抗生素合理使用 课件ppt课件

抗菌药物的合理使用 抗感染药物发展简史 1929 Alexander Fleming 发现青霉素 1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。 1942 青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的 生命 1950s 大量抗生素用于临床。 A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war. 这些也只是冰山一角 抗生素是临床上应用最广和最重要的一类 药物。抗生素的问世和临床应用给人们带 来了福音。而滥用抗生素给人们的健康带 来危害。 据统计，我国每年有 8万人直接或间接死于 滥用抗生素。我国 7岁以下儿童因为不合理 使用抗生素造成耳聋的数量多达 30万人， 占总体聋哑儿童的 30% 40%，而一些发 达国家只有 0.9%。 滥用抗生素所致细菌耐药严重 在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病 死率为 11.7%，普通感染的病死率只有 5.4%。 我国已成为世界上滥用抗生素问题最严重 的国家之一。 我国抗菌药物的使用特点 品种多 用量大 级别高 耐药率高 抗生素应用现状 应用范围 应用类型 有疑问的应用 人类用 (50%) 综合医院 20% 20%-50%不需要 社区 80% 农业用 (50%) 治疗性 20% 40%-80%高度怀疑 预防或促生长 80% 误区：抗生素对一切感染都有效 许多患者认为病毒性呼吸道感染患者服用 阿莫西林之后病情好转。这通常是疾病自 然过程的结果，而不是阿莫西林的效果。 母亲觉得孩子服用抗生素更安全有效。 尽管临床试验显示抗生素无预防价值，但 医生和患者选择抗生素以预防可能的继发 性感染。 患者常常自行服用抗生素。 大量使用抗生素的后果 资源浪费 患者的健康受影响 输出耐药菌株 耐药菌的变迁 19201960年 G+菌 葡萄球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末 今 G+， G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ES Ls 超广谱 -内酰胺酶（ G-） AmpC I型 -内酰胺酶（ G-） NDM-1 金属 -内酰胺酶 1 举例： 肺部感染治疗面临耐药菌的挑战现状 在全球范围内， ESKAPE耐药已成为 导致患者发病及死亡的重要原因 1 我国， ESKAPE耐药菌株检出率高 2 检出率 (% ) 产 ESL 大肠埃 希菌 MRSA 产 ESL 肺炎克雷 伯菌属 不动杆 菌属 * 铜绿假 单胞菌 * 耐万古 霉素屎 肠球菌 *在 G-菌中的检出率 ESKAPE耐药现象日益严重，但当 前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未 来可能面临无药可用的局面 3 1. Rice L et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:107981 2.朱德妹等 .中国感染与化疗杂志 .2011;11(5):321-329 3. oucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112 新药数量 1983- 1987 1988- 1992 1993- 1997 1998- 2002 2003- 2007 10 2011年世界卫生日主题： “控制抗菌素耐药性：今天不采 取行动，明天就无药可用” 合理使用抗生素的原则 1、认识抗生素，选对抗生素； 2、经验治疗与药敏检查相结合，患者全身情 况与适宜抗生素相结合，尽早实现目标用药； 3、根据 PK/PD制定合理用药方案； 4、针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切观 察 /及时处理抗生素的不良反应。 