驱动基因阳性人群TKI治疗新策略

驱 动 基 因 阳 性 人 群 TKI治 疗 新 策 略 本 资 料 仅 代 表 个 人 观 点 ， 旨 在 促 进 学 术 信 息 的 沟 通 和 交 流 。 处 方 请 参 考 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 批 准 的 药 品 说 明 书 。仅 供 医 疗 卫 生 专 业 人 士 参 考 P-AVS-2018.09-109 Valid Until 2020.09 Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500. 2004年EGFR突变的发现和验证，就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代 Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38. EGFR其 他 4% MET 3% 1个 突 变 3%ROS1 2%BRAF 2%RET 2%NTRK1 1%PIK3CA 1%MEK1 1%HER2 2%EGFR敏 感 突 变 吉 非 替 尼 4 厄 洛 替 尼 4 阿 法 替 尼 4 奥 希 替 尼 4 Necitumumab4 Rociletinib3 MET 克 唑 替 尼 2 Cabozantinib2ALK 克 唑 替 尼 4 色 瑞 替 尼 4 Lorlatinib2 Brigatinib2 Key1. Phase I2. Phase II 3. Phase III 4. Approved HER2 T-DM12 阿 法 替 尼 2 达 可 替 尼 2 ROS1 克 唑 替 尼 4 Cabozantinib2 色 瑞 替 尼 2 Lorlatinib2 DS-6051b1BRAF Vemurafenib 2 Dabrafenib2RET Cabozantinib2 阿 来 替 尼 2 Apatinib2 Vandetanib2 Ponatinib2 Lenvatinib2KRAS25% UnknownOncogenic Driver31%EGFR Sensitizing17% ALK7% NTRK1 Entrectinib 2 LOXO-1012 Cabozantinib2 DS-6051b1MEK1 Trametinib2 Selumetinib3 Cobimetinib1PIK3CA LY30234142 PQR 3091 迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展 当 前 EGFR突 变 一 线 治 疗 的 现 状 和 局 限 Median PFS (months) 特罗凯OPTIMALEURTAC 含铂双药化疗吉非替尼IPASS First-SIGNAL WJTOG3405# NEJSG002 LUX-LUNG 3*阿法替尼 OPTIMALEURTAC IPASS First-SIGNAL WJTOG3405# NEJSG002 LUX-LUNG 3*LUX-LUNG 6* LUX-LUNG 6*ENSUREENSURE Costa, et al. Clin Cancer Res 2014; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. Lancet Oncol 2014#WJTOG 3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重 9项随机研究证实，一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选 Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13. EGFR突 变 整 体 人 群 PFS 突 变 二 线 亚 组 人 群 PFS 020406080 100 0 10 20 30 40 50 60 70时 间 (月 )PFS(%) 风 险 比 (95% CI)=0.81(0.62-1.05) 1006020PFS(%) 200 80400 10 30 40 50 60 70 吉 非 替 尼厄 洛 替 尼组 N4447 4442事 件 次 数 中 位 (月 )7.911.4 P值0.015吉 非 替 尼厄 洛 替 尼组 N128128 111107事 件 次 数 中 位 (月 )10.413.0 P值0.108 风 险 比 (95% CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异CTONG 0901研究：一代TKI形似质不同: 厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,突变二线亚组人群PFS显著长于吉非替尼3.5个月 Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007. 