《炎症的分子机制》PPT课件.ppt

第 一 节 炎 症 性 刺 激 信 号 及 其 受 体第 二 节 参 与 炎 症 反 应 的 细 胞 及 其 作 用 机 制第 三 节 介 导 炎 症 反 应 的 主 要 分 子 及 其 作 用 机 制第 四 节 炎 症 反 应 相 关 的 信 号 转 导 机 制第 五 节 急 性 时 相 反 应第 六 节 炎 症 反 应 的 的 调 控 点 炎 症 （ inflammation）炎 症 是 伴 随 多 种 疾 病 状 态 的 一 种 共 有 的 病 理 现 象炎 症 的 本 质 是 机 体 对 各 种 损 伤 性 刺 激 的 一 种 防 御 反 应炎 症 只 能 发 生 在 有 血 管 分 布 的 组 织 内炎 症 具 有 杀 灭 病 原 体 、 限 制 感 染 及 修 复 损 伤 等 作 用炎 症 需 要 精 确 调 控 的 过 程 ， 反 应 紊 乱 会 造 成 组 织 损 伤 ， 危 害 机 体 ， 严 重 时 可 危 及 生 命 炎 症 反 应 基 本 过 程 主 要 效 应 细 胞 和 炎 症 介 质抗 原 识 别特 异 性非 特 异 性 T淋 巴 细 胞 、 抗 体 （ 浆 细 胞 ）中 性 粒 细 胞 、 嗜 酸 细 胞 、 嗜 碱 细 胞 、 单 核 /巨 噬 细 胞补 体 补 救 途 径 、 凝 血 系 统 炎 症 反 应 放 大 中 性 粒 细 胞 、 嗜 酸 细 胞 、 嗜 碱 细 胞 、 单 核 /巨 噬 细 胞补 体 系 统 、 凝 血 系 统花 生 四 烯 酸 衍 生 物 、 肥 大 细 胞 释 放 物 质血 小 板 活 化 因 子 、 缓 激 肽 、 5-羟 色 胺白 细 胞 介 素 、 生 长 因 子 、 趋 化 因 子 抗 原 清 除 中 性 粒 细 胞 、 巨 噬 细 胞 、 杀 伤 淋 巴 细 胞 、补 体 、 穿 孔 素 、 活 性 氧 参 与 炎 症 反 应 基 本 过 程 的 主 要 细 胞 和 分 子 举 例 第 一 节 炎 症 性 刺 激 信 号 及 其 受 体一 、 生 物 致 炎 因 素 的 主 要 受 体 TLR受 体二 、 物 理 及 化 学 伤 害 性 刺 激 信 号 受 体 一 、 生 物 致 炎 因 素 的 主 要 受 体 TLR受 体 家 族 生 物 致 炎 因 素病 原 微 生 物 受 体 TLR家 族 （ Toll-like receptors, TLR） Toll 可 接 受 生 物 致 炎 信 号 刺 激 的 一 种 重 要 受 体 ；是 果 蝇 体 内 介 导 天 然 免 疫 反 应 的 一 种 重 要 受 体 目 前 已 发 现 的 TLR家 族 成 员 有 11个 作 用 是 与 各 种 细 菌 或 病 毒 的 分 解 产 物 结 合 TLR受 体 家 族 接 受 的 外 源 刺 激 信 号 TLR受 体 家 族 接 受 的 外 源 刺 激 信 号 TLR受 体 种 类 接 受 的 主 要 刺 激TLR1 细 菌 脂 蛋 白TLR2 细 菌 脂 蛋 白 、 甘 露 糖TLR3 病 毒 双 链 RNA、 Poly（ I:C）TLR4 革 兰 氏 阴 性 菌 内 毒 素 （ LPS）TLR5 细 菌 鞭 毛 蛋 白 TLR6 细 菌 脂 蛋 白 、 甘 露 糖TLR7 病 毒 单 链 RNA （ 如 HIV-1）TLR8 病 毒 单 链 RNA（ 如 HIV-1）TLR9 CpG DNATLR10 未 确 定TLR11 泌 尿 系 敏 感 细 菌 产 物 二 、 物 理 及 化 学 伤 害 性 刺 激 信 号 受 体 伤 害 性 刺 激 信 号温 度 、 压 力 、 氧 化 氮 