁 0.015成 品 2.500Table A.4.1 药 品 组 分 最 大 日 摄 入 量 Table A.2.1 元 素 杂 质 允 许 每 日 暴 露 量 （ PDE） 参 考 值元 素 级 别 口 服 制 剂 g/day 注 射 制 剂g/day 吸 入 性 制 剂g/dayAs 1 15 15 1.9Cd 1 5.0 6.0 3.4Hg 1 40 4.0 1.2Pb 1 5.0 5.0 5.0Co 2A 50 5.0 2.9Mo 2A 180 180 7.6Se 2A 170 85 140V 2A 120 12 1.2Ag 2B 170 35 6.9Au 2B 130 130 1.3Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 Table A.2.1 元 素 杂 质 允 许 每 日 暴 露 量 （ PDE） 参 考 值 （ 续 ）元 素 级 别 口 服 制 剂 g/g 注 射 制 剂g/g 吸 入 性 制 剂g/gPd 2B 100 10 1.0Pt 2B 1000 10 1.4Rh 2B 1000 10 1.4Ru 2B 1000 10 1.4Tl 2B 8.0 8.0 69Ba 3 13000 1300 340Cr 3 11000 1100 2.9Cu 3 1300 130 13Li 3 780 390 25Ni 3 600 60 6.0Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 l 固 体 口 服 制 剂 成 品 每 日 最 大 摄 入 量 2.5g， 则 Equation (1)为 ：Table A.4.6 药 物 成 品 元 素 杂 质 浓 度 的 计 算 )/(5.2 )/()/( dayg daygPDEggionConcentrat 最 大 允 许 浓 度 (g/g)每 日 摄 入 量 (g) Pb As Cd Hg Pd V Ni药 物 成 品 2.5 2 6 2 16 40 40 800 前 述 过 程 的 目 的 ： 关 注 那 些 需 要 额 外 控 制 的 元 素 ， 确 认 具体 药 物 中 特 殊 元 素 杂 质 。 需 要 关 注 的 因 素 ： 进 一 步 处 理 过 程 中 元 素 杂 质 的 去 除 效 率 元 素 的 自 然 丰 度 （ 对 于 非 刻 意 加 入 的 元 素 种 类 尤 其 重要 ） 对 特 殊 污 染 源 引 入 的 元 素 杂 质 浓 度 的 已 有 知 识 药 品 组 分 的 百 分 比 ： 辅 料 或 原 料 中 刻 意 添 加 的 或 已 知 的 潜 在 元 素 ， 在 分 析 过程 中 应 考 虑 药 品 组 分 使 用 的 百 分 比 ， 以 评 价 元 素 杂 质 浓 度水 平 。 使 用 工 具 和 生 产 设 备 ： 一 般 情 况 下 ， 生 产 设 备 引 入 的 元