抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进

抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进 演讲人： 唐立明 指导老师：关丽萍 何晓强 (荆楚理工学院化工与药学院 ,湖北荆门 448000） 化学试剂 ,2010 ,32 (3) ,266 268 主要内容 1、摘要 2、合成部分 3、合成原理 4、实验部分 5、结果与讨论 1 摘要 以 2-乙酰噻吩为起始原料 ,经 5 步反应制得抗 抑郁症药物度洛西汀。 目标化合物 1经 HNMR、 13CHMR、 MS 和 IR 确证 ,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。 总收率 12.11 % ,光学纯度 96.17 %。本方法 优化了反应条件 ,提高了收率 ,适合工业化生产。 2 合成部分 1、相关介绍： 度洛西汀 (Duloxetine ,商品名 Cymbaita ,1)，化 学名是（ S） -（ +） -N-甲基 -3-(1-萘氧基 )-3- (2-噻吩基 )丙胺草酸盐，其合成路线可归纳为 两条： Deeter路线 1-3 是以 2-乙酰噻吩为起始原料 , 与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应 ,然后经过还 原 ,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与 1-氟 萘缩合 ,最后经过 N-去甲基化得到目标产物。 Wheeler 路线 4-5 主要是合成 3-氯 -1-(2-噻 吩基 )-1-丙醇 ,与甲胺进行取代反应 ,生成 N原 子上甲基单取代的胺基醇 ,再与 1-氟萘缩合 , 生成目标化合物 ,省去了 N-去甲基化的过程。 但是合成 3-氯 -1-(2-噻吩基 )-1-丙醇的步骤较长、 收率不高、原料及所用试剂价格较高 ,同时为了得到 光学活性中间体 ,需采用不对称合成和酶诱导拆分 , 成本高、不适宜工业生产。 本研究在 Deeter路线的基础上进行了工艺改进 ,优化 了反应条件 ,操作简便、收率提高 ,适合工业生产 ,合 成路线如下所示。 2、改进工艺后目标产物 1合成路线： 3 合成原理 1,mannich反应 曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可 以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他 含有芳环体系的活泼氢都可以。 化学法： 一对合成的外消旋体由于在非手性条件下， 物化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、 重结晶等在这种情况下是无能为力的。 因此要设法先将一对对映体变成非对映体， 然后再借用二者物化性质的区别，将它们分 开、制纯，再分别将非对映体分解，得回两 个纯的对映体。 2、外消旋化合物的拆分 这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易 发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让 它们与一个纯的 (+)或 (-)光活化合物反应，形 成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一 对 D-和 L-酸的外消旋体，使它们和一个分子 的自然界取得的纯的光活 D-碱反应： 和 是非对映体，可用结晶法分开，然后 用一个强酸处理，即可分别得到纯的 D-酸和 L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有 一个容易发生反应的基团，都可进行拆分， 但最普遍使用的是酸碱基团。 经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光 活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然 界的光活性酸碱称为拆分剂。 