杨国庆甲状腺相关性眼病的治疗讲义

甲状腺相关性眼病的治疗 Thyroid Associated Ophthalmapathy 杨国庆 解放军总医院内分泌科 1、概况 2、流行病学 3、发病机制 4、临床评价 5、治疗 内 容 TAO概述 1835年 Graves首先描述了甲状腺肿大与眼球突出 的关系，命名为 Graves眼病； 1972年 Solomon和 Chopra： 弥漫性毒性甲状腺增生和甲亢 浸润性眼病 浸润性皮肤病 1991年 Weetman命名甲状腺相关性眼病 其它名称： Grave眼病、侵润性突眼、 Graves眶病 （ Graves orbitopathy） TAO的流行病学 女性 16/10万人年 ,男性 2.9/10万人年 甲状腺功能状态与 TAO Graves 病 90% Hashimotos 甲状腺炎 3% 甲状腺功能正常 6% 甲状腺功能减退 1% 严重 TAO 3%5% 双侧 85%95% 单侧 5%15% TAO发病年龄与 Graves病 一致 TAO性别比 女：男 2.1： 1 甲亢伴 TAO 女 :男 4:1 甲功正常 TAO 性别差异不大，单眼多发 Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed Wiersinga WW et al.THYROID2002， 12（ 10）： 855-860 CT（ MRI）、眼压检查 100% 有不同程度眼病 TAO的发病机制 环境因素 吸烟： 83%TAO患者吸烟，吸烟 TAO患者较非吸烟重 尼古丁或焦油刺激成纤维细胞 HLA-DR抗原表达 ,黏多糖产生增加 ; 成纤维细胞在低氧的情况下产生更多的黏多糖 ; 吸烟者体内 IL-1受体拮抗物的浓度低 ,对糖皮质激素和放疗不敏感 ; 吸烟者中热休克蛋白 -72在眼眶成纤维细胞上表达 . 甲状腺疾病的治疗 遗传因素 HLA-B8, DR3等与 TAO相关 廖二元 ,莫朝晖 主编 内分泌学 第二版 603-604 免疫因素 体液免疫 : 甲状腺和球后组织存在共同抗原 20世纪 80年代 抗可溶性眼外肌抗原的循环抗体 抗球后结缔组织抗体 抗眼外肌膜的 64Ku蛋白和抗成纤维细胞的 23Ku蛋白 HSP-72 眼眶部成纤维细胞和甲状腺细胞表面有表达 细胞免疫：淋巴细胞激活，产生细胞因子 IL-1、 IL-6、 TNF-a等 成纤维细胞活性增强使黏多糖、胶原、糖蛋白增多，致脂 肪组织、眼外肌间质水肿 成纤维细胞增殖分化为脂肪细胞 TAO的发病机制 廖二元 ,莫朝晖 主编 内分泌学 第二版 603-604 TAO临床评价 眼部症状 眼干 眼睑浮肿 愤怒的眼睛 眼胀 复视 视力丧失 视野缺损 色觉障碍 眼痛 甲亢症状 心悸 紧张情绪 出汗 怕热 骨骼肌肉无力 震颤 减肥 脱发 易怒 甲状腺肿 甲减症状 心动过缓 嗜睡 可怜的心理状态 肌肉痉挛 体重增加 干性皮肤 赫斯基语音 抑郁症 怕冷 TAO相关的眼征 Abadie征（直视前方时，两上眼睑出现挛缩现象） Vigouroux sign (eyelid fullness) Stellwag 征 (瞬目减少和凝视 ) Grove sign (上眼睑移动滞缓，下视露白 ) Joffroy sign (向上看时，前额皮肤不能皱起 ) Mbius sign (两眼内聚减退或不能 ) Ballet sign (restriction of one or more extraocular muscles) Dalrymple征（眼裂增宽征） TAO影像检查 眼眶超声 A超：眼外肌增粗（ 95%) a.内直肌 5.20mm b.下直肌 4.45mm c.外直肌 5.12mm d.上直肌 4.80mm B超： 1.眶内脂肪和骨之间无回声区扩大 2.眼外肌边缘描述增加 3.肌肉增粗后球后脂肪成扇形或凹入式 4.在甲状腺视神经疾病中可见为双侧性 5.检测不到肿瘤组织 增粗的眼外肌肌腹 Figure 2 MRI/CT scans through the orbits of patients with Graves orbitopathy Perros P and Krassas G E (2009) Graves orbitopathy: a perspective Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.61 Computed tomography (CT) A.眼外肌肌腹肥大，肌腱不受累； B.眶内脂肪可表现为正常或体积增大，眶隔前突； C.急性期，由于炎症浸润，眶压高，静脉回流受阻， 眶脂肪内可见点、线、片状密度增高影； D.眼上静脉扩张，眶脂肪内点、弧形密度增高影； E.单独下直肌肥大时，水平扫描中酷似眶尖肿瘤； F.眶尖处肥大眼外肌压迫视神经，引起视神经病变， 视神经增粗； G.