基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践.ppt

为什么分层？1 怎么分层？2 分层理念的实践应用？3 1. ONCOLOGY 2001;15(3):351-369 疾病 IFI发生率骨髓移植 20-30%急性白血病 20-30%淋巴瘤 10-20%实体肿瘤 1-5% 1960s/1970s研究中IFI的发生率1注 ： 由 于 化 疗 药 和 支 持 治 疗 的 巨 大 进 步 ，上 述 数 据 不 能 反 映 目 前 某 种 疾 病 发 生 IFD的 风 险 。 但 正 因 如 此 ， 却 可 以 反 映 在 缺 乏相 关 治 疗 的 情 况 下 ， 疾 病 本 身 发 生 IFD的风 险 。 SEIFEM-2004研究中IFI的发生率2 1999-2003年 在 意 大 利 18个 血 液 中 心 进 行 的 回 顾 性 队 列 研 究 ， 共 包 括 11802名 新 诊 断 的 恶 性血 液 病 患 者 。2. Haematologica 2006; 91:1068-1075 血液化疗患者IFI的发生率1 CAESAR研 究 ： 在 中 国 35个 血 液 中 心 进 行 的 前 瞻性 、 多 中 心 、 观 察 性 研 究 。 共 入 选 4192名 患 者（ 4889个 化 疗 疗 程 ） ， 平 均 40.7岁1. Tumour Biol. 2015;36(2):757-767; 移植患者IFI的发生率2 2. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):997-1003; 同胞相合移植单倍体移植 北 京 大 学 人 民 医 院 进 行 的 单 中 心 研 究 ： 2007- 2010年 共 入 选 连 续 的 1042名 患 者 ， 其 中 390名接 受 同 胞 相 合 移 植 ， 652名 接 受 单 倍 体 移 植 。IFD总 体 发 生 率 为 5.8%。 P=0.007 Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30 基础疾病 恶性血液病 allo-HSCT 与基础疾病相关的因素其他环境因素先天免疫状态 气候 房屋装修 居住条件 吸烟或大麻 污染的食物或香料 宠物、盆栽植物及园艺 住院期间无HEPA过滤空气 糖尿病 铁过剩 创伤、烧伤 肾功能损伤 代谢性酸中毒 既往有呼吸系统疾病 中性粒细胞减少 癌症进展 GVHD 化疗 激素 T细胞抑制剂 Toll样受体多态性 C型凝集素受体多态性 甘露糖结合凝集素多态性 血纤维蛋白溶酶原多态性 其他多态性？ Tumour Biol. 2015;36(2):757-767; CAESAR研 究 ： 在 中 国 35个 血 液 中 心 进 行 的 前 瞻 性 、 多 中 心 、 观 察 性 研 究 。 共 入 选4192名 患 者 （ 4889个 化 疗 疗 程 ） ， 平 均 40.7岁 性别粒缺程度既往IFI史基础疾病化疗阶段留置静脉导管白蛋白真菌预防治疗 q 由于基础疾病及其他因素的影响，不同血液病患者发生IFD的风险不尽相同。q 鉴于IFD的临床预后不佳，有必要正确评估血液病患者的IFD风险。q 临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强；当前，推行基于感染风险的IFD分层治疗策略，有利于规范化的对患者进行管理。 Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia.危险分层是粒缺伴发热患者临床管理的起点Br J Haematol. 2000;110(2):273-284Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30PLoS One. 2013;8(9):e75531Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 Blood. 2014;124(26):3858-3869 qBlood杂志“How I Treat”系列（2014年12月）；q巴西里约热内卢联邦大学医院Nucci M教授和美国辛辛那提大学血液/肿瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性白血病患者如何治疗IFD”的临床经验，包括： 急性白血病患者发生IFD新的危险分层； 关于预防、诊断、治疗的动态策略； 强调预处理及治疗后15天的早期、个性化干预； Blood. 