药品注册申报资料模版

注册分类：中药、天然药物第 11类申报资料目录（一）综述资料1、药品名称2、证明性文件3、立题目的与依据4、对主要研究成果的总结与评价5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献6、包装、标签设计样稿（二）药学研究资料7、药学研究资料综述8、药材来源及鉴定依据12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料16、样品及检验报告书17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准（一）综述资料1、药品名称：汉语拼音：命名依据：根据中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册页。2、证明性文件：附件1药品生产企业许可证复印件。附件2营业执照复印件。附件3GMP认证证书复印件。附件4不侵权行为保证书。附件5药品包装材料和容器注册证复印件。3、立题目的与依据中药“”处方来自中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册页。处方由、等十七味中药构成，其中的作 用为清热解毒、消肿散结，利尿通淋；的作用为泻热通肠、凉血解毒，逐淤通经；的作用为清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。因此，具有，消肿止痛的功效。对于脏腑毒热，血液不清引起的，血淋，白浊，尿道刺痛，大便秘结，疥疮，红肿疼痛均有很 好的疗效，受到广大医药工作者和患者的欢迎，市场前景广阔。所以，我们选择了这个品种,通过试验对其生产工艺及质量标准进 行了研究，进一步加强了生产过程中的中间体及产品的质量控制，提高了产品的质量。4、对主要研究成果的总结及评价：“”收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第 11 类要求开展有关的研究工作，现将各项研究工作总结如下：4.1 工艺研究我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蔥醌貳类物质，我们以大黄酚作为对照品，用HPLC法测定大黄酚 的含量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以 20倍水量为宜，即第一次 8倍水量，第 二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%（比重为1.35,50C），加入处方量的，减压干 燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。4.2质量与质量标准的研究根据中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册“”项下质量标准要求，我们对原标准项下内容进行了验证，同时 在原标准基础上增加了高效液相色谱法测定“”中的大黄酚含量测定方法，以大黄酚为对照品（中国药品生物制品检定所提 供），样品在与对照品相应保留时间均出现吸收峰，无阴性对照干扰，结果证明该方法灵敏、准确、快速。表1不同厂家“”质量情况对比（n=2，mg/粒）生产厂家公司自行试制产品性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶 囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩鉴别（1）呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应鉴别（2）呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应检查水份装量差异崩解度微生物限度8.0%7.0%15分钟符合规定7.8%7.0%15分钟符合规定7.6%8.0%14分钟符合规定8.1%8.0%15分钟符合规定含量测定 0.207mg/粒 0.243mg/粒 0.245mg/粒 0.241mg/粒从上述表中结果可以看出，我公司研制的产品质量明显优于市面同类产品，说明我公司已完全掌握了该产品的关键工艺条件，产 品质量好，质量标准可控性强，操作方便，能基本真实反映该产品的内在质量。4.3初步稳定性研究 对3批试制样品进行6个月加速稳定性考察实验，并按原质量标准及按拟定的质量标准进行检验，结果均符合规定。表明该制剂 在加速实验期内质量是稳定的（具体研究见“药物稳定性研究的试验资料及文献资料”项下内容）。5、药品说明书样稿，起草说明及最新参考文献：5.1 药品说明书样稿。6、包装标签设计样稿内标签（ PTP 铝箔）：7、药学研究资料综述：“”收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第 11 类要求开展有关的研究工作，研究资料综述如下：7.1 工艺研究我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蔥醌貳类物质，我们以大黄酚作为对照品，用HPLC法测定大黄酚 的量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以 20 倍水量为宜，即第一次 8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%（比重为1.35,50C），加入处方量的、粉减压干 燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。7.2 质量及质量标准研究我们对的质量及质量标准作了研究，根据中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册“”质量标准的要求，对本品 种作了【性状】、【鉴别】以及【检查】等项目的检查测定；同时增加中大黄酚的HPLC法含量测定项目，色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一0.1%磷酸（75： 25）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波 长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmHg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇 使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。供试品溶液的制备取本品内容物约1g,精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸 1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。本品每粒含大黄酚（C15H10O4）以干燥品计，不得少于0.200mg。标准正文基本采用了原标准的鉴别方法。7.3质量稳定性方面经对三批试制的产品作为期6个月的加速稳定性试验，并分别按原标准及拟提高的质量标准（草案）进行检验，结果均符合规定，表明该产品的质量在加速试验期内是稳定的，故拟定有效期为二年。