《疫学第十章MHC新》PPT课件.ppt

第 十 章 主 要 组 织 相 容 性复 合 体（ major histocompatibility complex, MHC) 2001 免疫学信息网 http:/ 基 本 内 容v概 述vHLA复 合 体 的 基 因 结 构vHLA复 合 体 的 遗 传 特 点vHLA分 子 结 构 及 其 分 布vHLA分 子 与 抗 原 肽 的 相 互 作 用vMHC的 生 物 学 功 能vHLA与 医 学 2001 免疫学信息网 http:/ 一 、 概 述v20世 纪 40年 代 已 发 现 ， 小 鼠 近 交 系 之 间皮 肤 移 植 物 的 排 斥 由 分 布 在 不 同 染 色 体上 的 多 个 基 因 决 定v代 表 个 体 特 异 性 的 同 种 抗 原 称 为 移 植 抗原 或 组 织 相 容 性 抗 原v机 体 参 与 排 斥 反 应 的 抗 原 系 统 很 多 ， 其中 能 引 起 强 而 迅 速 排 斥 反 应 的 抗 原 被 称为 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 （ MHC分 子 ） 2001 免疫学信息网 http:/ 基 本 概 念 ：v MHC：是 脊 椎 动 物 某 一 染 色 体 上 编 码 主 要 组 织相 容 性 抗 原 、 控 制 免 疫 细 胞 间 相 互 识 别 、 调 节免 疫 应 答 的 一 组 紧 密 连 锁 的 基 因 群v 小 鼠 的 MHC： H-2v 人 的 MHC： HLAv 概 念 区 分 ： MHC、 H-2复 合 体 、 HLA复 合 体 基 因 MHC分 子 、 H-2分 子 、 HLA分 子 抗 原 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 小 鼠 的 MHC： H-2复 合 体v位 于 小 鼠 的 第 17对 染 色 体v由 类 、 类 、 类 基 因 组 成v 类 和 类 基 因 参 与 免 疫 应 答 的 遗 传 调 控v 类 基 因 编 码 补 体 成 分 和 炎 症 相 关 的 免 疫分 子v通 常 所 说 为 MHC 类 和 MHC 类 基 因 2001 免疫学信息网 http:/ 人 的 MHC： HLA复 合 体vHLA（ human leukocyte antigen):最 初 在 人的 白 细 胞 上 发 现 的vHLA：即 人 类 白 细 胞 抗 原 ， 是 人 的 MHC， 位 于第 6号 染 色 体 短 臂 上 的 一 群 紧 密 连 锁 的 基 因 群 ，其 编 码 产 物 参 与 免 疫 应 答 和 免 疫 调 控 2001 免疫学信息网 http:/ HLA抗原的分子结构 2001 免疫学信息网 http:/ vHLA基 因 复 合 体 位 于 人 6p21.31v由 HLA 类 、 类 、 类 基 因 组 成vHLA-I类 基 因 集 中 在 远 离 着 丝 点 的 一 端 ， 包 括B、 C、 A三 个 座 位 （ 经 典 基 因 ）vHLAII类 基 因 在 复 合 体 中 位 于 近 着 丝 点 一 端 ，由 DP、 DQ、 DR三 个 亚 区 组 成vHLA 类 基 因 包 括 编 码 补 体 成 分 的 基 因 和 炎 症相 关 基 因二 、 HLA复 合 体 的 基 因 结 构 2001 免疫学信息网 http:/ 命 名 原 则v 星 号 *前 为 基 因 座 位 ， 星 号 后 为 等 位 基 因 ： HLA-DRB1*1102， 11为 主 型 ， 02为 等 位 基 因 序 号v HLA-A、 B、 C、 DR、 DQ抗 原 特 异 性 用 血 清 学 技 术检 测 ， HLA-Dw特 异 性 用 混 合 淋 巴 细 胞 培 养 技 术检 测 ， Dw代 表 了 激 发 同 种 异 体 淋 巴 细 胞 增 殖 的淋 巴 细 胞 激 活 决 定 基 （ LAD） 