、 二 氧 化 硫 等 受 体 种 类 压 力 受 体 、 温 度 受 体 等 受 体 作 用 伤 害 性 刺 激压 力 受 体 、 温 度 受 体向 细 胞 转 导 诱 导 机 体 对 这 些 刺 激 产 生 保 护 性 反 应 伤 害 性 刺 激 信 号 受 体 示 意 图 第 二 节 参 与 炎 症 反 应 的 细 胞 及 其 作 用 机 制一 、 参 与 炎 症 反 应 的 细 胞 二 、 炎 症 反 应 细 胞 聚 集 的 分 子 机 制 细 胞 种 类 释 放 的 炎 性 介 质 主 要 作 用肥 大 细 胞 组 织 胺 、 5-羟 色 胺 、 蛋 白聚 糖 、 趋 化 因 子 小 动 脉 扩 张 、 小 静 脉 收 缩 、血 管 通 透 性 增 强 、 致 痛 、 刺激 其 他 白 细 胞 活 化中 性 粒 细 胞 穿 孔 素 、 粒 酶 、 溶 菌 防 御素 、 蛋 白 酶 、 酯 酶 、 自 由基 ， 包 括 活 性 氧 和 活 性 氮化 合 物 细 胞 毒 作 用巨 噬 细 胞 IL-1、 TNF- a等 100多种 炎 症 介 质 防 御 反 应 的 二 线 细 胞破 坏 被 吞 噬 的 病 原 微 生 物 、 阻止 病 原 微 生 物 的 复 制 、 杀 伤 靶 细 胞 、 辅 助 T细 胞 活 化 、 提 呈抗 原 一 、 参 与 炎 症 反 应 的 细 胞 特 点1. 炎 症 急 性 期 、 慢 性 期 参 与 反 应 的 细 胞 不 同2. 肥 大 细 胞 是 天 然 炎 症 反 应 的 最 初 反 应 细 胞3.中 性 粒 细 胞 和 巨 噬 细 胞 是 炎 症 反 应 的 中 心 细 胞 中 性 粒 细 胞 是 对 感 染 原 等 发 生 排 斥 的 第 一 线 细 胞 巨 噬 细 胞 是 对 感 染 原 等 发 生 排 斥 的 第 二 线 细 胞 巨 噬 细 胞 在 炎 症 反 应 中 的 主 要 作 用 吞 噬 分 泌 杀 伤 抗 原 呈 递 二 、 炎 症 反 应 细 胞 聚 集 的 分 子 机 制1. 白 细 胞 进 入 炎 症 组 织 的 三 个 步 骤粘 附 在 血 管 内 皮 细 胞 的 表 面 细 胞 因 子 和 趋 化 因 子 刺 激 活 化 穿 过 血 管 壁 基 底 膜 进 入 组 织 间 隙 2.白 细 胞 粘 附 分 子 的 种 类 和 作 用种 类 选 择 素 家 族整 合 素 家 族免 疫 球 蛋 白 超 家 族钙 离 子 依 赖 的 细 胞 粘 附 素 家 族使 白 细 胞 粘 附 在 血 管 内 表 面作 用 粘 附 因 子 的 种 类 和 作 用 中 性 粒 细 胞粘 附 分 子 血 管 内 皮 细 胞相 应 的 粘 附 分 子 作 用选 择 素相 互 作 用 p150sLex (CD15)sLe x (CD15)L-选 择 素 ( CD62L) P-选 择 素 (CD62P)E选 择 素 （ CD62E）GlyCAM 白 细 胞 移 动 及 其 与 血管 内 皮 细 胞 的 结 合整 合 素 -免 疫 球蛋 白 超 家 族 相互 作 用 L F A - 1 ( C D 1 1 a / CD18)V L A - 4 (CD49d/CD29) ICAM-1(CD54 )ICAM-2 (CD102 )VCAM-1 ( CD106) 继 发 性 粘 附 、 伸 展 、在 炎 症 组 织 的 归 巢免 疫 球 蛋 白 超家 族 相 互 作 用 PECAM-1 (CD31)HCAM ( CD44 ) PECAM-1 (CD31) 增 强 粘 附 、 白 细 胞 跨血 管 壁 基 质 的 移 动 、与 透 明 质 酸 及 其 他 细胞 外 基 质 结 合 3.