少数眶内壁向内移位，呈现 细腰瓶” 样改变； H.泪腺肿大 I.眶内无肿块，无副鼻窦累及。 MR Imaging TAO 诊断的最佳手段之一 显示视神经、眼眶脂肪和 眼外肌 增粗的眼外肌 T1等信号 T2 等或轻度高信号 T1高信号表明眼外肌脂肪 侵润（与假瘤鉴别） T2高信号表明含“水”多 ，抗炎治疗效果佳 核素显像 TAO的核素检查应用不广泛，用于评价 TAO的活动性 常用的方法： PET和奥曲肽扫描 (SRS) SRS中，核素摄取越多，奥曲肽或放疗的效果越佳 核素检查有助于在眼眶减压术前判断眶内疾病的稳定性 Savastano et al. JCEM,2005, 90(4):24402444 TAO眼病的客观与主观临床评估特点 客观特点 睑裂 突眼 眼外肌功能 角膜状况 眼内压 视神经功能 主观特点 软组织变化 主观复视评分 患者的自我评价 生活质量评分 (QoL） 分型： 1型：炎症轻微 2型：严重眶周炎症侵润 分型： 甲亢型 TAO 甲状腺功能正常型 TAO 甲状腺功能低下型 TAO TAO临床亚型 1.充血型眼病 (眼眶周围组织明显的炎性改变 ) 2.眼的 Graves肌病型 (眼肌损害 ) 3.混合眼病 TAO分型 施秉银，马秀萍主编 现代甲状腺疾病诊断与治疗 Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed 白耀 主编 甲状腺病学 基础与临床 466-467 美国甲状腺协会 Graves眼病的分级 (ATA, NOSPECS) 0 无体征或症状 No physical signs or symptoms 1 仅有体征 Only signs, no symptoms (signs limited to upper lid retraction, stare, lid lag, and proptosis to 22 mm) 2 软组织受累 Soft tissue involvement (symptoms and signs) 3 眼球突出 Proptosis 22 mm 4 眼外肌受累 Extraocular muscle involvement 5 角膜受累 Corneal involvement 6 视力丧失 Sight loss (optic nerve involvement) Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed TAO程度分级 分级 参数 眼球突出度（ mm） 复视 视神经损害 轻度 1920 间歇性 亚临床 中度 2123 非永久性 视力 0.80.5 重度 23 永久性 视力 0.5 白耀 主编 甲状腺病学 基础与临床 477 严重的 TAO:临床表现包括至少 1项重度 ,或 2项中度 , 或 1项中度 2项轻度 EUGOGO推荐的 GO严重度的分级 (IV, C) 威胁视力 GO 甲状腺疾病相关的视神经病 (DON) 和 /或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。 中重度 GO GO尚未影响视力，但是对 QoL有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险 轻度 GO GO 对 QoL影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性 Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008 EUGOGO TAO临床活动度评分 (CAS) 自发的眼球后疼痛 眼球活动后疼痛 眼睑红斑 结膜充血 球结膜水肿 泪阜水肿 眼睑水肿 Mourits, 1989, revised in 1992 CAS 3 = 活动性 GO TAO的自然病程分两个阶段 活动期 :8月至 3年 ,表现为眼睑、结膜及眼眶的急性 和慢性炎症。 非活动期 :在静止期眼部无充血但眼球突出，眼外 肌纤维化导致复视，眼睑病变依然存在。 总的来说 60以上的病人可自发缓解。 戒 烟 恢复并保持甲状腺功能正常 眼睛的特殊处理 一般治疗：墨镜、人工泪液等 轻度 TAO 观察 眶周 放疗 中、重度 TAO 活动：大剂量静 脉输注甲强龙合 并小剂量强的松 口服联合放疗 非活动期：手术 极重度 （ DON） 大剂量静脉 输注甲强龙 如没有改善： 眼眶减压术 EUGOGO 关于甲状腺功能和 GO的推荐 所有 GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能 (III, B) 与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能 相比，甲亢治疗方法不那么重要 (IV, C) 