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ （ 一 ） HLA 类 基 因v经 典 的 HLA 类 基 因 ： HLA-A、 HLA-B、 HLA-C三 个 基 因 座 位 ， 参 与 内 源 性 抗 原 的 递 呈 和 免疫 调 控v非 经 典 的 HLA 类 基 因 ： HLA-E、 HLA-F、 HLA-G等 基 因 座 位 ， 参 与 免 疫 调 控vMHC 类 链 相 关 基 因 （ MIC） ： 功 能 基 因 和 假基 因 2001 免疫学信息网 http:/ （ 二 ） HLAII类 基 因v经 典 的 HLAII类 基 因 ： HLA-DP、 HLA-DQ、 HLA-DR亚 区 ， 参 与 外 源 性 抗 原 的 递 呈 和 免 疫 调 控v抗 原 加 工 相 关 基 因 ： HLA-DM： HLA-DMA/DMB-正 调 作 用 HLA-DO： HLA-DOA/DOB-负 调 作 用 TAP基 因 LMP基 因参与内源性抗原的加工 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ vTAP（ transporter associated with antigen processing)： 编 码 抗 原 加 工 相 关 转运 体 。 位 于 内 质 网 膜 上 ， 参 与 对 内 源 性 抗 原的 转 运 ， 使 其 进 入 内 质 网 腔vLMP（ low molecular weight peptide)： 低 分 子 量 多 肽 基 因 包 括 LMP2、 LMP7座 位 编 码蛋 白 酶 LMP2和 LMP7， 是 免 疫 蛋 白 酶 体 的 组 成成 分 ， 参 与 内 源 性 抗 原 的 加 工 、 酶 解 2001 免疫学信息网 http:/ vHLA-DM基 因 ： 包 括 DMA、 DMB座 位 ， 产 物 参 与APC对 外 源 性 抗 原 的 加 工 提 呈 ， 帮 助 溶 酶 体 中的 抗 原 片 段 进 入 MHC II类 分 子 的 抗 原 结 合 槽vHLA-DO基 因 ： 包 括 DOA、 DOB座 位 ， 编 码 的 DO分 子 是 DM功 能 的 负 向 调 节 蛋 白 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ （ 三 ） HLA 类 基 因v中 央 区 基 因 ： 位 于 HLA 类 和 类 基 因 之 间v补 体 基 因 和 炎 症 相 关 基 因 2001 免疫学信息网 http:/ 三 、 HLA复 合 体 的 遗 传 特 征v从 遗 传 水 平 上 调 控 免 疫 应 答 功 能v单 元 型 遗 传v共 显 性 遗 传v多 态 性v连 锁 不 平 衡 2001 免疫学信息网 http:/ 单 元 型 遗 传 （ haplotypes)v单 元 型 ： 紧 密 连 锁 在 一 条 染 色 体 上 的 HLA各位 点 的 基 因 组 合vHLA单 元 型 作 为 一 个 单 位 遗 传 给 下 一 代v基 因 型 ： HLA基 因 在 体 细 胞 两 条 染 色 体 上 的组 合vHLA 单 元 型 终 生 不 变 ， 可 作 为 个 体 的 遗 传标 志 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 共 显 性 遗 传vHLA基 因 均 为 显 性 基 因 ， 都 能 编 码 相 应 的 分 子v位 于 一 对 同 源 染 色 体 上 对 应 位 置 的 一 对 基 因称 为 等 位 基 因v每 对 等 位 基 因 都 能 转 录 、 翻 译 成 抗 原 ， 共 同表 达 于 细 胞 膜 上 2001 免疫学信息网 http:/ 多 态 性 现 象 （ polymorphism）v多 态 性 ： 是 指 在 一 随 机 婚 配 的 群 体 中 ， 染 