白 细 胞 的 迁 移 和 趋 化 的 分 子 机 制白 细 胞 迁 移 方 式 自 然 发 生 的 非 定 向 移 动 诱 导 发 生 的 非 定 向 移 动 在 趋 化 物 作 用 下 发 生 的 移 动在 感 染 和 损 伤 部 位 聚 集 的 主 要 方 式趋 化 性 迁 移 （ chemotaxis） 白 细 胞 趋 化 性 迁 移白 细 胞 随 着 环 境 中 化 学 物 质 分 布 的 梯 度 进 行 定 向 迁 移趋 化 物 的 特 点既 有 吸 引 细 胞 的 物 质 ， 也 有 排 斥 细 胞 的 物 质 ；既 有 内 源 性 也 有 外 源 性 趋 化 因 子 （ chemokine） 由 宿 主 细 胞 产 生 的 具 有 趋 化 作 用 的 细 胞 因 子 ，是 内 源 性 趋 化 物 中 最 重 要 的 一 大 类 分 子种 类 C-X-C C-C C作 用 促 使 白 细 胞 停 留 、 粘 附 、 移 动 和 渗 出 血 管 代 表 性 内 源 趋 化 因 子 的 种 类 和 作 用 趋 化 因 子 的 种 类 作 用 细 胞中 性 粒 单 核 /巨 噬 嗜 酸 嗜 碱 淋 巴 自 然杀 伤C-X-C 类 趋 化 因 子 IL-8、 NAP-2 + - - - -C-C 类 趋 化 因 子 MCP-1 - + - + + + MCP-3、 MIP-1、 RANTES - + + + + +C类 趋 化 因 子 Lymphotactin - - - - + + 其 他 类 趋 化 因 子 C5a + + - - - LTB4、 PAF + + - - - - PDGF + + - - - - IL-3、 IL-5 - - + + - - TGF- + - - + + 第 三 节 介 导 炎 症 反 应 的 主 要 分 子 及 其 作 用 机 制一 、 炎 症 介 质 二 、 细 胞 因 子 三 、 小 分 子 炎 性 介 质 四 、 其 它 炎 性 介 质 一 、 炎 症 介 质 定 义 可 溶 的 、 可 扩 散 的 分 子 ， 在 感 染 或 组织 损 伤 的 局 部 或 扩 散 至 远 处 发 挥 作 用 适 当 浓 度 即 可 在 相 关 组 织 引 起 相 似 的 炎 症 反 应 炎 症 发 生 时 介 质 能 从 组 织 中 释 放 炎 症 组 织 细 胞 中 存 在 着 该 介 质 生 成 的 酶 ， 当 介 质 增 加 时 有 酶 活 性 增 强 体 内 存 在 使 该 介 质 分 解 、 吸 收 或 脱 敏 的 机 制 用 药 理 学 方 法 改 变 介 质 的 合 成 、 储 存 、 释 放 或 代 谢 时 可 以 影 响 炎 症 过 程 该 介 质 过 多 或 缺 乏 对 炎 症 反 应 有 可 预 见 的 影 响 能 证 明 在 靶 细 胞 上 存 在 相 应 的 介 质 受 体 ， 并 可 触 发 或 调 节 特 异 性 炎 症 反 应 炎 症 介 质 应 具 备 以 下 条 件 分 类外 源 性 炎 症 介 质内 源 性 炎 症 介 质内 毒 素 等细 胞 因 子 、 前 列 腺 素 、 白 三 烯 、 组 胺 等 二 、 细 胞 因 子 由 体 内 特 定 细 胞 分 泌 产 生 ， 通 过 靶 细 胞 表 面的 受 体 经 由 特 有 的 信 号 转 导 过 程 ， 调 节 细 胞 的 基因 表 达 状 态 和 其 他 功 能 ， 从 而 改 变 细 胞 的 行 为 的一 类 可 溶 性 蛋 白 分 子 定 义 特 点 不 具 有 催 化 活 性 作 用 浓 度 低 （ 一 般 在 pmol/L 到 