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凯美纳治疗肺癌脑转移病例分享 北 京 中 医 药 大 学 东 直 门 医 院 患者基本情况 柏 某 ， 女 性 ， 66岁 2010年 8月 左 肩 背 部 疼 痛 ， 查 胸 CT示 左 上 肺 占 位 2010年 9月 行 左 上 肺 癌 根 治 性 切 除 ， 术 后 病 理 示 中 低 分 化 腺癌 A期 （ T2N2M0） 2010年 10-12月 GC 方 案 辅 助 化 疗 4周 期 治 疗 2 0 1 1 年 6 月 胸 部 腹 部 CT提 示 多 发 骨 转 移 2 0 1 1 年 6 月 多 西 他 赛 单 药 4 周 期 疗 效 评 价 SD 2 0 1 1 年 1 2 月 患 者 出 现 右 侧 肢 体 活 动 不 利 ， 头 颅 MRI示 颅 内多 发 转 移 瘤 2 0 1 1 年 1 2 月 开 始 口 服 凯 美 纳 1 2 5 mg tid po 治 疗 前 凯 美 纳 治 疗 1个 月凯 美 纳 治 疗 2个 月 凯 美 纳 治 疗 6个 月 NSCLC脑 转 移 概 况 NSCLC首 诊 脑 转 移 发 生 率 10% 在 治 疗 NSCLC过 程 中 ， 脑 转 移 发 生 率 高 达 25%-54% 肺 腺 癌 脑 转 移 者 多 见 NSCLC脑 转 移 的 治 疗 方 法 放 疗 治 疗 （ WBRT） ： 脑 转 移 瘤 的 标 准 治 疗 方 案 。 手 术 治 疗 ： 适 用 于 颅 内 为 孤 立 性 或 相 互 靠 近 的 多 个 病 灶 内 科 治 疗 ： 细 胞 毒 药 物 分 子 靶 向 药 物 （ TKIs) 目 前 多 采 用 综 合 治 疗 的 模 式 TKIs 治 疗 NSCLC脑 转 移Study Drugs Patients Results StatesHotta KEt al 2004 Gefitinib250mg qd N=5714/57 with BM 颅内RR：43%颅外RR：50%mOS：9.1月 脑转移瘤疗效与颅外病灶疗效相关Chiu CHEt al 2005 Gefitinib250mg qd N=76 21/76 with BM11例为一线治疗 10例为二线治疗 颅内RR 50%,DCR 90.5%，mPFS 5m，mOS 9.9m 脑转移的疗效确切Kim JEEt al 2009 Gefitinib250mg qdOr Erlotinib150mg qd N=23不吸烟腺癌 无症状BM之前未接受化疗或WBRT 颅内RR：73.9%, 全身RR 69.6%，DCR 82.6%， mPFS 7.1m；mOS 18.8mWu YL Et al 2011 Erlotinib150mg qd N=48肺腺癌/EGFR突变 无症状BM 二线治疗 RR 56.3%，mPFS 10.1m，6个月和1年生存率 87%和74%Hotta K.et al.Lung Cancer.2004.46(2) 255-61Chu CH.et al.Lung Cancer.2005 47 129-38 Kim JE.et al.Lung Cancer.2009.65(3):351-4Wu YL.et al.J Clin Oncol.29:2011.abstr.7605 TKIs 治 疗 中 国 NSCLC脑 转 移 的 回 顾 性 分 析收 集 了 1999.1-2011.11的 NSCLC伴 脑 转 移 患 者 201例治 疗 方 案 ： TKIs联 合 常 规 治 疗 *患 者 中 位 年 龄 56y （ 25-80）病 理 类 型 ： 腺 癌 88%， 鳞 癌 9%， 腺 鳞 癌 3%结 果 ： 中 位 生 存 时 间 （ OS） 29M 1年 生 存 率 61% 2年 生 存 率 38% 3年 生 存 率 29% *常 规 治 疗 包 括 全 脑 放 疗 、 立 体 定 向 放 疗 、 局 部 手 术 切 除 和 化 疗Lan-jun Zhang, et al. 2012 ASCO Abstract 18121. TKIs可 降 低 EGFR+患 者 脑 转 移 发 生 率初 治 无 脑 转 移 的 EGFR(+)晚 期 NSCLC (n=1 0 0 )中 位 随 访 4 2 .2 个 月 ，EGFR-TKI治 疗 1 、 2 年 及总 的 脑 转 移 发 生 率 位 7 %、1 9 %、 及 2 8 %化 疗 后 的 脑 转 移 发 生 率4 0 % Heons. Clin. Cancer. Res, 2010. TKIs治 疗 脑 转 移 的 理 论 依 据星 形 胶 质 细 胞 周 细 胞 内 皮 细 胞 基 底 膜 化 疗 药 物 血 脑 屏 障 透 过 性 差 1脑 转 移 化 疗 MST仅 约 6 -8 个 月 2 ,3 ,41 .Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2 0 1 1 ;1 1 :3 5 2 -6 3 . 2 . Franciosi V, et al. Cancer 1 9 9 9 ; 8 5 :1 5 9 9 -6 0 5 .3 .Bernardo G, et al. Cancer Invest 2 0 0 2 ; 2 0 : 2 9 3 -3 0 2 .4 .Cortes J, et al. Oncology 2 0 0 3 ; 6 4 : 2 8 -3 5 . 紧 密 连 接 TKI 作 为 小 分 子 的 靶 向 治 疗 药 物 ， 能 一定 比 例 透 过 血 脑 屏 障 ， 有 着 得 天 独 厚 的优 势 ； 对 于 NSCLC的 原 发 灶 、 脑 转 移灶 、 其 他 转 移 灶 都 有 治 疗 作 用 问 题 1三 个 TKI药 物 脑 脊 液 的 浓 度 有 差 异 么 ？ 易 瑞 沙 特 罗 凯 凯 美 纳 给 药 1小 时 后 脑 组 织 的 浓 度 相 当 于 血 药 浓 度 的 12-15%凯美纳动物研究中脑组织及血浆浓度的相关性 Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34. Cbrain/Clung： 2 %Gefitinib在 健 康 小 鼠 脑 组 织 中 浓 度 吉 非 替 尼 的 两 篇 报 道 ， 都 证 实 它 的 透 过 血 脑 屏 障 的 比 例 约 1 %Tohoku J. Exp. Med 2 0 0 8 ,2 1 4 ,3 5 9 -3 6 3J Clin Oncol. 2 0 0 6 Sep 2 0 ;2 4 (2 7 ):4 5 1 7 -2 0 小 结 1 三 个 TKI药 物 由 于 分 子 结 构 不 同 ， 透 过 血 脑 屏 障 的 能 力 不同 凯 美 纳 和 特 罗 凯 的 分 子 侧 链 脂 溶 性 较 易 瑞 沙 更 大 ， 更 容 易透 过 血 脑 屏 障 凯 美 纳 分 子 侧 链 的 闭 环 结 构 ， 也 较 特 罗 凯 的 开 环 结 构 脂 溶性 更 大 ， 理 论 上 也 更 容 易 透 过 血 脑 屏 障 问 题 2加 大 TKIs的 剂 量 是 否 能 进 一 步 提 高 脑 转移 的 疗 效 ？ 加 大 剂 量 ： 高 剂 量 厄 洛 替 尼52岁 不 吸 烟 女 性 ， 诊 断 为 转 移 性 NSCLC， 服 用 吉 非 替 尼 ， 进 展 后 给 予 化 疗 ， 化 疗 过程 中 出 现 脑 转 移 ， 给 予 全 脑 放 疗 +常 规 剂 量 厄 洛 替 尼 ， 4个 月 后 脑 部 病 灶 进 展 ， 厄 洛 替 尼 加 量 至 300mg/d,2周 后 临 床 症 状 和 MRI均 好 转 。 并 保 持 稳 定 6个 月Fig B:erlotinib 300mg/d给 药Hata A, et al. J Thorac Oncol,2011,6(3):653-4. 三种TKI治疗窗口的比较 100-150mg qd(1.5倍 ） 225-700mg qd（ 3倍 ） 100 tid (150 bid)-625mg tid（ 6倍 ） 小 结 2 三 个 TKI药 物 由 于 分 子 结 构 不 同 ， 透 过 血 脑 屏 障 的 能 力 不同 通 过 加 大 药 物 剂 量 ， 提 高 血 药 浓 度 ， 进 而 加 大 脑 脊 液 中 的药 物 剂 量 ， 临 床 个 案 报 道 已 显 示 出 更 好 的 疗 效 ， 仍 需 进 一步 的 循 证 医 学 证 据 凯 美 纳 治 疗 窗 口 最 大 ， 为 临 床 研 究 加 大 剂 量 提 高 脑 转 移 的疗 效 提 供 了 空 间 谢 谢