在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行 频繁的甲状腺功能监测（每 4-6周）是非常重要的 (IV, C) Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008 恢复并保持甲状腺功能正常 如果要对活动期 GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应 用类固醇（放射碘治疗后 1-3天口服泼尼松 0.3-0.5 mg/kg/d ，逐渐减量， 2个月后停药） (Ib, A) 对非活动期 GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗 就是安全的 (IIb, B)，尤其在没有其它 GO进展的危险因素 （如吸烟等）的情况下 (IV, C) Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008 EUGOGO 关于甲状腺功能和 GO的推荐 甲状腺的治疗对眼病的影响 The first question that arises is whether different treatments for thyrotoxicosis affect the course of the eye disease differently. Subtotal thyroidectomy and thionamide drug therapy do not influence ophthalmopathy unless they lead to the development of hypothyroidism. Hypothyroidism has an adverse effect on the disorder and should be treated fully when it occurs. However, exogenous thyroid hormone in the absence of hypothyroidism does not improve the ophthalmopathy. As discussed earlier, controlled studies suggest that radioiodine treatment may lead to a slight but significant worsening of orbitopathy (see earlier discussion), and it may be best to avoid radioiodine in patients with severe eye disease. Alternatively, as mentioned earlier, coincidental glucocorticoid therapy may prevent deterioration of orbitopathy after radioiodine but may itself cause significant side effects. 187 188 除非出现甲状腺功能减退，否则甲状腺切除或抗甲状腺药物治疗不影响眼病； 如果没有甲状腺功能减退，外源性甲状腺激素不影响眼病； 放射性碘治疗可引起轻度眼病但可以显著加重眼病； Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed Graves 病 131I治疗后 TAO发生发展的危险因素 存在活动性 TAO 严重的甲亢状态 TSH-R Ab滴度很高 吸烟 131I治疗后甲减没有得到及时纠正， TSH升高 . 问 题 考 虑 RAI是否导致 TAO恶化 Yes（约 15-20%） RAI后 TAO发生的危险因素？ Yes，吸烟、 TRab、甲减 etc RAI后是否立即补充 L-T4？ 可能。更重要的是 RAI后严格随 访甲状腺功能 TRab增加 TAO的阈值？ 无 RAI后的 TAO的发生和恶化能否预 防？ Yes. 口服糖皮质激素、去诱因 RAI后，激素剂量、开始时间和疗 程？ 无 RAI后是否应常规应用激素预防 TAO 已有或高危患者 Graves 病 131I治疗前后常见问题 EUGOGO轻度 GO的治疗 轻度 GO很少应用糖皮质激素，风险大于疗效 (IV, C) 轻度 GO患者大多数更适合继续密切观察病情变化 (IV, C) 少数轻度 GO患者生活质量会被深深影响，从而证明应用 中重度 GO治疗方法是有必要的 (IV, C) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008 一般是自限性的。以局部治疗和控制甲亢为主。 