综上所述，我公司对“”的研制是成功的，产品质量与质量标准均代表了同类产品的先进水平。8、药材来源及鉴定依据：所用药材均由有限公司提供。黄柏（CORTEXPHELLODENDRI）本品为芸香科植物黄皮树 Phellodendronchinenseschneid.或黄檗 PhellodendronamurenseRupr .的干燥树皮。鉴定依据：中国药典2000年版一部 251页陈皮（PERICARPIUMCITRIRETICULATAE）本品为芸香科植物CitrusreticulataBlanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。 鉴定依据：中国药典2000年版一部 148页金银花（FLOSLONICERAE）本品为忍冬科植物忍冬 LonicerajaponicaThunb.、红腺忍冬 LonicerahupoglaucaMiq.、山银花 LoniceraconfusaDC.或毛花柱忍冬LoniceradasystylaRehd.的干燥花蕾或带初开的花。鉴定依据：中国药典2000年版一部 177页2019-8-5当归(RADIXANGELICAESINENSIS)本品为伞形科植物当归 Angelicasinensis(Oliv.)Diels 的干燥根。鉴定依据：中国药典2000 年版一部101页乳香(OLIBANUM)本品为橄榄科植物卡氏乳香的胶树脂。鉴定依据：吉林省中药炮制规范126页鉴定依据：中国药典2000 年版一部316页鉴定依据：中国药典2000 年版一部294页甘草(RADIXGLYCYRRHIZAE)本品为豆科植物甘草 GlycyrrhizauralensisFisch.、胀果甘草 yrrhizalflataBat.或光果甘草 rrhizaglabraL .的干燥根及根茎。鉴定依据：中国药典2000年版一部65页蛇蜕(PERIOSTRACUMSERPENTIS)本品为游蛇科动物黑眉锦蛇 ElapheteaniuraCope、锦蛇 Elaphecarinata(Guenther)或乌梢蛇Zaocusdhumnades(Cantor)等蜕下的干燥表皮膜。鉴定依据：中国药典2000年版一部256页芒硝(NATRIISULFAS)本品为硫酸盐类矿物芒硝族芒硝，经加工精制而成的结晶体。鉴定依据：中国药典2000年版一部96页赤芍(RADIXPAEONIAERUBRA)本品为毛莨科植物芍药 PaeonialactifloraPall.川赤芍 PaeoniaveitchiiLynch 的干燥根。鉴定依据：中国药典2000年版一部125页鉴定依据：中国药典2000年版一部42页12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准：12.1处方：12.2制备工艺研究我们以中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册“”的制备工艺为基本工艺路线，对制备工艺提取用水量进行了重点研究，确定了一个较为合理的工艺路线，情况如下： 考察指标：工艺研究以君药大黄中大黄酚的转移率为考察指标。 大黄酚含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录WD)测定。色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一0.1%磷酸(75： 25)为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥(减压至16mmHg后室温放置24小时)至恒重的大黄酚适量，加甲醇 使溶解，制成每 1ml 含 0.08mg 的溶液作为对照品溶液。供试品溶液的制备取本品内容物约1g,精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸 1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。本品每粒含大黄酚(C15H1004)以干燥品计，不得少于0.200mg。 提取用水量的考察表1不同用水量提取大黄酚转移情况表2019-8-5方案编号加水方案大黄药材中大黄酚转移率方案 14：4：259.17%方案 26：4：471.30%方案 38：6：480.52%方案 48：6：683.14%方案 510：8：683.51%方案 612：10：883.93%从表中数据可知：当提取用水量达到方案 4的水平时，再增加用水量，大黄酚的转移率不再有显著的提高，本着保证产品质量及 节能降耗的宗旨，我们认为选择方案4作为提取加水工艺是符合工业化大生产的。12.3制作过程及工艺条件 药材炮制：乳香按吉林省中药炮制规范126页【炮制】除净杂质，制成小块，置锅内文火炒至表面稍溶化，取出放凉。 备料：按要求洗、捡、切、干燥，天花粉、白芷粉碎过60目筛。 提取：按处方投料，提取温度为952C, 次加水量为8倍，提取时间为1.5小时；二次加水量6倍，提取时间为1小时； 三次加水量6倍，提取时间为1小时。 浓缩：浓缩温度80C，真空度-0.09Mpa，浓缩至比重为1.35 （50C）。 干燥：混入天花粉、白芷细粉，干燥温度80C，真空度-0.09Mpa。 粉碎整粒：粉碎过60目筛整粒，得半成品（中间体）。 包装：取上述半成品，装入胶囊，打光，包装，即得。12.4中试情况统计统计了3批的中试情况，即按处方生产投料，统计大黄酚的转移率、收率情况及按拟定质量标准（草案）检验含量情况，结果全 部符合规定。具体情况如下表：批号 总处方投料量（g）大黄酚转移率 中间体重（g）成品量（粒）收率（）大黄酚含量（mg/粒）*本实验投料量按中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册页标准中的 10倍处方量。 文献资料：1、中国药典一部、二部2、毕殿洲等，药剂学3、姚新生等，天然药物化学4、中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册页。5、中国药典一部（附录WD）15、药品标准草案及起草说明：2019-8-515.1 质量标准15.1.1 处方药材来源及质量标准大黄（RADIXETRHIZOMARHEI）本品为蓼科植物掌叶大黄RheumofficinalepalmatunL.，唐古特大黄 Rheumtanguticummaxim.exBalf.或药用大黄RheumofficinaleBaill.的干燥根及根茎。收载于中国药典2000年版一部18 页。【处方】【制法】以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时， 第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30 （50C）的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩 至相对密度1.35 （50C）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。【性状】本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。【鉴别】（1）取本品内容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至 约1ml，作为供试品溶液。