绝经前早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗

绝经前早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗王永胜教授内 容 绝经前女性的最佳治疗选择年轻女性辅助内分泌治疗存在的问题卵巢功能抑制(OFS)的联合作用绝经前女性内分泌治疗的风险预测内 容 绝经前女性的最佳治疗选择年轻女性辅助内分泌治疗存在的问题卵巢功能抑制(OFS)的联合作用绝经前女性内分泌治疗的风险预测不同年龄乳腺癌亚型的分布15-3940-4950+100%80%60%40%20%0%49.00%63.90%71.60%22.80%14.30%11.70%17.90%14.90%10.70%10.30%6.90%5.90%HR+/HER2-三阴性HR+/HER2+HR-HER2+年龄(岁)比例Keegan et al.BCR.2012.NCCN数据分析年龄对乳腺癌预后的影响依亚型而异亚型例数死亡死亡 n(%)HR(95%CI)Luminal A 4051038(7.5)1.99(1.34-2.96)40+7228163(2.3)-Luminal B 4061385(12.2)1.47(1.13-1.91)40+4162289(6.5)-HER2+4018930(15.9)1.29(0.83-2.01)40+1054122(11.6)-三阴性 4047888(18.4)1.16(0.90-1.49)40+2408342(14.2)-根据种族、保险、是否工作、医疗中心、教育、治疗(化疗、曲妥珠单抗、激素)、分期、分级、诊断年龄、症状/筛查校正Bartridoe et al.SABCS.2011.HR+年轻EBC需要更强力有效的内分泌治疗内分泌治疗在35 vs.3550岁HR(+)患者中的作用3550总生存总生存疾病特异性生存疾病特异性生存35J Clin Oncol.2007 Jun 10;25(17):2360-8.辅助内分泌治疗(他莫昔芬)在年轻患者(35岁)中与生存获益不相关，而年长患者却有显著获益。提示单纯辅助他莫昔芬可能对年轻的患者不十分有效OFS对于接受他莫昔芬治疗的患者有什么作用？SOFT 对于接受OFS治疗的女性，芳香化酶抑制剂(AI)有什么作用？SOFT&TEXT 联合分析对于接受OFS治疗的女性，治疗的时间？SOFT&TEXT 联合分析，ABCSG 12绝经前女性辅助内分泌治疗的关键问题SOFT：Suppression Of ovarian Function Trial绝经前ER+和/或PR+早期乳腺癌随机化他莫昔芬 x 5年ITT人群随机入组了3047例患者，2003年12月 2011年1月依西美坦+OFS x 5年他莫昔芬 +OFS x 5年无化疗既往化疗(n=1018)(n=1015)两个患者队列(分层)(n=1014)(47%)(53%)绝经前，术后12周内(中位自手术时间=1.8 个月)完成化疗后仍为绝经前*；完成化疗8周内随机(中位自手术时间=8.0个月)*根据本地评估的绝经前水平(E2水平)中位随访5.6年主要分析 (n=2033)OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗)Francis P,et al.2014 SABCS S3-08.SOFT：无病生存期中位随访5.6年在总人群中的主要分析结果并无显著性意义(p=0.10)Francis P,et al.2014 SABCS S3-08SOFT：既往化疗亚组中位随访5.6年T+OFS vs.T：5年BCFI绝对获益4.5%E+OFS vs.T：5年BCFI绝对获益7.7%，5年DRFI绝对获益4.2%既往化疗无乳腺癌间期既往化疗无远处复发间期Francis P,et al.2014 SABCS S3-08SOFT：35岁亚组中位随访5.6年11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗Francis P,et al.2014 SABCS S3-08随机他莫昔芬+OFS x 5y依西美坦+OFS x 5y随机他莫昔芬 x 5y他莫昔芬+OFS x 5y依西美坦+OFS x 5y他莫昔芬+OFS x 5y依西美坦+OFS x 5y联合分析(N=4690)绝经前手术后 12周无化疗或化疗后8个月保持绝经前状态绝经前手术后12周计划OFS无计划化疗或计划化疗S SUPPRESSION OF O OVARIAN F FUNCTION T TRIAL(N=3066)T TAMOXIFEN AND EXEXEMESTANE T TRIAL(N=2672)入组：2003年11月-2011年4月中位随访5.7年SOFT平均年龄43岁57%接受化疗OFS=卵巢功能抑制TEXTTEXT与SOFT联合分析Pagani,et al.N Engl J Med,2014依西美坦联合OFS改善DFS5年时的差异为3.8%中位随防5.7年Pagani,et al.N Engl J Med,2014TEXT与SOFT：联合分析依西美坦+OFS vs 他莫昔芬+OFS结果果Pagani,et al.N Engl J Med,2014SOFT vs.BIG1-98&ATAC：改变临床实践ATAC&BIG1-98荟萃分析1SOFT既往化疗后亚组2,3SOFT35岁亚组2,3对比TAMAI(5年)OFS+TAM(5年)OFS+AI(5年)OFS+TAM(5年)OFS+AI(5年)中位随访5年5.6年BCFI绝对获益+3.0%+4.5%+7.7%+11.2%+15.7%1.Dowsett M,et al.J Clin Oncol 