nmol/L之 间 ） 作 用 方 式 多 方 面 ， 取 决 于 靶 细 胞 的 类 型 、 该 因 子 的 浓度 及 同 时 存 在 的 其 他 细 胞 因 子 的 种 类 和 浓 度 分 类 促 炎 细 胞 因 子抗 炎 细 胞 因 子主 要 由 T细 胞 产 生 最 重 要 的 促 炎 细 胞 因 子促 炎 细 胞 因 子 功 能TNF- 促 进 炎 症 细 胞 的 聚 集 、 活 化 和炎 症 介 质 的 释 放 ， 直 接 刺 激 发 热中 枢 引 起 发 热 ， 加 重 炎 症 症 状IL-1 刺 激 单 核 细 胞 和 巨 噬 细 胞 产 生IL-6和 TNF； 对 中 性 粒 细 胞 的趋 化 作 用 ； 促 进 肝 细 胞 合 成 急 性时 相 蛋 白 等 主 要 促 炎 细 胞 因 子 的 种 类 和 作 用 作 用 细 胞 因 子促 炎 细 胞 因 子 致 热 源 IL-1、 TNF-、 IL-6放 大 炎 症 反 应 IL-1、 TNF-、 IL-6、 IFN-、 IFN-b、 趋 化 因 子促 进 急 性 时 相 反 应 物 质 产 生 IL-1、 IL-6、 IL-11、 TNF-、 INF-g、TGF-b、 LIF、 OSM、 CNTF趋 化 因 子 CXC 趋 化 因 子 IL-8、 PF-4、 PBP、 NAP-2、 -TGCC 趋 化 因 子 MIP-1; MIP-1b; MCP-1; MCP-2; MCP-3; RANTESC 趋 化 因 子 Lymphotactin促 进 促 炎 细 胞 因 子 产 生 IL-12抗 炎 细 胞 因 子 抑 制 促 炎 细 胞 因 子 产 生 IL-4、 IL-10、 IL-13、 TGF-b 炎 症 反 应 中 的 细 胞 因 子 网 络 三 、 小 分 子 炎 性 介 质最 早 发 现 的 一 种 炎 症 介 质 ， 由 左 旋 组 氨 酸 脱 羧 生 成 1 组 胺作 用 血 管 扩 张 、 血 管 内 皮 细 胞 收 缩 引 起 的 血 管 通 透性 增 强 、 非 血 管 平 滑 肌 收 缩 、 募 集 嗜 酸 细 胞 、 阻 断T淋 巴 细 胞 功 能 等 2.花 生 四 烯 酸 及 其 衍 生 物细 胞 内 两 大 类 小 分 子 炎 症 介 质 的 重 要 中 间 产 物 花 生 四 烯 酸 （ 环 氧 化 酶 ） （ 脂 氧 化 酶 ） 环 状 结 构 的 前 列 腺 素 线 状 结 构 的 白 三 烯 作 用 花 生 四 烯 酸 与 小 分 子 炎 性 介 质 3.前 列 腺 素 （ prostaglandin, PG）作 用 舒 张 血 管 致 支 气 管 、 胃 肠 和 子 宫 平 滑 肌 收 缩 增 强 腺 体 分 泌 作 为 趋 化 因 子 致 热 四 、 其 它 炎 性 介 质30种 以 上 的 糖 蛋 白 ， 以 非 活 化 形 式 存 在 于 血 清 或 细 胞 膜 1 补 体 系 统激 活 方 式 免 疫 复 合 物 诱 发 的 经 典 激 活 途 径 糖 、 凝 血 素 诱 发 的 凝 集 素 途 径 菌 体 产 物 诱 发 的 补 救 途 径 补 体 系 统 在 炎 症 中 的 作 用 活 性 补 体 组 分 和 片 段增 加 血 管 通 透 性平 滑 肌 收 缩肥 大 细 胞 和 嗜 碱 细 胞 脱 颗 粒 C5a、 C3a、 C5adesArg、 C4a中 性 粒 细 胞 活 化 及 趋 化促 进 PG和 LT合 成 C5a、 C5a desArg促 进 吞 噬 细 胞 吞 噬 细 菌 和 免 疫 复 合 物 C3b、 C4b刺 激 专 门 吞 噬 细 胞 和 呼 吸 道 聚 集 C3b、 C5a、 C5adesArg、 C1q溶 解 外 源 细 菌 或 细 胞 C5b溶 解 循 环 中 的 免 疫 复 合 物 C3b、 CR1 2.