另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法（附录WB） 试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（3060C）-甲酸乙酯-甲酸（15： 5： 1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。（2）取本品内容物约1g，加甲醇5ml，超声处理5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材1g，加甲醇10ml， 同法制层对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 WB）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7： 1： 2）为展开剂，展开，取出， 晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相 应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。【检查】应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典2000年版一部附录IL）。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2000年版一部附录WD）测定。色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一0.1%磷酸（75： 25）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波 长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作 为对照品溶液。供试品溶液的制备取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸 1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。测定法分别取对照品和供试品溶液各10卩l注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄酚（C15H10O4）以干燥品计，不得少于0.200mg。【功能主治】【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。2019-8-5【禁忌】孕妇忌服。 【规格】每粒装 0.5g【贮藏】密封。15.2 质量标准修订说明 【名称】同原标准（指中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册，下同），即： 名称：汉语拼音： 【处方】同原标准，即：【制法】同原标准，即：以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30 （50C）的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密 度1.35 （50C）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。【性状】同原标准，即：本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。表1、性状观察结果供试品批号性状根据3批样品的性状观察，结果均符合规定。【鉴别】同原标准，即：（1）取本品内容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml， 作为供试品溶液。另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法（附录MB）试验，吸 取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（3060C）-甲酸乙酯-甲酸（15： 5： 1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。附紫外光下色谱示意图：鉴别（1）薄层层析色谱图（2）取本品内容物约1g，加甲醇5ml，超声处理5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材1g，加甲醇10ml， 同法制层对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 WB）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7： 1： 2）为展开剂，展开，取出， 晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相 2019-8-5应位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。附紫外光下色谱示意图：鉴别（2）薄层层析色谱图5、盐酸小檗碱对照品【检查】同原标准，即：应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录IL）。表2,检查情况结果：水分 7.8%8.1%8.0%装量差异 0.4640.538g0.4700.541g0.4730.531g崩解时限14分钟15分钟14分钟细菌总数50个/g60个/g40个/g霉菌及酵母菌总数10个/g10个/g10个/g大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出【含量测定】原标准无含量测定方法，新建高效液相色谱含量测定方法，即：照高效液相色谱法（中国药典2000年版一部附录WD）测定。色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一0.1%磷酸（80： 20）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波 长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmHg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇 使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。供试品溶液的制备取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml， 置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。测定法分别取对照品和供试品溶液各10卩l注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄酚（C15H10O4）以干燥品计，不得少于0.200mg。 