人体 细菌 抗菌药物 吸收 分布 代谢 排泄 不 良 反 应 耐 药 抗 菌 作 用 吞 噬 免 疫 感 染 人体、抗菌药物和细菌的相互关系 临床常用的几类抗生素 抗生素的作用机制 1、 阻断细胞壁的合成 2、 阻制核糖体蛋白的合成 3、 损伤细胞膜影响通透性 4、 影响叶酸代谢 5、 阻断 DNA、 RNA的合成 2021/4/12 16 抗菌药作用机制 -内酰胺类（ -lactam）抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型 -内酰胺类 -内酰胺类 为什么称其为 内酰胺类抗生素 ？ 因为 青霉素类 和 头孢菌素类 均有相同的 内酰胺环 ， 可被 内酰胺酶水解而失效 。 这 类抗生素的作用是抑制细胞壁的合成 。 青霉素类 青霉素 G 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素 复合青霉素 青霉素 G 主要使用在链球菌 、 脑膜炎双球菌 、 螺旋体 、 梭状芽孢杆菌等的感染 ， 葡萄球菌及许 多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的 葡萄球菌感染 ， 主要品种有苯唑西林 、 氯唑西 林 、 双氯西林 、 氟氯西林 ， 成人每日 2-4g。 甲 氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌 （ MRSA） 半合成广谱青霉素：因对各种 -内酰胺 酶的稳定性差，临床使用逐渐减少 阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似 ， 抗菌 活性是氨苄西林的 2倍 ， 主要用于呼吸道 、 泌尿道及皮肤软组织感染 。 哌拉西林：对绿脓杆菌 、 肺炎克雷白菌等 革兰阴性菌的抗菌活性相对较强 ， 主要用于 临床轻 、 中度感染 ， 剂量 8-16g/天 。 替卡西林：对绿脓杆菌作用较好 ， 对其它 G-菌作 用强于阿莫西林 。 阿洛西林：对 G+， G-及部分厌氧菌均有良好抗菌 活性 ， 尤其对绿脓杆菌有明显疗效 ， 成人每日 4- 6g。 美洛西林：抗菌谱与阿洛西林相似 ， 对绿脓杆菌 抗菌活性较强 ， 常用于需氧及厌氧菌混合感染的 腹腔和妇科感染 ， 成人每日 2-4g。 复合青霉素 半合成广谱青霉素加上一种 -内酰胺酶 抑制剂 哌拉西林他咗巴坦（特治星） 各代头孢菌素特点 G+菌 G-菌 绿脓 肾毒性 酶稳定 一代 + + + + 二代 + + + + 三代 + + +/+ + 四代 + + + + 头孢菌素类 Cephalosporins 第一代头孢菌素 特点 对 G+（除肠球菌、 MRSA外）有良好抗菌 作用；对 G-作用较差，少数大肠、肺杆、 等有活性 对 -内酰胺酶不稳定 血半衰期大多较短，不易进 CSF 对肾脏有一定毒性 品种 头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉啶 头孢烯 第一代头孢菌素适应证 头孢唑啉 同头孢噻吩，血浓度高，半衰期略长， 对酶稳定性较噻吩高，可作为 外科手术 的预防用药 头孢氨苄 同第一代头孢，但抗菌作用略差 用于轻中度呼吸、尿路、皮肤感染 头孢拉啶 抗菌谱及适应证同头孢氨苄 第二代头孢菌素 特 点 对 G+菌作用与第一代相似，对多数肠杆菌 科细菌有较好抗菌作用，对绿脓无活性 对 -内酰胺 酶较稳定 头孢呋辛等在 CSF中达一定浓度 肾毒性轻 品 种 头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多 适应证 敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染 第三代头孢菌素 特点 对葡萄球菌的作用较第一、二代弱，对 G- 菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌 作用，部分品种对绿脓杆菌作用良好 对 -内酰胺酶稳定 脑脊液中达一定浓度 基本无肾毒性 品种 头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶 头孢地秦、头孢唑肟、头孢匹胺 头孢噻肟 Cefotaxime 头孢曲松 Ceftrixone 对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对 G+菌亦有良好作用 约 40%的药物自肝胆系统排泄 头孢曲松半衰期 8h，每日用药 1-2次 国内近年 G菌对头孢噻肟耐药性上升较快， ESBL CTX-M型为主 适应证： 