H O N S C H 3 N a H O N S C H 3 C H 3 O N S C H 3 C H 3 F O N S C H 3 C H 3 C H 3 3、化合物（ 5）在氢化钠存在下与 1-氟萘缩合机理 化合物 1的合成机理 O N S H 3 C C H 3 O C l O P h + O N H 3 C C H 3 O O P h S第一步： 中间产物 第二步： 化合物 7 O N H 3 C C H 3 O O P h S O N O O S P h C H 3 C l 第三步： 化合物 7 O N H 3 C O O P h S C O O H C O O H O N H S C H 3 C O O H C O O H 4 实验部分 1.1 主要仪器与试剂 MP 500D 型显微熔点测定仪； IFS255 红外光 谱仪； GCMS-QP5050A 气相质谱联用仪 ;SSQ- 710型质谱仪 ;ARX-300核磁共振仪 ;Mercury- 300核磁共振仪 ;241MC分光旋光仪 ;毛细管电 泳仪 . 2-乙酰噻吩 (工业级 ) ;其他试剂均为化学纯。 1.2 实验方法 1.2.1 3-二甲胺基 -1-(2-噻吩基 )-1-丙酮盐酸盐 (3) 的制备 将 20.0g (0.16 mol) 2-乙酰噻吩 (2) 16.8g(0.21 mol) 二甲胺 盐酸盐、 9.5 g (0.32 mol) 多聚甲醛和 40mL异丙醇置于 100mL三 颈瓶中 ,滴加 5滴浓盐酸 ,使 pH 为 3 4 ,控温在 78 ,加热回流 6h。 停止反应 ,自然冷却至室温 ,冷冻过夜 ,抽滤 ,滤饼用冷异丙醇洗至白色 , 得 32.0g白色晶体。收率 91.7 % ,m.p180 181 (文献 6值 :收率 73 % ,m.p.182 184 ) 。 1.2.2 3-二甲胺基 -1-(2-噻吩基 )-1-丙醇 (4)的制备 在 500 mL三颈瓶中加入 30.8g(0.14 mol) 化合物 (3), 200 mL甲醇和 50 mL蒸馏水中 ,搅拌溶解后 ,滴加 215 mol/L氢氧化 钠水溶液至 pH为 8.5左右 ,在 2h内分批加入共 15.1g(0.28mol) 硼氢化钾 ,控制温度在 38 左右 ,反应 12h。 减压蒸除甲醇 ,用 150 mL乙醚萃取 ,用无水硫酸钠干燥后 ,蒸 除乙醚 ,得 24.5 g 白色晶体 ,收率 94.5%。 m.p.71 72( 文献 6值 :72 74) 。 1.2.3 ( S)-( -)-3-二甲胺基 -1-(2-噻吩 基 )-1-丙醇 (5) 的制备 在 250mL茄形瓶中 ,加入 22.2g (0.12 mol)化合物 (4 )和 160mL无水乙醇 ,搅拌溶解后 ,加入 18.3 g(0.12 mol) ( S )-( + )-扁桃酸 ,搅拌溶解 ,加热回流 015 h ,冷却至室温 ,冷冻析晶。 抽滤 ,少量无水乙醇洗滤饼 ,得 19.4 g 白色针状晶体。 固体干燥后 ,溶于 100 mL 蒸馏水中 ,用 2.5 mol/L氢 氧化钠水溶液调至 pH为 10,用 150 mL乙醚萃取 ,用无 水硫酸钠干燥后 ,蒸除乙醚 ,得 10.28 g 白色晶体 , 收率 46.0 %。 m.p.76 77 , 20D = -6.99 ( c = 1 ,MeOH) (文献 1 值 :m.p.78 80 , D20 = - 7.6 ( c = 1 MeOH) ) 。 1.2.4 ( S ) -( + ) -N , N-二甲基 -3-(1-萘氧基 )- 3-(2-噻吩基 ) 丙胺草酸盐 (6) 的制备 在 250 mL 三颈瓶中加入 9.99g (0.054 mol)化 合物 (5)和 50mL精制的二甲亚砜 ,溶解后 ,加入 2.6 g(0.108 mol) 氢化钠 ,升温到 60 ,剧烈搅 拌 0.5h至反应液澄清。加入 1.73 g (0.011 mol) 苯甲酸钾 ,60 下搅拌 20 min ,滴加 1.184 g (0.081mol) 1-氟萘 ,滴毕 ,保持温度 60 反应 8 h。 将反应液倒入 80 mL 冷水中 ,用稀盐酸调节 pH为 4 , 用 150 mL 正己烷萃取 ,弃去萃取液 ,水相用稀氢氧化 钠水溶液调节 pH为 12 ,用 180mL乙酸乙酯萃取 ,用饱 和氯化钠水溶液洗两次 ,有机相用无水硫酸镁干燥过 夜。 滤去干燥剂 ,减压蒸除溶剂至剩余约 50 mL,加入 8.17 g (0.065 mol) 草酸 ,有白色沉淀生成 ,加热回流 0.5h ,冷却至室温 ,冷冻放置 4h。 抽滤 ,滤饼用冷乙酸乙酯洗 ,得 17.0 g 白色粉末状固 体 , 收率 78.7 %。 M.p.156-157.5, 20D=+10113 (c=1,MeOH)(文 献 1值 :M.p.156 15715 , 20D =+105134 (c =1,MeOH) 。 