2014;124(26):3858-3869 免疫抑制状态 白血病相关q 达CR可能性低 AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC50000/L；继发性白血病；MDS或既往血液病6个月 ALL：细胞遗传突变谱差；WBC 30000/L；免疫分型q 基线中性粒细胞减少：ANC第一次诱导巩固治疗相关q 糖皮质激素：强的松1mg/kg/d或等效剂量，3周q 高度细胞毒性化疗方案：由于快速循环化疗疗程导致的骨髓毒性累积宿主相关q 年龄：65岁（AML）或35岁（ALL）；唐氏综合症q 免疫多态性；抗肿瘤药物的药物基因组学器官功能障碍 高共病得分和高e-TRM风险慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染一般状态差q ECOG/WHO评分、生理状态、储备能力、日常活动、行走速度等q 高血糖：血糖200mg/dL，2周病原真菌暴露 既往曲霉病气道曲霉菌定植房间无HEPA过滤 房屋装修房间无预防性用水 e-TRM： 早 期 治 疗 相 关 的 死 亡 风 险 Blood. 2014;124(26):3858-3869 免疫抑制状态 严重且持续的中性粒细胞减少（ANC10天）q 预期可能存在严重且持续的中性粒细胞减少 AML：低CR可能性、治疗后第15天骨髓原始粒细胞5%，诱导期结束未达CR ALL：4周未达CR，MRD持续存在q 白细胞/中性粒细胞计数正常时淋巴细胞持续减少：细胞数300/L器官功能障碍 口腔粘膜炎：严重，3级，7天，特别是累计下消化道病原真菌暴露 一些同预处理时期的情况念珠菌多部位定植中心静脉置管 怎么分层？2 高危 q 中性粒细胞3周；或5周q 非血缘、或不相合BMTq GVHDq 激素1mg/kg伴中性粒细胞1周q 激素2mg/kg，持续2周q 大剂量阿糖胞苷化疗q 氟达拉滨？高度中危 q 真菌定植大于一处，同时粒缺0.1-0.5x109/L，持续3-5周q AMLq 全身放疗q 家族异基因供者BMT低度中危 q 粒缺0.1-0.5x109/L，持续3周q 抗生素+淋巴细胞减少40岁2. 高危职业 反复暴露于真菌孢子的职业 3. 吸烟 烟草或大麻4. 既往有IMD病史 45. 糖尿病 6. 高剂量激素治疗 住院前30天内0.5mg/kg/日7. 基础疾病 AML、MDS或AA 8. 疾病状态 基础疾病未部分或完全缓解 39. 高风险化疗住院 因AML/MDS、严重AA或allo-HSCT化疗 10. 粒缺持续 住院前或化疗后中性粒细胞10天 4 11. 淋巴细胞减少或功能受损 CD4+计数50/L，或allo-HSCT患者接受环孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治疗 212. 移植后严重急性GVHD 13. 入院时严重慢性GVHD14. 住院时严重口腔粘膜炎 WHO标准3或4级 15. 巨细胞病毒感染16. 病房无HEPA过滤 17. 入住近期装修病房 PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531 PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531 IMD发生率（% ） P10%) 中性粒细胞3周；或5周 非血缘、不相合或脐带血HSCT GVHD 激素1mg/kg伴中性粒细胞1周 激素2mg/kg，持续2周 大剂量阿糖胞苷化疗 在高度难治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟达拉滨 在高度难治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿伦单抗 ALL AML 诱导缓解或再次诱导的急性白血病或MDS 严重GVHD：激素依赖，或难治；或Grade 3或4 慢性广泛型GVHD Allo-HSCT (预期粒缺14天)中危(IFD风险10%) 中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续3-5周 中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续3周，伴淋巴细胞减少 (0.5*109/L) 某些自体造血干细胞移植 Allo-HSCT (预期粒缺6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC 30000/L；免疫分型白血病状态达CR可能性低中性粒细胞减少 ANC500/uL，持续 7天；MDS相关的吞噬功能缺乏难治/复发、初发诱导慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染既往曲霉病 气道曲霉菌定植器官功能障碍 预处理期间病原真菌暴露 治疗后ANC10天年龄65岁(AML)、35岁(ALL)宿主因素 Blood. 2014;124(26):3858-3869 q 近年来，基于IFD感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视；q 操作上各种分层方法尽管有所不同，但总体来说，下列是血液科常见的IFD高危患者：v急性白血病初发诱导v急性白血病难治/复发v重症MDSvallo-HSCT v既往曲霉感染史v粒缺持续时间长 3周；or 5周v器官功能障碍 COPD、吸烟、呼吸道病毒感染 分层理念的实践应用？