敏感菌所致呼吸、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染 PISP所致的呼吸道及中枢神经系统感染 头孢哌酮 Cefoperazone头孢他啶 Ceftazidime 对 G+菌的抗菌作用差 对铜绿假单胞菌具抗菌活性 头孢哌酮 对 -内酰胺酶稳定性较差 约 75%自胆汁排出 ，胆汁中浓度高 可致出血等不良反应 适应证 ： 肠杆菌科、绿脓杆菌引起呼吸、泌尿、 腹腔及肝胆系统感染 第四代头孢菌素 特 点 与三代头孢相比抗菌谱更广 对 G菌作用强， 对肠杆菌属等 G菌产生的 AmpC酶稳定 对铜绿假单胞菌有活性 对肺炎球菌、化脓性链球菌、 MSSA作用强 对细胞膜的通透性强 几乎全部经肾脏排泄 适应证 多重耐药菌所致的医院内感染 中性粒细胞减少致难治性感染 耐药肺链炎球菌感染 品 种 头孢吡肟 Cefpirome、头孢匹罗、头孢克定 3 四价氮原子 头霉素类 Cephamycins 品 种 头孢西丁 Cefoxitin 头孢美唑 Cefmetazole 头孢替坦 Cefotetan 抗菌活性 较第二代头孢菌素略差 也有将头霉素类归入第二代头孢菌素 7 头霉素类 Cephamycins 抗菌特点 对 ESBL稳定 对厌氧菌有效 适应证 敏感菌所致呼吸道、尿路等感染 需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染 腹腔或盆腔手术的 预防用药 碳青霉烯类 Carbapenems 品 种 亚胺培南 Imipenem、 美罗培南 Meropenem 帕尼培南 Panipenem、厄他培南 Ertapenem 比阿培南 Biapenem 抗菌谱 极广 需氧 G+菌：链球菌属、 MSSA等 肠杆菌科，对 ESBL稳定性高 铜绿假单胞菌（近年耐药性上升快） 厌氧菌 1 碳青霉烯类 Carbapenems 适应证 多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染 脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症 患者 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的 经验治疗 不良反应 亚胺培南偶可引起抽搐，不适用于中枢神经系 统感染 单酰胺 类 Monobactams 品种 氨曲南 Aztreonam 抗菌谱 窄 对肠杆菌科和绿脓具强大作用 对 G菌无抗菌活性 适应证 适用于各类 G菌感染 不良反应 少 与青霉素及头孢菌素交叉过敏反应发生率低 在密切观察下可用于青霉素过敏或头孢菌素过敏患者 -内酰胺酶抑制剂合剂 lactam/lactamase inhibitor 酶抑制剂品种 舒巴坦 （ Sulbactam) 克拉维酸（ Clavulanic acid) 他唑巴坦（ Tazobactam) 酶抑制剂作用 通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好 抗菌活性 对多数质粒介导的和部分染色体介导的 -内酰胺酶有 强大的抑制作用，扩大抗菌谱，增强抗菌活性 抑酶作用：他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 合剂的抗菌作用主要取决于 内酰胺类药物的抗菌谱 及抗菌活性 合剂不增强对 内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性 阿莫西林 克拉维酸 5:1 安美汀、力百汀 氨苄西林 舒巴坦 2： 1 优立新 哌拉西林 他唑巴坦 8： 1 特治星 替卡西林 克拉维酸 15: 1 替门汀 15： 2 头孢哌酮 舒巴坦 2:1或 1:1 舒普深 临床常用 -内酰胺酶抑制剂合剂 -内酰胺酶抑制剂合剂的适应证 产 内酰胺酶细菌感染 中重度感染的经验治疗 需氧菌、产酶菌与厌氧菌的混合感染 口服制剂也可用于社区常见感染的治疗 不推荐用于 内酰胺类 敏感菌感染、非产 内酰胺酶耐药菌感染 氨基糖苷类 Aminoglycosides 特点 ： 抗菌谱广 主要作用于 G-菌 对葡萄球菌有一定作用，对溶链、肺球作用不强 对厌氧菌无作用 胃肠道吸收差，不易透过血脑屏障 具有耳毒性和神经肌肉接头阻滞作用 品种 ： 庆大霉素、卡那霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素 