2009 28:509-518.2.Francis PA,et al.2014 SABCS S3-08.3.Francis PA,et al.N Engl J Med 2014.OFS 5年的推荐：从“可接受”到“多数推荐”2009年St Gallen:OFS 5年可接受52.Higgins MJ,Davidson NE.What is the current status of ovarian suppression/ablation in women with premenopausal early-stage breast cancer?Curr Oncol Rep 2009;11:45-50.53.Davidson NE.Adjuvant therapies for premenopausal women with endocrineresponsive disease.Breast 2009;18(Suppl 1):S15(Abstr S35).2015年St Gallen:56.7%的全球专家推荐OFS 5年01020304050602-3年5年终生放弃16.756.73.323.3OFS的最佳持续时间Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2009;20:1319-1329.Coates AS,et al.Ann Oncol 2015 in press.内 容 绝经前女性的最佳治疗选择年轻女性辅助内分泌治疗存在的问题卵巢功能抑制(OFS)的联合作用绝经前女性内分泌治疗的风险预测TEXT&SOFT：复合危险评分05.010.015.020.05.010.015.020.0-0.20.20.61.01.41.82.22.63.03.43.84.205.010.015.020.05.010.015.020.0-0.20.20.61.01.41.82.22.63.03.43.84.2TEXT有化疗TEXT无化疗SOFT无化疗SOFT既往化疗复合危险评分复合危险评分竖线=总体HER2阴性人群中的中位复合危险评分Regan,et al.2015 St Gallen Presentation根据复合风险评分5年BCFI的STEPP分析：总体HER2阴性亚组人群的中位复合危险评分 2cm3级Ki-6726%ER50%PgR50%1000408020600.160.921.391.812.162.612.983.355年BCFI(%)45-49岁N0T2cm1级Ki-6714%ER50%PgR50%Regan,et al.2015 St Gallen Presentation根据复合风险评分5年BCFI的STEPP分析：SOFT无化疗亚组亚组人群的中位复合危险评分 依西美坦+OFS他莫昔芬n+OFS他莫昔芬1006040200800.160.511.501.005年BCFI(%)Regan,et al.2015 St Gallen PresentationOFS=卵巢功能抑制亚组人群的中位复合危险评分 依西美坦+OFS他莫昔芬+OFS他莫昔芬1006040200801.351.933.082.475年BCFI(%)根据复合风险评分5年BCFI的STEPP分析：SOFT既往接受过化疗亚组Regan,et al.2015 St Gallen Presentation0.00%100.00%ANOYES0.00%19.00%81.00%采用卵巢功能抑制(OFS)时需要考虑的因素是：=35岁辅助化疗后绝经前雌激素水平0.00%100.00%ANOYES0.00%26.30%73.70%0.00%100.00%ANOYES0.00%38.20%55.90%3级0.00%100.00%ANOYES0.00%10.30%89.70%累及4个淋巴结0.00%100.00%ANOYES15.60%24.40%60.00%多基因检测的不良结果=35岁辅助化疗后绝经前雌激素水平3级累及4个淋巴结多基因检测的不良结果如果选择OFS，联合AI而非Tam考虑的因素是:0.00%100.00%ANOYES3.10%37.50%59.40%0.00%100.00%ANOYES4.90%51.20%43.90%0.00%100.00%ANOYES7.10%35.70%57.10%0.00%100.00%ANOYES2.50%5.00%92.50%0.00%100.00%ANOYES2.60%31.60%65.80%内分泌治疗绝经前：选择因素如果确定采用OFS，总体上你更喜欢推荐Tam还是AI？60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%弃权TAMAI4.90%36.60%58.50%具有适应症可接受OFS的绝经前女性，OFS的最佳持续时间是60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%弃权终身5年2-3年23.30%3.30%56.70%16.70%绝经前激素受体阳性的早期年轻乳腺癌患者预后差，单纯的他莫昔芬治疗疗效不够；年轻，辅助化疗后恢复绝经前雌激素水平或累及4个淋巴结的患者可从OFS中获益最大;相比于他莫昔芬联合OFS，AI联合OFS显著改善DFS,BCFI与DRFI，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的治疗新选择；OFS联合治疗3年的疗效可能并不够，需要更长5年时间的治疗。结 论讨 论 问 题如何选择OFS的获益人群？如何考虑选择OFS+AI的获益人群？危险分层定义？辅助化疗后月经是否恢复的评估因素？（化疗方案/疗程/其他）？如何考虑选择23年或者5年的OFS治疗？