局部治疗 畏光：戴有色眼镜 异物感：人工泪液 保护角膜：夜间遮盖 眶周水肿：抬高床头，利尿剂 轻度复视：棱镜矫正 强制戒烟 轻度 TAO 的治疗 中重度 TAO的治疗 已确立的治疗方法 糖皮质激素 眶部放射线治疗 糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法 环孢菌素 免疫球蛋白静点 生长抑素类似物 抗氧化剂 细胞抑制因子 利妥昔单抗 中重度 TAO的治疗 治疗 一般治疗：高枕卧位 限制钠盐及使用利尿剂 保护眼睛 -戴有色眼镜 眼药 睡眼时可用眼罩或盐水纱布 突眼明显，有明显充血、水肿等可采用以 下措施治疗 中国甲状腺疾病诊治指南 中华医学会内分泌学分会 中重度 TAO的治疗 TAO的糖皮质激素治疗 机制：抑制炎症反应和免疫反应，包括干扰淋巴细胞和 淋巴细胞的功能，阻止中性粒细胞、单核细胞和巨细胞在炎 症部位的聚集，减少眶内成纤维细胞生成。 强的松 40-80mg/d， 2-4周然后逐渐减量，总疗程 3-12个月 大剂量激素冲击疗法： 甲基强的松龙 500mg1000mg Qd或 Qod X 3d NS 250 ml 或地塞米松 1020mg/小壶入 X 7 天 NS100ml/ivggt qd 此后用强的松 60100mg/日，根据病情（眼眶 CT）逐渐减 量，总疗程 612月。 儿童激素用量 0.5mg1mg/kg.day 糖皮质激素治疗辅助治疗 1.H2受体阻滞剂：信法丁、高舒达、洛赛克。 2.阿法骨化醇： -D3、法能，罗钙全、盖三淳。 3.钙剂（ 800mg1000mg/day) 4.保肝药 5.利尿剂：氨苯喋啶 50100mg/日 6.VitB1、 VitB12 7. ATD+L-T4 TAO直线加速器治疗 原理： 放射治疗是一种非特异性的抗炎治疗 眶内浸润的淋巴细胞对其有高度的敏感性，淋巴细 胞可被低剂量的照射所抑制 放射治疗还可降低眶内成纤维细胞对 GAG(glycosaminoglycan)的释放 适应症： 初发软组织水肿、新鲜眼外肌病 中重度、活动期 TAO 球后放疗是局部治疗的首选 方 法： 线性加速器释放出 46MV的能量单侧 照射 总剂量 20 grays，在 2周内完成。 提高剂量（ 20 grays）不增加疗效 在晶体后 1.5cm照射，不影响视神经。 （有一过性水肿加重、白内障、放射性视网膜炎） TAO直线加速器治疗 眼眶 CT定位 应用 TPS制定的治疗计划。可以看 到 100%剂量曲线包绕的照射范围。 应用模拟机给患者固定体位，制 定治疗计划。 直线加速器 治疗 TAO的新疗法 靶目标 药物 T-淋巴细胞 CD3 MAb, CD52 Mab (阿仑珠单抗 ) CTLA-4 抗原 CTLA-4 Ig (阿巴他塞 ) Blockade of adipogenesis PPARg 拮抗剂 细胞白介素 -6 anti-IL-6 Ab (MRA) 细胞白介素 -1 IL-1 受体拮抗剂 (阿那白滞素 ) 肿瘤细胞坏死因子 -a 英夫利昔单抗 ,阿达木单抗 ,依那西普 B-淋巴细胞 CD20 Mab (利妥昔单抗 ) 生长抑素受体 生长抑素类似物 IGF-1 受体 , TSH 受体 ?生长抑素类似物 ? ?甲状腺全切 ? 氧化损伤 抗氧化剂 TAO的手术治疗 约 5%需要手术； 眼眶减压术 眼外肌手术（静止期月） 眼睑手术 甲状腺全切 原理 : 除自去身反应 T淋巴细胞与相关抗原对 GO 治疗有益 缺点 : 虽然甲状腺切除 GO还可能会继续进展 目前研究状态 :目前暂缺少前瞻性随机对照试验 研究。 TAO的手术治疗 糖皮质激素 (GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实 治疗 DON有效的 方法 (III, B) 美观 如果糖皮质激素治疗 1-2周后效果欠佳，或出现了明显的 副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C) 减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行 (IV, C) Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008 GO患者 改善甲状腺功能 力劝戒烟 专科医院就诊 局部检查 鼓励患者 轻度 中至重度 威胁视力 局部检查 等待 -观察 康复手术 (必要时 ) 稳定无活动 有活动 无活动 糖皮质激 素治疗 (+/- 眶放 疗 ) 立即减压手术 疗效欠佳 (1-2 周 ) 仍有活动 病情进展 稳定无活动 稳定无活动 康复手术 康复手术 糖皮质激素治疗 糖皮质激 素治疗 (+/- 眶放 疗 ) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008 THANKS