、奈替米星、新霉素、大观霉素、异帕米星 链霉素 链霉胍 庆大霉素 Gentamicin 用于 G杆菌、铜绿假单胞菌感染 与青 G联合对肠球菌协同作用 与哌拉西林联合对绿脓杆菌有协同作用 链霉素 Streptomycin 主要用于结核杆菌感染 阿米卡星 Amikacin 抗菌谱与庆大相似，抗菌作用强 适用于耐药 G菌包括铜绿假单胞菌感染 耳毒性、肾毒性与卡那霉素相似 奈替米星 Netilmicin 抗菌活性与庆大相似，对革兰阴性菌作用不及阿米卡 星，对金葡等革兰阳性菌抗菌作用强 耳毒性明显低于其他氨基苷类，但肾毒性则无显著差 别 异帕米星 Isepamicin 对肠杆菌科细菌、铜绿假 单胞菌 与阿米卡星相似，对 葡萄球菌有良好作用 特点：对细菌产生的多种氨基糖苷钝化酶稳定 耳毒性明显低于阿米卡星，但肾毒性则无显著差别 林可霉素类 Lincosamides 品 种 ： 林可霉素 Lincomycin 克林霉素 Clindamycin 特 点 ： 抗菌谱窄 对金葡菌等 G+菌具抗菌作用 对厌氧菌具良好作用 PK： 在胆汁、骨与骨髓中浓度较高 克林霉素口服吸收完全 不良反应 较少，偶可引起伪膜性肠炎 克林霉素 大环内酯类 Macrolides 品 种 14元环 红霉素 Erythromycin 克拉霉素 Clarithromycin 罗红霉素 Roxithromycin 地红霉素 Dirithromycin 15元环： 阿奇霉素 Azithromycin 16元环 : 麦迪霉素 Midecamycin 乙酰麦迪霉素 Acetylmidecamycin, Miocamycin 乙酰螺旋霉素 Acetylspiramycin 交沙霉素 Josamycin 红霉素 大环内酯类 Macrolides 特 点 抗菌谱：需氧 G+菌、支原体、衣原体、军 团菌、厌氧菌 国内肺炎链球菌等 G菌对其耐药性高 不同品种间有一定的交叉耐药性 血浓度低，不易透过血脑屏障 主要不良反应为胃肠道反应、静脉炎 新大环内酯类特点 品种 ： 阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素 PD：对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及淋球菌的抗 菌活性增强，对支原体、衣原体的作用增强 PK：生物利用度提高，半衰期长，每日 1次给药 适应证 ：有扩大 不良反应 发生率低，尤其是胃肠道反应明显低 喹 诺 酮 类 Quinolones 常用品种 第一代：萘啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：氟喹诺酮类 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙 星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星 第四代：新喹诺酮类（ newer quinolones） 左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星 Ciprofloxacin 喹诺酮类共同特点 抗菌谱广，对需氧 G+菌和 G-菌均具良好抗菌作用 ，尤其对 GNB具有强大抗菌活性 体内分布广，在多数组织体液中药物浓度高于血 药浓度 半衰期较长，可以减少服药次数，使用方便 多数品种有口服及注射剂，口服生物利用度高， 可用于序贯治疗 喹诺酮类 Quinolones 不良反应 胃肠道反应：最常见 中枢神经系统反应： 失眠、头晕、头痛 较严重：幻觉、烦躁、焦虑、抽搐、癫痫样发作 肌肉骨骼系统：不用于 50，主 要排泄途径为肝胆系统 半衰期长（ 7 14 h），每日 1次给药 适应证 有扩大，为治疗社区获得性呼吸道感染的选用药物 糖 肽 类 Glycopeptides 品 种 万古霉素 Vancomycin 去甲万古霉素 Norvancomycin (Demethylvancomycin) 替考拉宁 Teicoplanin 特 点 主要作用于各种 G菌包括耐药金葡菌、肠球菌 体内分布广，脑膜有炎症时可透过血脑屏障 有明显耳毒性和一定肾毒性 C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 24 HCl MW 1485 Vancomycin 