试 验 LUX7 1050 LUX7 1050药 物 吉 非 替 尼 吉 非 替 尼 阿 法 替 尼 达 克 替 尼ORR (%) 56 71.6 70 74.9不 良 事 件 3级腹 泻 1 1 13 9皮 疹 /疹 疮 /皮 炎 3 0 9 14口 腔 炎 0 1 4 4指 甲 表 现 /甲 沟 炎 1 1 2 8ALT/AST升 高 9 9 0 1剂 量 调 整 2% 8% 42% 66%1.00.80.60.40.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42时 间 (月 )PFS LUX-LUNG 7： 阿 法 替 尼 与 吉 非 替 尼 ARCHER 1050： 达 可 替 尼 与 吉 非 替 尼1.00.80.60.40.20.0 0 6 12 18 24 30 36 42时 间 (月 )PFS 达 克 替 尼吉 非 替 尼阿法替尼(n=160) 吉非替尼(n=159)中位PFS，月 11.0 10.9HR (95%,Cl) 0.73 (0.57-0.95)P值 0.0165 盲态独立评估 (ITT人群) 达克替尼(N=227) 吉非替尼(N=225)中位PFS (月) 14.7 9.2HR (95% CI) 0.59 (0.47-0.74) P3级 )粒 缺 性 发 热 0(0%) 5(3%)感 染 0(0%) 8(4.7%) 恶 心 1(0.6%) 4(2.4%)肺 炎 2(1.2%) 3(1.8%) 其 他 模 式 能 否 突 破 一 线 治 疗 瓶 颈 ？TKI+抗 血 管 生 成 ？可 以 ！ 贝 伐 珠 单 抗 可 有 效 搭 档 TKI， 并 且 A+TKITKI其 中 贝 伐 珠 单 抗 +厄 洛 替 尼 拥 有 最 高 的 PFS数 据TKI+化 疗 ？可 能 成 为 晚 期 EGFR突 变 NSCLC患 者 一 线 治 疗 的 有 效 选 择 其 他 模 式 能 否 突 破 一 线 治 疗 瓶 颈 ？TKI+抗 血 管 生 成 ？TKI+化 疗 ？三 代 TKI?免 疫 治 疗 ？ Cho B-C, et al. 2017 ESMO Asia Abstract LBA6. 主 要 终 点 ： 研 究 者 评 估 的 PFS (基 于 RECIST 1.1) 本 研 究 有 90%的 把 握 度 以 双 侧 5%的 水 平 检 出 0.71的 风 险 比 (代 表 中 位 PFS从 10个 月 延 长 至 14.1个 月 ) 次 要 终 点 ： 客 观 缓 解 率 、 缓 解 持 续 时 间 、 疾 病 控 制 率 、 缓 解 深 度 、 总 生 存 期 、 患 者 自 评 结 果 、 安 全 性局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC的 患 者关 键 入 选 标 准 18岁 * WHO体 力 状 态 为 0 / 1 Del 19/ L858R(当 地 # 或 中 心 实 验 室 EGFR检 测 ) 既 往 未 接 受 全 身 性 抗 癌 / EGFR-TKI 治 疗 允 许 稳 定 性 CNS 转 移 按 突 变 状 态 (Del 19/ L858R)奥 希 替 尼(80 mg p.o. qd) (n=162)EGFR-TKI SoC;吉 非 替 尼 (250 mg p.o. qd) 或 厄 洛 替 尼 (150 mg p.o. qd) (n=160)R1:1 每 6周 进 行 一 次 RECIST 1.1评 估 ，直 至 出 现 客 观 疾 病 进 展SoC组 患 者 允 许 交 叉 ，如 果 中 心 实 验 室 确 认 疾 病进 展 且 T790M阳 性 ， 患 者可 接 受 奥 希 替 尼 开 放 治 疗FLAURA双 盲 研 究 设 计将三代TKI直接推到一线？