3 危险分层 预防 抢先治疗 经验性治疗 目标治疗低 危 - Yes ？ Yes低度中危 - Yes ？ Yes高度中危 Yes NR Yes Yes高 危 Yes NR Yes Yes NR（not-related）：不相关；Br J Haematol. 2000;110(2):273-284随着早期诊断技术的发展，治疗策略会右移，举例：高/中危，如AML，未来可能不需要预防 Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051 研究对象 法国13个教学医院(2003.4-2006.2) 入选293例接受化疗或自体造血干细胞移植的血液恶性病患者； 预期粒缺时间10d，既往无明确IFD病史； 患者随机分组； 分层 诱导 vs 巩固 vs 干细胞移植 是否有抗真菌预防治疗 经验性治疗组：发热驱动* (N=150)q 前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究： 诊断驱动治疗组：诊断驱动#(N=143)* 广 谱 抗 菌 药 物 治 疗 下 持 续 粒 缺 伴 发 热 4天 以 上 ；# 粒 缺 伴 发 热 外 ， 还 包 括 多 种 临 床 、 影 像 学 和 实 验 室 标 准 ， 如 存 在 临 床 和 影 像 学 证 实 的 肺 炎 或鼻 窦 炎 ， 出 现 休 克 症 状 ， 皮 肤 病 灶 提 示 真 菌 感 染 ， 不 明 原 因 的 中 枢 神 经 系 统 症 状 ， 腹 膜 炎 ， 肝 脏 或 脾 脏 脓 肿 ， 严 重 腹 泻 ， 每 周 2次 监 测 GM试 验 阳 性 主 要 终 点 ： 粒 缺 恢 复 后14d的 总 生 存 率 (OS) 1. Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051; 2. Adapted from ECIL-3 2009 Slides 9.1%2.7% q 总生存(OS)率：经验性治疗组为97.3%，诊断驱动治疗组为95.1%，差异无统计学意义；q IFD发生率：诊断驱动治疗组明显高于经验性治疗组（9.1% vs. 2.7%, P0.02），特别是粒缺15天后两组明显分开； 1. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:10421051; 2. 中华内科杂志 2015年54卷03期 228-231页 P0.01 P5天；3. 临床症状或体征提示IFI； 4. 肺部新的结节浸润或窦骨质破坏性改变；5. 培养或镜检提示霉菌； 胸部HRCT如果临床高度怀疑，且有结节浸润，启动抗霉菌治疗；如果CT观察到浸润，进行BAL GM检查；阳 性 a抗霉菌治疗如无反应，考虑重复HRCTBAL或其他侵入性诊断检查 如无反应，考虑重复HRCTBAL或其他侵入性诊断检查抗霉菌治疗阴性，但临床高度怀疑b 继续观察阴性，临床怀疑度低ca. 微生物学和/或组织病理学检查阳性；伴有结节浸润，特别是离散结节、Halo征或空洞；或任何浸润伴BAL GM或其他霉菌生物学指标阳性； b. 无结节浸润，但有浸润伴BAL或血清GM阳性；呼吸道霉菌培养阳性；或其他霉菌生物标志物阳性； c. 弥漫浸润或无浸润，同时生物标志物阴性 诊断手段症状体征 胸部CT血清GM培养镜检BAL-GM 皮肤病变 呼吸道症状 药 物 选 择 ： 抗 霉 菌 /肺 部 高 浓 度(因 为 ： 肺 部 真 菌 感 染 曲 霉 为 主 ) 特征性/非特征性CT改变药 物 选 择 ： 肺 部 高 浓 度 /抗 霉 菌(因 为 ： 肺 部 真 菌 感 染 曲 霉 为 主 )药 物 选 择 ： 抗 霉 菌 /肺 部 高 浓 度(因 为 ： 曲 霉 感 染 主 要 在 肺 部 )药 物 选 择 ： 肺 部 高 浓 度 /抗 霉 菌(因 为 ： 肺 部 真 菌 感 染 曲 霉 为 主 )药 物 选 择 ： 依 据 检 查 结 果Blood. 2014;124(26):3858-3869 1. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页；2. Blood. 2014;124(26):3858-3869 高 危中低危 早期经验性治疗诊断驱动治疗 积极寻找真菌感染客观证据尽早启动抗真菌治疗+ 参考客观证据，启动抗真菌治疗第 步.参考危险因素进行危险分层 积极寻找真菌感染客观证据第 步.根据危险分层选择治疗策略 第 步.选择治疗药物及诊断手段 为什么基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视？(澳洲指南/Blood综述等） https:/www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Slidebank/AAIDcourse2014/Pages/AAIDcourse2014.aspx EBMT 2014辩论话题的启示真菌感染经验性治疗是否已过时？经验性治疗 诊断驱动治疗 各司其职Together for Better！