糖肽类 Glycopeptides 适应证 万古霉素及去甲万古霉素 金葡菌（包括 MRSA)及肠球菌所致败血症、心内膜炎 、异物相关感染 PRSP所致脑膜炎 粒细胞缺乏者感染 口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎 替考拉宁 MRSA及 MRSE所致败血症、骨髓炎、肺炎、异物感染 链球菌属及肠球菌属所致严重感染 粒细胞缺乏者的革兰阳性菌感染 噁唑烷酮类（ oxazolidinones ） 利奈唑胺（ Linezolid） 作用于核糖体 50S亚单位，抑制蛋白合成 对革兰阳性菌包括 MRSA、 VRE、 PRSP具良好抗菌作用 主要由肾脏排出 , t1/2 4.55.5h 适用于： 成人及儿童的医院及社区获得性肺炎 单纯性及复杂性皮肤软组织感染 万古霉素耐药肠球菌感染 糖尿病足感染 不良反应为胃肠道反应、头痛、失眠、皮疹，血胆红素升高、肌 酐升高等 磷霉素 国内于 1972年试制成功 ， 1980年应用与临床 。 本品具广谱抗菌作用 ， 对葡萄球菌 、 大肠杆菌 、 志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性 ， 对绿脓杆菌 、 变形 、 产气 、 肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性 ， 但 作用较 内酰胺类差 ， 体内的抗菌活性较体外强 ， 其化学结构不同于 其他抗生素 ， 故与其他抗生素不产生交叉耐药性 。 剂量 :成人 4-12g， 分 2-4次口服 。 严重患者可以用静滴 。 合理使用抗生素的原则 1、认识抗生素，选对抗生素； 2、经验治疗与药敏检查相结合，患者全身情 况与适宜抗生素相结合，尽早实现目标用药； 3、根据 PK/PD制定合理用药方案； 4、针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切观 察 /及时处理抗生素的不良反应。 例证：社区获得性肺炎 /CAP的治疗 CAP的病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原 体、流感嗜血杆菌等是最常见的病原体。 CAP的抗生素治疗 * 新大环内酯类 可覆盖 CAP的常见病原体，对 无 并发症的轻 /中度 CAP可为首选药； 三、 四代喹诺酮 如左氧 /莫西 /加替 /司帕 /左氧氟沙星 抗菌谱广，对 G -菌（铜绿假单胞除外） / G +菌 （包括耐青霉素肺炎链球菌）及需氧 /厌氧菌 、支 / 衣原体作用强； 在肺血管内皮和肺泡巨噬细胞中的浓度高于血清浓 度；生物利用度高，口服可达静脉用药相似的血清 浓度，故又被 称为呼吸喹诺酮，是治疗 CAP的重要 药物。 有吸入因素的 CAP患者的首选。 临床如何经验选择抗生素 1、 病变部位 ， 如横膈以上的感染 ， 主要为 G+球菌 ， 首选时青霉素 G， 严重感染可加一种氨基糖苷类 。 如为金黄色葡萄球菌首选唑青霉素 ， 如用药 1-2天效果不好 ， 可改用头孢唑啉或头孢美唑 。 假如病变在横 膈以下像胆道感染 ， 泌尿道感染 ， 腹膜炎 ， 盆腔炎等 ， 可首选氨苄或 哌嗪青霉素 ， 病情严重者加用氨基糖苷类 ， 腹腔感染要考虑厌氧菌感 染 ， 应加用甲硝唑或氯霉素； 2、 病情的轻重 3、 病原菌的药敏 ， 患者在用抗生素前首先要取血或分泌物作培养 ， 因一 旦用了抗生素就会影响培养的阳性率 。 临床如何经验选择抗生素 要警惕抗生素不是万能的 ， 一旦有脓肿或细菌性 赘生物形成 ， 必需引流或手术切除赘生物 ， 单用 抗生素无法控制感染 。 另外对感染者用抗生素后仍然高热不退 ， 除了考 虑换抗生素外 ， 应想到药物热 ， 还需停药仔细观 察有无其他疾病可能 。 合理使用抗生素的原则 1、认识抗生素，选对抗生素； 2、经验治疗与药敏检查相结合，患者全身情 况与适宜抗生素相结合，尽早实现目标用药； 3、根据 PK/PD制定合理用药方案； 4、针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切观 察 /及时处理抗生素的不良反应。 几个基本概念 MIC： 体外培养基中孵育 18-24小时后，能抑制细菌生 长的最低抗生素浓度。 T1/2： 体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间。 