非霍奇金淋巴瘤治疗进展

非霍奇金淋巴瘤治疗新进展 中 国 医 学 科 学 院 中 国 协 和 医 科 大 学 肿 瘤 医 院 内 科 石 远 凯 欧 美 主 要 类 型 NHL分 布 比 例 DLBCL（ 弥 漫 大 B细 胞 淋 巴 瘤 ） 30.6% FL （ 滤 泡 型 淋 巴 瘤 ） 22.1% MZL（ 边 缘 带 淋 巴 瘤 ） 7.6% CLL/SLL（ 小 细 胞 淋 巴 瘤 ） 6.7% MCL （ 套 细 胞 淋 巴 瘤 ） 6.0% PTCL （ 外 周 T细 胞 淋 巴 瘤 ） 7.6% PTCL-U （ 非 特 指 型 ） 3.7% Jaffe ES.2001 NHL按照临床特点和治疗策略分类l 惰 性 淋 巴 瘤 侵 袭 性 淋 巴 瘤 滤 泡 型 淋 巴 瘤 弥 漫 大 B细 胞 小 细 胞 淋 巴 瘤 间 变 大 T细 胞 淋 巴 结 边 缘 带 淋 巴 瘤 外 周 T细 胞 结 外 边 缘 带 淋 巴 瘤 高 度 侵 袭 性 淋 巴 瘤 脾 边 缘 带 淋 巴 瘤 前 体 T/B细 胞 淋 巴 瘤 淋 巴 浆 细 胞 样 淋 巴 瘤 Birkitts 淋 巴 瘤 Birkitts样 淋 巴 瘤 惰性非霍奇金淋巴瘤 惰 性 B-NHL的 特 点 为 一 组 具 有 不 同 特 征 和 临 床 表 现 的 B细 胞 来 源 的 淋 巴 瘤 ； 初 诊 时 患 者 疾 病 多 为 III、 IV期 ， 骨 髓 受 侵 比 较 常 见 ； 具 有 相 对 较 长 的 中 位 生 存 期 ， 滤 泡 型 淋 巴 瘤 中 位 生 存 超 过 9年 ； 初 治 后 倾 向 于 复 发 ， 所 以 被 认 为 是 不 可 治 愈 的 ； 往 往 表 达 B细 胞 淋 巴 瘤 特 有 免 疫 球 蛋 白 ， CD20多 为 阳 性 。 惰 性 B-NHL的 治 疗 惰 性 B- NHL在 临 床 表 现 和 治 疗 上 有 一 定 的 相 似 性 ； 滤 泡 型 是 最 常 见 的 惰 性 B-NHL， 约 占 25 ， 其 治 疗 原 则往 往 作 为 惰 性 B-NHL的 范 例 。 例 外 者 包 括 ： 胃 粘 膜 相 关 淋 巴 瘤 抗 生 素 治 疗 局 限 性 粘 膜 相 关 淋 巴 瘤 手 术或 放 疗 小 细 胞 淋 巴 瘤 福 达 拉 宾 为 主的 联 合 方 案 优 于 烷 化 剂 为 主 的 方 案 。 滤 泡 （ I/II级 )NHL治 疗 指 南 NCCN 2004l I/II期 : 放 疗 化 疗 或 观 察 l II期 伴 巨 块 ， IIIIV期 : 视 治 疗 指 征 而 定 ， 观 察 或 治 疗 治 疗 指 征l巨 大 肿 瘤 l脏 器 功 能 受 累 伴 症 状l继 发 性 血 细 胞 减 少l6个 月 内 持 续 进 展l患 者 要 求 滤 泡 （ I/II级 )NHL治 疗 选 择 NCCN 2004l 参 加 临 床 试 验 l 单 药 或 联 合 化 疗l 局 部 姑 息 放 疗l 美 罗 华 化 疗l SCT 推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案NCCN2004l 美 罗 华l 苯 丁 酸 氮 芥l CTXl CVP 美 罗 华l 福 达 拉 宾 美 罗 华l FND 美 罗 华l CHOP 美 罗 华 美罗华治疗惰性 NHLl 已 经 明 确 单 药 治 疗 复 发 和 难 治 的 低 度 恶 性 NHL 单 药 治 疗 初 发 的 低 度 恶 性 NHLl 新 近 的 临 床 研 究 结 论 美 罗 华 联 合 化 疗 方 案 （ R-CVP、 R-CHOP) 维 持 治 疗 美罗华在 B 细胞恶性肿瘤中单药的疗效B-cell in CLL DLBCL/MCL FL LPC cell of WM Plasma cell of MMORR15%-40% 30% 50%-60% 30%-60% 5%-15% CD20 美罗华在复发惰性 NHL中的疗效 P0. 05, multi vari ate analysi s.McLaughli n P, et al. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):79-87. 中 位 PFS = 34 月单药初治病人无进展生存 (PFS)月Actuarial PFS1 year = 69% 2 years = 64% 3 years = 49%100806040200 0 6 12 18 24 30 36 42 Hainsworth et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1175) 美 罗 华 375mg/m2 weekly x 4 at 6-month intervals 无进展生存率 SLL中 位 PFS = 31 月滤 泡 型 中 位 PFS未 达 到p=NS无进展生存: 滤泡型有别于SLL100806040200 月0 6 12 18 24 30 36 42Hainsworth et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1175)无进展生存率 CVP美罗华治疗初治滤泡性 NHL （III/IV 期）Marcus RCambridge University, UK11个 国 家 参 加 的 多 中 心 临 床 研 究中 心 临 床 研 究 研究设计l 滤 泡 型 NHL (IWF B, C, D)l