1.2.5 ( S )-( + )-N-甲基 -3-(1-萘氧基 )-3-(2-噻吩基 ) 丙胺草酸盐 (1) 的制备 将 16.8 g (0.042 mol) 化合物 (6) 溶于 200 mL 2.5 mol/L的氢氧化钠水溶液中 ,用精制过的 300mL 甲苯萃取 ,有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶 剂 ,转移至 500mL三颈瓶中 ,加热流 ,0.5 h 内滴加 7.87g (0.050 mol)氯甲酸苯酯 ,滴毕保持回流 1h , 停止反应 ,冷却至室温。 先分别 240mL 2.5 mol/L 氢氧化钠水溶液 ,再用 240mL 1.0mol/L盐酸水溶液洗有机相 ,最后用蒸馏水 洗有机相至中性 ,用无水硫酸钠干燥过夜。 次日减压蒸除甲苯 ,得浅黄色油状物。向上述油状物 中加入 200 mL1 ,2-丙二醇 ,将 1618 g 氢氧化钠溶于 50mL 蒸馏水中 ,加入到上述 1,2-丙二醇溶液中 ,加热 回流 3h ,停止反应 ,冷却至室温。 用稀盐酸水溶液调节 pH为 3左右 ,室温下搅拌反应 1h ,180 mL正己烷萃取 ,氢氧化钠水溶液调节 pH为 10 左 右 ,300 mL 乙酸乙酯萃取 ,无水硫酸钠干燥过夜。 次日减压蒸除溶剂 ,加入 5.28 g(0.042 mol) 草酸 ,有白色沉淀产生 ,加热回流 0.5 h ,冷却 至室温 ,冷冻放置 4 h。 抽滤 ,滤饼用冷乙酸乙酯洗 ,得略带棕红色粉 末状固体。用无水甲醇和乙酸乙酯重结晶两 次 ,得 6.26 g 白色粉末状固体 ,收率 38.6 %。 M.p.149.5 151.5 . 20D = + 78.1 , e.e. % =96.7 % ( c = 1 , MeOH) ( 文献 1 值 : m.p.149 150 , 20D = + 84 ( c = 1 ,MeOH) , e.e. % =95 %) 。 IR(KBr),cm-1: 3425(NH);1699(C=C); 1650 (C=C) ;1579(NH) ; 1237 (CO) ;1097 (CN) ; 791; 774 ; 705。 MS( EI) ,m/z : 297(M+ ,0.22) ; 187(1) ,154(6), 144(21) ,115(8), 110(3) ,97(1) ,44 (100) 。 1HNMR (DMSO2d6), :2133(m,2H,CH2CN); 2161 (s,3H ,NCH3) ; 3.11 (m ,2H ,CH2N) ; 6106 (m ,1H ,ArCH) ; 6199 7155(m,10H ,ArH) 。 O N H S C H 3 5 结果与讨论 2.1 本研究在文献 426 的基础上对度洛西汀的合成工艺进 行了改进 ,以 2-乙酸噻吩为原料 ,经过 5 步反应 ,合成了光学活 性的 ( S )-( + )-度洛西汀 ,改进后的总收率提高到 12.1 % ,光 学纯度为 96.7 % ,具有较高的工业化价值 ,对降低度洛西汀的 生产成本具有重要意义。 2.2 在合成化合物 3 时 ,将文献 6 中的反应溶剂由乙醇改为 异丙醇 ,减少了产物的溶解 ;在 22乙酰噻吩的浓度为 3.96 mol/ L 时 ,将原料 2-乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛物质的量 比由 1 1.25 115 调整为 1 1.3 2 ,反应时间为 6 h。反应 收率由 73 %提高到 91.7 %。 2.3 在合成化合物 (4) 时 ,将文献 3 ,6 中的硼氢化钠用价廉的硼 氢化钾代替 ,降低了成本 ,并且综合考虑投料比和反应温度 ,在温度 为 38 ,化合物 3 与硼氢化钾的物质的量比为 1 2 时 ,使该步还原 反应收率几乎达到定量 (94.5 %) 。 2.4 在合成化合物 1 时 ,用价格便宜的氯甲酸苯酯选择性地去除 一个甲基 ,降低了成本。并详细考察了氯甲酸苯酯的用量和反应时 间 ,在化合物 6 与氯甲酸苯酯的物质的量比为 1 2 ,反应时间 1 h , 很好的选择性地合成了目标化合物 1。 2.5 本文在第一步曾尝试用甲胺盐酸盐替代二甲胺盐酸盐 ,以省 去最后的去甲基化的反应 ,但因甲胺的曼尼希反应很容易发生副反 应 , 生成 N , N-二取代芳甲酰乙基甲胺盐酸盐而失败。 Thank you！