Cmax： 用药后所能达到的最高血浆药物浓度。 药 -时曲线下面积 : AUC：指血药浓度 -时间曲线下所 围成的面积，其数值越大，表示进入体内的药量越多。 抗生素后效应（ PAE)： 指细菌与抗生素短暂接触后 在被清除的情况下细菌生长仍受抑制的现象 PK/PD重要参数 TMIC：抗生素的血药浓度超过致病菌的 MIC的时间 Cmax/MIC：血药浓度峰值与 MIC比值 AUC/MIC：血药浓度 -时间曲线下面积与 MIC比值 1、口服吸收率在 80-90+%的抗生素 ： 阿莫西林、 头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素、甲 硝唑、复方新诺明、青酶素 V等， 故均可口服给药 ； 2、 容易穿透血 -脑屏障的药物 ： 磺胺、青霉素类、头孢 孟多 /呋辛、氨曲南、林可 /磷 /万古 /氯霉素、氟康唑、 5-氟尿嘧啶、甲硝 唑、氟喹酮等， 均可用于 CNS感染 ； 3、“屏障”穿透力或组织“亲和力” - 对血 -肺 /血 -支气管屏障的穿透力 : * 以大环内酯类、氯霉素、 TMP、甲 硝唑和利福平 最强；次为 氨基糖苷类、半合成四环素类和万古霉素， 在肺部感染治疗中这些药物具有相当地位； 4、 -内酰胺类如青霉素、头孢菌素类 在 痰液及支气管分泌物中的浓度仅为血液的 1%-10%，但因其用量 可较大，炎症时渗入的药物浓度明显升高，亦可达有效水平，而 常被用于肺部感染； 5、 喹诺酮类 在肺组织中的浓度可达血的 3-4倍，对导致肺部 感染的大多数致病菌有强大抗菌作用，故 为肺部感染， 特别是医院内 G- 杆菌感染的重要治疗药 物。 6、在其他组织、器官代谢特点： * 易穿透细胞膜 的氟喹酮、 INH、 PZA 常被用于杀灭细胞内的结核菌 ； * 氯霉素、林可霉素、头孢孟多因 骨内浓度 高被用于骨科感染 ； * 肝及胆汁中浓度高 ： 哌拉西林、菌必治、头孢哌酮 /吡胺、益宝世 灵、吡哌酸、酮康唑； * 泌尿生殖道浓度高 ： 匹氨 /哌拉西林、头孢氨苄 /呋辛 /西丁 /美唑 /孟 多 /噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷 /万古 /大观霉素、 吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、 SMZCO、 呋喃妥因 。 具体用药一般主张及时、足量、适当疗程。 通常给药方法取决于以下几个因素： (1)最低抑菌浓度 MIC和血药浓度 一般来说，抗生素在体内的有效治疗浓度应是 MIC的 24倍，药敏结果判定的三级结果及其临床意义： 高度敏感 -即常规剂量治疗有效，平均血药浓度 超过 MIC的五倍以上； 中度敏感 -仅在大剂量药物治疗时才有效； 耐药 -大剂量治疗亦无效，平均血药浓度达不 到该致病菌的 MIC。 (2) 半衰期（ t ） : 通常每 3-4个 t 1/2 给药一次 短半衰期药 青霉素类、泰能、大多数头孢类 仅 1-2h, 故一日量应分次给药， 且不宜溶于 500ml-1000ml点滴（不能迅速达到有效血药浓 度；会降解；代谢产物致过敏反应）； 长半衰期药 头孢三嗪为 6-8h，罗 11.9h、 阿奇 41h、培氟沙星 7.5-11h、洛美沙星 6.81 - 7.95h 、氟罗沙星 10h等， 均可采用 qd或 bid。 （ 3）抗生素后续作用（后效应 ,PAE） 氨基糖苷类 PAE为 4-8h； 大环内酯类 PAE为 3-3.5h。 PAE为延长给药时间，减少给药次数， 提供了依据， 如氨基糖苷类由 Bid改为 qd后疗效和副作用均无差别。 7、 疗程及停药： 停药指症 -通常体温正常、症状消退后 3-5天停药。如有下列情况适当延长疗程： 金葡肺炎； 脓毒血症（一般 4-6周）； 感染性心内膜炎（一般 6-8周）； 伤寒一般 2-3周； 结核病半年 -1年。 8、联合应用抗生素的指征有： 严重感染； 混合感染； 病因未明的感染； 特殊部位感染等。 * 为了防止二重感染，延迟耐药性的产生，一般用二联即可， 最多不超过三联。 9、关于外科手术预防用药： 术前预防性用药应符合以下三个标准，即： 1）是否在开刀前 1个小时之内使用抗生素； 2）是否按最新临床指南选用安全有效的抗生素； 3）是否在术后 24小时停用了抗生素。 