IIIIV期l 18 岁l 初 治l 可 测 量 病 灶 随机 CVP x 4 周 期(3 周 1次 ) 美 罗 华 + CVP x 4 周 期 (3 周 1次 ) 再分期 CVP x 4 周 期(3 周 1次 ) 美 罗 华 + CVP x 4 周 期 (3 周 1次 ) SD, PD 退 出 CR, PR美 罗 华 375mg/m2 i.v. day 环 磷 酰 胺 750mg/m2 i.v. day 1长 春 新 碱 1.4mg/m2 i.v. day 1泼 尼 松 40mg/m2 p.o. days 15 Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87) CVPR 治疗初治滤泡 NHL（ III/IV期 ）结果 Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87) CVPR治疗初治滤泡 NHL的TTF CVP美 罗 华 + CVP风 险 患 者 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 月 美 罗 华 + CVP: 中 位 26 月CVP: 中 位 7 月p 60 岁 患 者 60 岁 患 者 CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤结果 Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 TTF 年 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10 0 1 2 3Proportion on treatment 美 罗 华 + CHOP (143/159)CHOP (102/143)Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352)p 0.0007 从 治 疗 开 始 后 （ 年 ） CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 DFS 诱 导 治 疗 结 束 后 （ 年 ）美 罗 华 + CHOP (137/147)CHOP (94/124) 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10 0 1 2 3Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352)p 0.05无进展生存率 R-CHOP（ 137/147) CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 OS 从 治 疗 开 始 后 （ 年 ） 美 罗 华 + CHOP (275/291)CHOP (248/272)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10 0 1 2 3Proportion surviving Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352)p 0.05 R- P (275/291)CHOP (248/272) 胃MALT淋巴瘤特点l 典 型 的 免 疫 表 型 CD20+ ,cyclin D1 - ， bcl-2-， CD5-,CD10-,CD23+/-；l 病 变 表 现 为 惰 性 行 为 ， 预 后 较 好 ， 发 病 与 幽 门 螺 旋 杆 菌 （ HP） 的 慢 性 感 染 有 关 ；l 约 90 的 患 者 ， 抗 HP治 疗 有 效 ；l 约 10 表 达 t(11;18)(q21;q21)基 因 异 位 产 生 的 AP12-MALT1融 合 蛋 白 ， 抗 HP治 疗 无 效 。 t(11;18)(q21;q21)的作用机制l 表 达 产 生 AP12-MALT1 融 合 蛋 白 ；l AP12-MALT1表 达 胞 核 BCL10 异 常 表 达 激 活 NF-kB 途 径 细 胞 增 殖 ；l 病 变 为 非 幽 门 螺 旋 杆 菌 依 赖 性 生 长 ， 呈 现 侵 袭 性的 病 情 。 原发胃的MALT淋巴瘤的治疗N=47 抗 HP治 疗(n=29) 手 术(n=16) 放 疗(n=5)CR (%) 24 (82.8%) 16 (100%) 5 (100%)治 疗 失 败 (%) 5 (17.2%) 0 0复 发 (%) 1 (4.2%) 1 0中 位 随 访 (月 ) 24 (2-74) 46.5 (12-120) 35.5 (26-86)85%的 患 者 到 CR的 时 间 （ 月 ） 12 (2-33)World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226 结 论l 原 发 于 胃 的 MALT淋 巴 瘤 ， 抗 幽 门 螺 旋 杆 菌 治 疗可 以 使 80 的 早 期 患 者 获 得 完 全 缓 解 ；l 早 期 患 者 应 首 选 抗 生 素 治 疗 ， 判 断 抗 生 素 治 疗失 败 可 以 12月 为 限 ， 如 12月 未 观 察 到 完 全 缓 解 ，再 选 择 放 疗 ， 也 可 取 得 很 好 的 疗 效 。 