血 小 板 激 活 因 子 platelet activating factor, PAF 定 义作 用磷 脂 类 介 质 ， 主 要 由 活 化 的 肥 大 细 胞 和 血 小 板 释 放 ，因 有 激 活 血 小 板 的 能 力 而 命 名 3 感 觉 神 经 肽定 义 是 一 组 由 感 觉 神 经 末 梢 释 放 的 肽 类 物 质 ， 主 要 包 括 P物 质 神 经 激 肽 A和 NKB、 降 钙 素 基 因 相 关 肽 等作 用 感 觉 神 经 肽 和 神 经 系 统 参 加 炎 症 反 应 4 酶 类 介 质 激 肽 生 成 系 统 是 血 液 中 除 补 体 外 的 第 二大 介 质 形 成 系 统 ， 其 多 种 中 间 产 物 与 补 体系 统 互 有 联 系激 肽 原 酶 （ kininogenase） 为 肥 大 细 胞 和 嗜 碱 性 粒 细 胞 颗 粒 中 含 有的 酶 类 之 一 ， 释 出 后 可 活 化 激 肽 生 成 系 统 ，并 将 血 浆 中 的 激 肽 原 转 变 为 激 肽 5.蛋 白 聚 糖 （ proteoglycan） 肥 大 细 胞 和 嗜 碱 性 粒 细 胞 的 颗 粒 中 富 含 的一 种 蛋 白 质 多 糖 复 合 物 ， 它 形 成 了 颗 粒 的 结构 基 质 ， 也 作 为 半 抗 原 和 其 他 介 质 的 结 合 部 位 第 四 节 炎 症 反 应 相 关 的 信 号 转 导 机 制 TLR-4介 导 的 LPS信 号 转 导 TNF-a受 体 介 导 的 TNF-a信 号 转 导 趋 化 因 子 受 体 介 导 的 信 号 转 导 通 路 第 五 节 急 性 时 相 反 应 发 热 肝 代 谢 和 基 因 表 达 的 改 变 炎 症 急 性 期 全 身 反 应 急 性 时 相 蛋 白 acute phase proteins， APPs 急 性 炎 症 反 应 使 得 血 浆 蛋 白 在 肝 的 合 成 谱有 所 改 变 ， 一 些 有 重 要 功 能 的 蛋 白 质 合 成 大 大增 加 。 后 者 称 为 急 性 时 相 蛋 白特 点 蛋 白 的 浓 度 可 以 增 加 50%或 数 倍 ， 个 别 重 要 的 急性 时 相 反 应 蛋 白 的 浓 度 甚 至 可 以 增 加 1000倍 以 上 作 用 直 接 中 和 炎 症 反 应 物 质 ， 减 小 局 部 组 织 损 伤 程 度 参 与 组 织 的 修 复 和 再 生 第 六 节 炎 症 反 应 的 的 调 控 点 1.早 期 正 向 炎 症 信 号早 期 加 速 反 应后 期 双 信 号 系 统 调 控 第 一 信 号 ： 炎 症 介 质 损 伤 组 织 第 二 信 号 ： 细 菌 产 物 早 期 炎 症 正 向 调 节 信 号 2 早 期 炎 症 反 应 终 止 信 号 脂 氧 素 CD39分 子 细 胞 之 间 的 相 互 作 用 胆 碱 能 神 经 递 质 3 组 织 损 伤 转 向 组 织 修 复 的 信 号 巨 噬 细 胞 分 泌 更 多 的 SLPI TNFIL-12IFN 途 径 中 性 粒 细 胞 渗 出 停 止 、 凋 亡 、 被 吞 噬 TGFb的 作 用 4 中 枢 神 经 系 统 在 炎 症 反 应 中 的 作 用 中 枢 神 经 元 合 成 和 表 达 促 炎 细 胞 因 子 TNF和 IL-1等 副 交 感 神 经 递 质 乙 酰 胆 碱 使 巨 噬 细 胞 进 入 静 止 状 态