10、长期以来在感染性疾病的治疗中，选用抗生素的 主要依据是微生物的抗生素敏感试验（ MIC）和药代 动力学（抗生素血药浓度和组织浓度）； 近年人们注意到血药浓度变化与杀菌效应 及副作用的关系，认识到抗生素的药效动力学 是影响抗生素治疗成败的关键性因素。 临床抗生素治疗的 PK/PD理论 【 抗 生 素 应 用 】 药代动力学 药效动力学 （ 抗生素血药浓度随 （在相应药代动力学条件下，抗生素 时间变化的规律） 抑或杀菌的生物学效应及临床疗效） 感染部位的药物浓度 药物治疗疗效 * 血清浓度 * 抑制细菌生长 * 组织浓度 * 杀灭细菌 * 临床治愈 /* 临床失败 按药物杀菌作用对浓度和时间要求的侧重点不同， 可将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型： 浓度依赖型 要求药物峰值浓度 Cmax与 MIC的比值 10（氨基糖苷）或 AUC与 MIC 的比值即 AUIC 125（喹诺酮类）等。 时间依赖型 杀菌活力取决于血药浓度高于 MIC的时间即细菌的暴露时间 给药间歇时间的 40%， 主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、 碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类。 MIC对抗生素药效动力学的影响 细菌耐药性的改变会明显影响抗生素的药效动 力学指标，从而影响抗生素药效。 如： MIC升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度 高于 MIC的时间将会明显缩短；浓度依赖性抗生 素的 Cmax与 MIC的比值 或 AUIC（ AUC与 MIC 的比值）也明显下降。 抗生素的药代动力学、药效学及两者关系”这 一理论，将药物的体外活性和体内代谢过程及 其对微生物和人体的作用加以整合，是目前预 测 临床疗效 和 防止细菌耐药 以及指导临床用药 的最有用指标。 耐药突变预防浓度 MPC- 抗生素耐药研究的新指标 药物浓度在 MIC时，大量敏感细菌被杀灭，而少 量耐药细菌被选择出来持续生长，一直到药物浓 度足以杀灭这些自发耐药突变菌后，细菌数量再 次减少到几为零。 MPC防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的 最低抗生素药物浓度 。 MSW在 MIC与 MPC之间的浓度范围，耐药菌株可 以被选择性富集，称耐药选择窗。 MSW越宽细菌 越容易出现耐药。 11、临床优化抗生素治疗的几种策略 对临床医生来说： 不应停留在合理使用抗生素的一 般原则或概念上， 而应 从 提高疗效、避免耐药、以及经济节约 这三个目 的出发，采取 优化抗生素治疗的策略方案 ， 使合理应 用抗生素原则具体化，并提高其可操作性和实用性。 抗生素“干扰”策略 如业已证明有耐药菌医院感染暴发流行，应使用相对 不易耐药或“低耐药潜能”的新抗生素，如选用头孢吡肟和 哌拉西林 /三唑巴坦取代高耐药率的三代头孢菌素等，此即所 谓抗生素“干扰”策略。 降阶梯”治疗策略 在重症医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性 肺炎和 ICU内血源感染， 应及早应用覆盖所有可能 病原菌的联合、广谱抗生素方案的经验治疗， 48- 72h获得病原菌诊断后，立即改用敏感抗生素即窄 谱 /相对窄谱抗生素的目标治疗。此即所谓“降阶 梯”治疗策略。 转换”治疗策略： 在中 -重度社区获得性肺炎早期静脉应用抗生素， 3-5天后病情显着改善，可改为口服同类抗生素， 如后者血药浓度能达到前者水平，就称为 “序贯治 疗”； 而口服 -内酰胺类 /大环内酯类时血药浓度 达不到静脉给药水平，但不影响疗效，此即为 “降 级”治疗。 门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略： 指征：无致命性危险因素或病理生理状况，但 病情需要静脉给药，可在门诊实施。 质控：选用有效、安全、稳定性高、半衰期长 的品种，如头孢曲松每日一次给药即可。 合理使用抗生素的原则 1、认识抗生素，选对抗生素； 2、经验治疗与药敏检查相结合，患者全身情 况与适宜抗生素相结合，尽早实现目标用药； 3、根据 PK/PD制定合理用药方案； 4、针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切观 察 /及时处理抗生素的不良反应。 