FLAURA 亚裔人群表明，在亚裔人群中奥希替尼组一线PFS为16.5个月 16.5月 Baseline EGFRmutation Post-dose plasma EGFR mutation (allelic fraction %) Post-dose plasma resistance aberration(s) identified (allelic fraction %, copies) Other post-dose plasma mutations identified (allelic fraction %)Ex19del* None detected JAK2 V617F (1.5%) None detectedEx19del Ex19del (5.2%) EGFR C797S (3.0%) P53 R273H (6.6%),CTNNB1 G34V (6.5%)L858R L858R (16.7%) PIK3CA E545K (1.6%) P53 H179R (13.3%),PTEN Q171* (8.1%), NOTCH G2299G(4.6%)Ex19del Ex19del (34.6%) MET CNV (3.0copies) RB1 R255* (64.1%),P53 pHis179fs (62.9%) Ex19del None detected KRAS G12D (8.6%) CTNNB1 S37F (3.6%)L858R and T790M L858R (4%) + T790M (5%) EGFR C797S (1%) NF2 T352M (1.5%)Ex19del Ex19del (7.5%) KRAS CNV (3.7copies), EGFR CNV (3.0 copies) P53 H175H (15.9%),RB1 pLys427fs (9.9%)G719S and S768I G719S (6.9%) +S768I (5.7%) MEK1 (MAP2K1) G128V (3.2%) SMAD4 G358E (4.6%),PDGFRA S961C (1.1%)L858R None detected HER2 ex20 ins (12.3%), HER2E1247K (4.2%) P53 R213* (6.3%),IDH2 R140Q (2.5%) AURA（ 1线 PhaseI/II） 研 究 中 ， 对 19位 osimertinib进 展 后 的 病 人 进 行 ctDNA分析 ， 发 现 多 样 的 耐 药 机 制 ， 包 括 , MET扩 增 (n = 1); EGFR and KRAS (n = 1)扩 增 ; MEK1, KRAS, or PIK3CA突 变(n = 1 each); EGFR C797S 突 变 (n = 2); JAK2 突 变 (n = 1); and HER2 exon 20 插 入 (n = 1)Ramalingam et al JCO Epub 2017 一线使用奥希替尼的耐药机制，目前尚无明确的治疗策略 主 要 研 究 目 的 ： I期 ： MTD (N=6); II期 ： 12个 月 PFS (N=40) Yu HA et al. 2017 ASCO Abstract 9033. 共 入 组 22名 患 者 ， 17名 患 者 可评 价 疗 效 奥 希 替 尼 +贝 伐 珠 单 抗 耐 受 性 好 。无 患 者 因 为 毒 性 停 药 ， 无 患 者 需要 减 量 MTD为 80mg奥 希 替 尼 联 合15mg/kg贝 伐 珠 单 抗 ， Q3W 早 期 疗 效 数 据 显 示 ， 在 可 评 价 的患 者 中 , ORR为 76% (13/17) 强强联合？一线奥希替尼联合贝伐珠单抗的I期研究结果令人满意；II期研究正在进行中,未来可期 其 他 模 式 能 否 突 破 一 线 治 疗 瓶 颈 ？三 代 TKI?耐 药 机 制 不 明 确 ， 需 思 索 耐 药 后 治 疗 策 略三 代 TKI+贝 伐 珠 单 抗 模 式 未 来 可 期 其 他 模 式 能 否 突 破 一 线 治 疗 瓶 颈 ？TKI+抗 血 管 生 成 ？TKI+化 疗 ？三 代 TKI?免 疫 治 疗 ？ ITT所有随机患者 Teff-高表达 WTa效应T细胞基因标签高表达Teff-低表达 WTa效应T细胞基因标签低表达共同主要研究终点 ITT-WT人群研究者评估的PFS Teff高表达WT人群研究者评估的PFS ITT-WT人群的OS1 EGFR/ALK +（13%患者） ITT-WTa（占87%患者）关键次要研究终点 ITT人群研究者评估的PFS和OS PD-L1 IHC亚组研究者评估的PFS 独立评估机构（IRF）评估的PFS 按RECIST v1.1标准评估的ORR和DOR ITT人群的安全性2a WT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者 效应T细胞 (Teff) 基因标签定义为 PD-L1，CXCL9 和IFN表达，它可以代表PD-L1 IHC表达和预先免疫状态 (Kowanetz M, et al. WCLC, 2017). a 具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后； A组Atezolizumabb + 卡铂c + 紫杉醇d4或6个周期 AtezolizumabbC组（对照组） 卡铂 c +紫杉醇d+贝伐珠单抗be 4或6个周期 贝伐珠单抗e 生存随访未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLCa具有可供生物标志物检测的肿瘤组织任何PD-L1 IHC状态分层因素： 性别 PD-L1 IHC表达 肝转移 N = 1202 R1:1:1 B组Atezolizumabb + 卡铂c +紫杉醇d+ 贝伐珠单抗e4或6个周期 Atezolizumabb + 贝伐珠单抗e 维持治疗（不允行交叉） Atezolizumab治疗直至 RECIST v1.1评价PD或不再临床获益和/或贝伐珠单抗治疗直至RECIST v1.1评价PD突变病人能否赶上免疫这班车？首个探索EGFR/ALK突变病人的免疫治疗之路 - IMpower150研究 Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis. 19或21位敏感突变一线标准TKI治疗后，二线Atezo+贝伐+卡铂紫杉醇带来10.2月PFS，OS仍未成熟奥希替尼在T790M阳性病人的二线PFS为10.1个月（AURA3） Kowanetz M, Socinski M, et al. AACR 2018 IMpower150: Efficacy Across SubgroupsEGFR病 人 能 通 过 Atezo+贝 伐 珠 单 抗 +化 疗 模 式 ， 二 线 从 免 疫 疗 法 中 获 益 ！ 其 他 模 式 能 否 突 破 一 线 治 疗 瓶 颈 ？免 疫 治 疗 ？初 显 曙 光 ， 二 线 ATEZO+贝 伐 珠 单 抗 +卡 铂 紫 杉 醇 方 案 对一 线 治 疗 有 积 极 的 参 考 意 义 如 何 选 择 最 适 合 中 国 人 的 一 线 治 疗 策 略 ？ 特 罗 凯 月 治 疗 费 用 最 低 *达 可 替 尼 国 内 尚 未 上 市 ， 无 价 格 遥不可及的三代TKI:一/二/三代TKI单药模式及联合治疗模式月治疗费用比较 OPTIMAL AURA 3厄洛替尼1线13.7个月 奥希替尼 2线10.1个月 32.0m28.8mFLAURA 亚裔人群奥希替尼 1线16.5个月 化疗 2线5个月 21.5m靶 向 药 物 费 用 ： 1755元 *13.7+ 51000元 *4= 22.8万 元靶 向 药 物 费 用 ： 51000元 *16.5= 84.2万 元NEJ 026 AURA 3厄洛替尼+安维汀 1线16.9个月 奥希替尼 2线10.1个月靶 向 药 物 费 用 ： (1755+3853)元 *16.9+ 51000元 *4= 29.9万 元 *达 可 替 尼 国 内 尚 未 上 市 ， 无 价 格 EGFR突变人群当前几种常见治疗模式下，一二线的PFS时间和治疗所需花费的概况（T790M+） 耐 药 后 的 策 略 尚 不 明 确 总 结 EGFR-TKI已成为EGFR突变一线治疗标准模式，一代首选厄洛替尼l 一代药物疗效确切，临床使用经验丰富，毒副反应可控可处理l 二代药物PFS提升幅度有限，需权衡安全性和毒性的平衡l 三代药物耐药机制尚不明确，进展后无明确的应对治疗策略一/二代药物疗效存在天花板，探索TKI联合其它治疗模式正当时l 厄洛替尼+贝伐珠单抗临床证据确切，A+T的模式轻松突破疗效天花板l 其他TKI+贝伐珠单抗亦可安全搭配，疗效A+TKI TKIl 强强联合，期待奥希替尼联合贝伐珠单抗的临床数据揭晓从全程管理和经济支付来看，一线治疗贝伐珠单抗联合厄洛替尼，疗效确切，医保覆盖，是最适合中国EGFR敏感突变患者的临床选择 谢 谢 ！