色体 同 一 基 因 座 位 有 两 种 以 上 基 因 型 ， 即 可 能编 码 两 种 以 上 的 产 物v即 指 群 体 中 不 同 个 体 在 等 位 基 因 拥 有 状 态 上存 在 差 别v一 般 认 为 ， HLA复 合 体 通 过 基 因 突 变 、 基 因 重组 、 基 因 转 换 等 机 制 可 导 致 其 基 因 结 构 发 生变 异 ， 这 是 HLA多 态 性 产 生 的 基 础 2001 免疫学信息网 http:/ 连 锁 不 平 衡（ linkage disequilibrium) v 由 于 HLA复 合 体 的 各 座 位 是 紧 密 连 锁 的 ， 若 各 座 位的 等 位 基 因 随 机 组 合 构 成 单 元 型 ， 则 某 一 单 元 型 别的 出 现 频 率 应 等 于 组 成 该 单 元 各 基 因 频 率 的 乘 积v 分 属 两 个 或 两 个 以 上 基 因 座 位 的 等 位 基 因 ， 同 时 出现 在 一 条 染 色 体 上 的 几 率 高 于 随 机 出 现 的 频 率v 某 些 基 因 比 其 他 基 因 能 更 多 或 更 少 地 连 锁 在 一 起 ，从 而 出 现 连 锁 不 平 衡 2001 免疫学信息网 http:/ 四 、 HLA分 子 的 结 构 及 其 分 布vHLA 类 分 子vHLA 类 分 子 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ （一）HLA 类 分 子vHLA-I类 分 子 由 链 和 2m非 共 价 结 合 组 成v分 为 胞 外 区 、 跨 膜 区 和 胞 内 区v 链 的 胞 外 区 有 1 、 2、 3三 个 结 构 域v 1 和 2组 成 肽 结 合 区 （ 结 合 抗 原 肽 ）v 3和 2m组 成 免 疫 球 蛋 白 样 区v 3和 T细 胞 表 面 的 CD8分 子 结 合 2001 免疫学信息网 http:/ v 抗 原 是 由 HLA-A、 B、 C基 因 编 码 的 链 与 2微 球 蛋 白 非 共 价 键 结 合 的 糖 蛋 白v 类 抗 原 分 子 顶 部 1和 2区 组 成 的 抗 原 肽结 合 区 呈 沟 槽 状 结 构 ， 1和 2区 各 含 4股 片 层 和 1个 螺 旋 ， 呈 对 称 排 列 而 连 接 成 一 个沟 槽 ， 片 层 组 成 槽 底 ， 其 两 侧 由 螺 旋 组成 。 3为 T细 胞 CD8分 子 的 识 别 部 位 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/MHC I类分子的氨基酸变化频率 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 抗 原 结 合 槽 （ antigen binding cleft) v由 1和 2结 构 域 组 成 的 肽 结 合 区v结 合 、 递 呈 内 源 性 抗 原 肽 给 CD8+T细 胞v由 2个 螺 旋 和 8个 片 层 组 成v两 端 呈 封 闭 状 态v容 纳 811个 氨 基 酸 残 基 组 成 的 抗 原 肽v多 态 性 区 ： 决 定 HLA 类 分 子 多 态 性 的 主 要部 位 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 分 布 特 点：v膜 型 ： 广 泛 分 布 于 各 组 织 有 核 细 胞 及 血 小 板和 网 织 红 细 胞 的 表 面 ， 以 外 周 血 白 细 胞 和 脾 、淋 巴 结 、 胸 腺 细 胞 的 抗 原 量 最 为 丰 富 ， 其 次为 肝 、 肺 、 肾 和 皮 肤 组 织 ， 主 动 脉 、 肌 肉 和神 经 组 织 中 抗 原 量 最 少v神 经 细 胞 、 成 熟 的 红 细 胞 和 滋 养 层 细 胞 表 面没 有 表 达v可 溶 性 形 式 ： 血 清 、 尿 液 