胃MALT淋巴瘤治 疗 指 南 NCCN 2004lIII/IV期 治 疗 ： 单 药 或 联 合 化 疗 放 疗 化 疗 方 案 可 按 滤 泡 型 淋 巴 瘤 治 疗 手 术 切 除 通 常 仅 限 于 某 些 特 殊 的 临 床 情 况 ， 比 如 威 胁 生 命 的 出 血 原发胃MALT淋巴瘤治 疗 指 南 NCCN 2004l I/II期 : HP（ +） 抗 HP抗 生 素 治 疗 HP（ ） 抗 HP抗 生 素 治 疗 或 放 疗 （ 20 30Gy)l III/IV期 : 视 治 疗 指 征 而 定 ， 观 察 或 治 疗 治 疗 指 征l 有 巨 块 l 胃 肠 出 血 l 脏 器 功 能 受 累 伴 症 状l 6个 月 内 持 续 进 展 l 患 者 要 求 t(11;18)是 抗 生 素 治 疗 是 否 有 效 的 预 测 指 标 。 伴 有 t(11;18)的 病 人 ， 会 出现 抗 生 素 治 疗 无 效 ， 此 类 患 者 应 考 虑 其 它 治 疗 方 案 。 原发肠MALT淋巴瘤治 疗 指 南 NCCN 2004l I/II期 患 者 ： 局 部 放 疗 ， 剂 量 为 20 30Gy 或 手 术 切 除l IV期 患 者 ： 按 照 I-II级 滤 泡 型 淋 巴 瘤 的 治 疗 原 则 ， 可 选 择 局 部 放 疗 或 化 疗 原发脾的边缘带淋巴瘤 脾脏与淋巴瘤l 脾 脏 是 各 种 类 型 的 淋 巴 瘤 常 见 的 受 累 部 位 ， 约 30 40 的 患 者 诊 断 时 有 脾 脏 受 侵 ， 尸 检 受 侵率 为 50 80l 最 易 累 及 脾 脏 的 淋 巴 瘤 亚 型 依 次 为 DLBCL, SCL/CLL 和 FLl 原 发 脾 脏 的 淋 巴 瘤 少 见 ， 脾 MZL 淋 巴 瘤 占 10以 下 原发脾MZL淋巴瘤特点l 中 位 发 病 年 龄 65岁 ；l 肿 瘤 细 胞 为 成 熟 B细 胞 表 型 ， IgM +, IgD+/-, BCL-2+， CD5-, CD23-, CD43-, CD10-, Bcl-6- 和 cyclin D1-；l 典 型 临 床 表 现 为 脾 肿 大 ， 骨 髓 受 累 和 外 周 血 改 变 ， 外周 血 中 经 常 可 见 不 典 型 的 “ 毛 细 胞 ” ， 诊 断 时 多 为 IV期 ；l 临 床 表 现 属 惰 性 行 为 ；l 部 分 患 者 发 病 与 丙 肝 感 染 有 关 ， INF- 单 独 治 疗 或 与利 巴 韦 林 联 合 治 疗 有 效 。 脾MZL淋巴瘤治 疗 指 南 NCCN 2004l 丙 型 肝 炎 阳 性 患 者 有 治 疗 指 征 者 行 抗 肝 炎 治 疗l 无 治 疗 指 征 者 可 观 察l 有 治 疗 指 征 者 ， 包 括 血 细 胞 减 少 和 脾 肿 大 引 起症 状 的 可 做 脾 切 除l 脾 切 除 后 病 情 进 展 者 按 滤 泡 I/II 级 淋 巴 瘤 治 疗 侵袭性NHL的治疗 弥漫大B 细胞淋巴瘤 弥 漫 大 B细 胞 淋 巴 瘤 的 治 疗 NCCN2004 / 期 无 不 良 预 后 因 素 ： CHOP 34 + 局 部 放 疗 / 期 有 不 良 预 后 因 素 或 有 巨 块 ： CHOP 68 + 局 部 放疗 / 期 ： CHOP 68 + 美 罗 华 其 他 以 蒽 环 类 为 基 础 的 方 案 。 若 睾 丸 、 鼻 窦 和 CNS受 累 ， 应 鞘 注 或 头 部 放 疗 。 R-CHOP与CHOP的比较 R-CHOP一 线 治 疗 DLBCL百 分 数(%) R-CHOP CHOP P值 R-CHOP CHOP P值EFS OS1年 76 60 83 682年 57 38 0.001 70 57 0.0083年 53 35 0.001 62 51 0.0084年 51 29 0.001 59 47 0.008 B.Colffier NEJ 2002;346GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-up 4-yr Event-free survivalProbability of event-free su rvival Years MabThera + CHOP 51% CHOP 29%0 1 2 3 4 50.20.40.60.81.0 GELA LNH 98.5 study 4-yr Overall survival 0 1 2 3 4 5YearsProbability of overall survival 1.00.80.60.40.20 59% MabThera + CHOPGELA LNH 98.5 study47% CHOP M. Pfreundschuh, et al for the MabThera International Trial (MInT) Group类 CHOP方 案 美 罗 华 治 疗 UNL (%) 29 34 IPI age-adjusted (%) 0 43 45 1 57 55 预 后 因 素 CHOEP-21 50 % 51 % CHOP-21 40 % 39 % MACOP-B 7 % 7 % PMitCEBO 3 % 3 %Chemo(n=165) 美 罗 华 -Chemo(n=161) 化 疗 方 案 剂 量 强 度 0.0 0.2 0.6 0.8 1.20.10.20.30.40.50.60.70.80.9 0Proportion of all patients 1.0 Chemo 1.00.4 美 罗 华 -Chemo Median: 99%Relative Dose (Cyclophosphamide 84(3):303-7