临床常见的不良反应： 毒性反应； 过敏反应； 二重感染。 不良反应 肝脏损害 ： 肝细胞损害：大环内酯类、四环素类和氯霉素类； 胆汁淤滞，氯霉素类和林可霉素类。 肾脏损害： 氨基糖苷类，与剂量和病程有关。 新霉素 卡那霉素 庆大霉素 丁胺卡那霉素 妥布霉 素。 多粘菌素类、抗真菌类、两性霉素，万古霉素都有 较强肾毒性； 磺胺类：磺胺噻唑 氨苯磺胺 磺胺甲基异恶唑。 不良反应 神经系统损害 氨基糖苷类： 1 耳毒性：前庭功能损害 ， 主要表现为眩晕和平衡失 调 ， 耳蜗神经损害 ， 造成耳聋 2 神经肌肉传导阻滞作用等 。 大剂量青霉素静脉滴注可致癫痫样发作的 “ 青霉素脑 病 ” 。 四环素可致良性颅压增高症 。 亚胺培南 /西司他丁 (泰能 )和氟喹诺酮类药物 ， 已有惊 厥和诱发癫痫的报道 。 不良反应 消化道反应： 最为常见 ， 几乎所有药物均可出现 多表现为恶心 、 呕吐 、 腹胀 、 便秘 、 腹泻等 肠道菌群紊乱及二重感染 血液系统损害： 氯霉素类最容易影响粒白细胞的生成 ， 甚至再障 溶血性贫血：青霉素类 、 头孢菌素类 、 氯霉素及两性霉 素等 抑制肠道细菌而致维生素 K合成障碍而致出血 。 不良反应 过敏反应 过敏性休克 ：多见于青霉素类及链霉素 溶血性贫血 ：青霉素类及头孢菌素类均能引起 ， 少见 血清病反应： 多见于青霉素类；血管神经性水肿；药物 热 接触性皮炎 ：最常见的不良反应 ， 青霉素类最高 ， 尤其 氨苄 几乎可累及所有器官和脏器 ， 有报告认为其可导致 SLE 、 结节性动脉周围炎或皮肌炎 、 间质性肾炎 、 间质性肺 炎等 。 药品不良反应的判断方法 : -根据以下 5个问题的答案进行判断 1、 用药与出现 不良反应 有无合理的 时序关系 ？ 2、 反应是否属于该药 已知的不良反应类型 ？ 3、 停药或减量 后 ， 反应是否 减轻或消失 ？ 4、 再次使用 该可疑药品是否出现 同样反应 ？ 5、 能否用病情 或合并用药或其它治疗来 解释 ？ 其它： * 四环素对骨骼及牙齿发育的毒性； * 氨基糖苷类 /万古霉素的耳毒性； * 亚安培南大剂量时可诱发癫痫； * 喹诺酮类对胎 /幼儿软骨发育及成 人 CNS的影响； 特殊人群的抗生素应用： 老人 -肾功能常有减退、血浆蛋白减少，致使 血药浓度升高，半衰期延长； 幼儿 -酶系发育不全，血浆蛋白结合药物的能 力较弱，肾小球滤过率较低，血药浓度升高，半衰 期延长，故而， “一老一小”的抗生素用量均应偏 小！ 孕娠 -早期忌用致畸药 如利福平、甲硝唑；晚 期避免用氯霉素； 全程避免用肝毒性药如四环素、 依托红霉素酯化物和肾毒性的万古霉素及氨基糖苷 类。 免疫抑制者： 如粒细胞减少症肺部感染病原体常为多重耐药 菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌等，在等待药敏时 的经验治疗应采用广谱、高效（高活性杀菌剂）、 低毒的抗菌药物，通常采用 内酰胺类和氨基糖苷 类或氟奎诺酮类联合用药；且以足量、连续静脉滴 注为宜。 二重感染： 大量使用广谱抗生素后，体内菌 群失衡，厌氧菌和或真菌繁殖造成二 重感染；如抗生素相关性肠炎；各种 真菌感染。 二重感染发生率增加的原因： 免疫缺陷：慢性疾病（未控制的糖尿病、 自身免疫病、 AIDS等）； 器官移植：细胞毒类药物或免疫抑制剂； 侵袭途径：各类留置导管；其他侵入性诊 疗手段。 肠道微环境改变：广谱抗生素、肠粘膜 屏障机理破坏； * 诊断较难： 如某医院 1953-1993年尸体解剖证明患有二 重感染的 85例，生前获临床诊断的仅 5例，占 5.9 % * 原因： 隐袭起病； 缺乏特征性临床表现； 试验诊断方法尚不完善； 至今尚无统一的深部真菌感染的诊断标准。 总结：合理用药基本原则 熟悉药物特性 (抗菌特性、药动学特性、不 良反应等 ) 了解患者状况 (生理特点、肝肾功能、免疫状态 ) 及早确立致病原 避免滥用 (预防用药、局部用药、病毒感染、 联合用药 ) 总结：合理用药基本原则 根据病原学检查依据及细菌药物敏感试验 选用抗菌药物 按照药物的抗菌作用特点及体内过程特点 选择用药 综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特 点制订抗菌药物治疗方案 (品种、剂量、给 药途径、给药次数、疗程、联合用药 )