等 2001 免疫学信息网 http:/ （ 二 ） HLA 类 分 子vHLA-II类 分 子 由 链 和 链 组 成 的 异 源 二 聚 体（ 糖 蛋 白 ）v分 为 胞 外 区 、 跨 膜 区 和 胞 内 区v胞 外 区 各 有 两 个 结 构 域 （ 1 / 2、 1 / 2）v 1和 1组 成 肽 结 合 区 （ 结 合 抗 原 肽 ）v 2和 2组 成 免 疫 球 蛋 白 样 区v 2和 T细 胞 表 面 的 CD4分 子 结 合 2001 免疫学信息网 http:/ v 类 抗 原 由 基 因 编 码v 类 基 因 编 码 的 链 和 链 非 共 价 键 连 接 的 糖 蛋 白 v 链 和 链 在 内 质 网 分 别 合 成 后 ， 很 快 与 第 3条 链 链 结 合 成 复 合 体 ， 当 复 合 体 到 达 内 体 溶酶 体 结 构 ， 链 解 离 、 降 解 。 链 的 存 在 使 、 链 不 能 与 其 他 蛋 白 结 合 ， 协 助 复 合 体 转 运 到 内体 /溶 酶 体 结 构v 1和 1区 各 自 盘 绕 成 一 个 螺 旋 和 片 层 构 成 沟槽 的 一 个 侧 壁 和 半 个 底 面 。 2为 T细 胞 CD4分 子 的 识别 部 位 2001 免疫学信息网 http:/ HLA 类抗原 2001 免疫学信息网 http:/ MHC II类分子的氨基酸变化频率 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 抗 原 结 合 槽 （ antigen binding cleft)v 1 和 1结 构 域 组 成 的 肽 结 合 区v结 合 、 递 呈 外 源 性 抗 原 肽 给 CD4+T细 胞v由 2个 螺 旋 和 8个 片 层 组 成v两 端 呈 开 放 结 构v容 纳 10 30个 氨 基 酸 残 基 组 成 的 多 肽v多 态 性 区 ： 决 定 HLA 类 分 子 多 态 性 的 主 要部 位 （ 1） 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 分 布 特 点 ：v主 要 分 布 于 APC细 胞 、 胸 腺 上 皮 细 胞 和 活 化的 T细 胞 表 面v可 溶 性 形 式 2001 免疫学信息网 http:/ HLA I 和 HLAII类 分 子 结 构 比 较v肽 链v结 构 域v抗 原 结 合 槽v与 T细 胞 CD分 子 结 合v递 呈 抗 原v分 布 2001 免疫学信息网 http:/ 五 、 HLA分 子 与 抗 原 肽 的 相 互 作 用vHLA分 子 结 构 上 的 差 异 主 要 集 中 于 MHC分 子 的肽 结 合 槽v特 定 的 HLA分 子 可 结 合 数 种 、 数 十 种 或 更 多 的不 同 抗 原 肽v锚 定 位 ： 抗 原 肽 上 能 和 HLA分 子 抗 原 结 合 槽 相互 作 用 的 特 定 位 点v锚 定 残 基 2001 免疫学信息网 http:/ 抗 原 肽 与 HLA分 子 相 互 作 用 的 共 同 基 序v锚 定 残 基 相 同 的 抗 原 肽 可 以 与 同 一 种 HLA分 子结 合v共 同 基 序 ： 一 种 HLA分 子 所 能 结 合 的 不 同 抗 原肽 带 有 相 同 或 相 似 的 锚 定 位 或 锚 定 残 基v一 种 型 别 的 HLA分 子 可 以 结 合 多 种 不 同 特 异 性的 抗 原 肽 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ HLA分 子 与 抗 原 肽 相 互 作 用 的 特 点vMHC限 制 性 ： T细 胞 只 能 识 别 由 MHC分 子 结 合 、递 呈 的 抗 原 肽vHLA分 子 与 抗 原 肽 的 结 合 是 选 择 性 的 、 低 特 异性 的 2001 免疫学信息网 http:/ 个 体 差 异 性 ： 不 同 MHC分 子 可 选 择 性 地 结 合 具 有 不 同 锚 定位 和 锚 定 残 基 的 肽 段 ， 导 致 不 同 MHC基 因 产 物 提 呈 同 一 抗原 分 子 的 不 同 表 位 ， 造 成 不 同 个 体 对 同 一 抗 原 的 应 答 在 强度 上 出 现 差 异 。包 容 性 ： 一 类 MHC分 子 识 别 一 群 带 有 特 定 共 同 基 序 的 肽 段 。组 成 共 同 基 序 的 X氨 基 酸 的 可 变 性v一 种 MHC 分 子 结 合 多 种 抗 原 肽 ， 活 化 多 个 抗 原 特 异 T细胞 克 隆v不 同 MHC分 子 结 合 的 抗 原 肽 ， 可 拥 有 相 似 的 共 同 基 序 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 六 、 MHC的 生 物 学 功 能v加 工 、 递 呈 抗 原v启 动 、 调 节 免 疫 应 答v诱 导 T细 胞 的 成 熟 -功 能 性 T细 胞 库 的 形 成（ T细 胞 在 胸 腺 内 的 分 化 成 熟 ）v诱 导 同 种 免 疫 2001 免疫学信息网 http:/ 一 、 对 蛋 白 质 抗 原 的 处 理 与 加 工vHLA-I类 分 子 ： 内 源 性 抗 原 的 递 呈 分 子vHLA-II类 分 子 ： 外 源 性 抗 原 的 递 呈 分 子 2001 免疫学信息网 http:/ v 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ v 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 二 、 启 动 、 调 节 免 疫 应 答1.形 成 MHC-抗 原 肽 -TCR复 合 物 ， 启 动 免 疫 应答 在 TCR特 异 性 识 别 APC所 提 呈 的 抗 原 肽 过 程 中必须 同 时 识 别 与 抗 原 肽 结 合 成 复 合 物 的 MHC分 子才 能 产 生 T细 胞 激 活 的 第 一 信 号 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2. MHC限 制 性 ：免 疫 细 胞 间 相 互 作 用 时 ， 除 细 胞 受 体 识 别相 应 抗 原 决 定 簇 外 ， 细 胞 间 还 必 须 识 别 相应 的 MHC分 子 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 3. MHC分 子 是 T细 胞 活 化 的 协 同 刺 激 分 子v CD4-MHCIIv CD8-MHCI 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ v 4.调 节 免 疫 应 答 强 弱 2001 免疫学信息网 http:/ v三 、 参 与 T细 胞 的 分 化 (T在 胸 腺 内 的 选 择 ) 阳 性 选 择 过 程 阴 性 选 择 过 程v四 、 诱 导 同 种 免 疫 应 答 HLA在 同 种 移 植 免 疫 反 应 中 既 是 免 疫 原 ， 又 是 靶 抗 原 2001 免疫学信息网 http:/ NK细 胞 的 杀 伤 机 制vADCCvKAR、KIR 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 七 、 HLA与 临 床 医 学vHLA与 器 官 移 植vHLA与 疾 病 的 关 联vHLA与 亲 子 鉴 定 和 法 医 学 2001 免疫学信息网 http:/ 2001 免疫学信息网 http:/ 小 结v概 述 ： MHC， HLAvHLA复 合 体 的 基 因 结 构vHLA复 合 体 的 遗 传 特 点vHLA分 子 结 构 及 其 分 布vHLA分 子 与 抗 原 肽 的 相 互 作 用vMHC的 生 物 学 功 能vHLA与 医 学