由于本方法为新建，故本处列出方法学考察的情况，具体试验说明如下：1、实验仪器与材料：Agilent1100 高效液相色谱仪色谱柱：AgilentEclipseXDB-C8 分析柱（150mmX4.6mm,5um）METTLERTOLEDOAG135 十万分之一天平大黄酚对照品（中国药品生物制品检定所提供）样品（有限公司提供）磷酸（分析纯） 一般用途甲醇为分析纯，流动相用甲醇为色谱纯，水为重蒸水。2019-8-52、提取条件的选择根据中国药典（2000 年版一部）“大黄”药材含量测定的样品处理方法，并结合加样回收率试验考察，最终确定的样品处理 方法为：取本品内容物约ig,精密称定，加甲醇30ml,超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml,置水浴上回流提取 30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。3、色谱条件的确定通过查阅各种药学资料及中国药典（2000 年版）关于“大黄”药材的含量测定方法，我们对流动相进行筛选，最终确定的色谱条 件如下：色谱柱：AgilentEclipseXDB-C8 分析柱（150mmX4.6mm,5um）检测波长：254nm流动相：甲醇-0.1%磷酸溶液（75： 25）流速：lml/分钟柱温：室温大黄酚对照品图谱样品阴性对照品在该色谱条件下，对照品峰形良好，样品相应保留时间的峰形和分离度均良好，阴性对照品在相应保留时间无吸收，说明该色谱 条件符合专属性的要求。4、对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmHg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。5、线性关系试验5.1实验方法精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmHg后室温放置24小时）至恒重的对照品大黄酚2.5mg，用甲醇定容至 25ml容量瓶中，配成100ug/ml的对照品储备液，吸取储备液稀释制成浓度为40ug/ml,5ug/ml的对照品溶液。按上述色谱条 件，进样，测定峰面积，以峰面积积分值为纵坐标，对照品进样量为横坐标，绘制标准曲线。5.2 线性关系结果序号标准品浓度进样体积进样量（10-3ug）峰面积15ug/ml4ul20114.7240ug/ml2ul80432.13100ug/ml6ul6003262.54100ug/ml14ul14007574.65100ug/ml25ul250013472. 2以上数据，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标进行线性回归，回归方程如下：回归方程： y=5.3884x+13.856相关系数 r=0.99992019-8-5检出线性范围：2x 10-2ug2.5ug6、检出限的确定6.1 实验方法将色谱工作站检测仪的灵敏度调高，用1:10倍比稀释处理的系列对照品溶液及空白溶剂进样，进样量为10ul,考察对照品与噪声强度之间的关系，以信噪比为3时确定检出限。6.2 试验结果通过实验，可以确定上述图谱为最低检出限图谱，该HPLC法大黄酚含量测定的最低检出限为1ng.7、精密度试验7.1实验方法7.2精密度结果序号大黄酚对照品峰面积供试品中大黄酚峰面积1 2180.3 2651.12 2183.8 2654.53 2179.3 2658.34 2188.2 2655.45 2176.7 2647.3平均值 2182.3 2653.3RSD% 0.20% 0.16%8、重现性试验8.1实验方法8.2重现性结果（含量，mg/gn=2）序号 1 2 3 4 5 平均值 RSD%含量 0.486 0.488 0.487 0.484 0.486 0.486 0.3%9、加样回收率试验9.1 实验方法9.2 加样回收率结果取样量（g）样品中大黄酚含量（mg）大黄酚加入量（mg）大黄酚总测得量（mg）大黄酚回收量（mg）回收率（）1.001 0.486 0.1 0.584 0.098 98.002019-8-51.005 0.488 0.2 0.684 0.198 99.001.003 0.487 0.3 0.786 0.299 99.671.008 0.490 0.4 0.885 0.395 98.751.000 0.486 0.5 0.982 0.496 99.20 平均回收率：98.9%；变异系数：0.62% 以大黄酚回收量为纵坐标，大黄酚加入量为横坐标进行线性回归，得线性方程：回归方程Y=0.993x-0.0007相关系数r=0.999910、稳定性实验10.1实验方法10.2稳定性考查结果序号1 2 3 4 5平均值RSD%峰面积 2661.4 2657.3 2653.1 2651.2 2659.9 2656.6 0.16%实验证明：供试品的甲醇提取液中的大黄酚在10小时内是稳定的。11、样品含量测定11.1实验方法精密称取不同批次的本品1.0g,照含量测定方法提取、测定大黄酚含量。11.2含量测定结果（mg/粒，n=2）含量 0.2430.2450.241 0.243结论：通过以上方法学的验证结果表明，用上述高效液相色谱条件测定中的大黄酚含量是专属、准确、可行的。通过对3个批次 的含量测定结果表明，制剂中大黄酚平均含量为0.243mg/粒，根据通用含量限度确定方法（15%），确定本品的含量限度不 得低于0.200mg/粒。【功能主治】同原标准，即：【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。”【禁忌】同原标准，即：“孕妇忌服。”【规格】同原标准，即：“每粒装0.5g”【贮藏】同原标准，即：“密封。”【有效期】新增：2019-8-5按加速稳定性试验结果，拟定有效期二年。参考文献：(1)中国药典(2000 年版)一部、二部16、样品及检验报告书：样品：随材料附上，三批计 480 粒。检验报告书见附页。药物稳定性研究的试验资料及文献资料1、加速稳定性实验考察条件：温度40C(2C)；相对湿度75% (5%)；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g生产日期：2003年11月1日性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。&鉴别(1)呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应&鉴别(2)呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应&检查(1)水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% &(2) 装量差异 0.461 0.532g 0.4730.545g 0.471 0.528g 0.4590.536g 0.4640.540g &(3) 崩解时限14分钟15分钟14分钟14分钟15分钟&微生物限度细菌总数30个/g 60个/g 40个/g 60个/g 60个/g&霉菌及酵母菌总数 10 个/g 10 个/g 10 个/g 10 个/g 10 个/g &大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出未检出未检出&含量测定(以大黄酚计)0.243mg/粒0.243mg/粒0.244mg/粒0.243mg/粒0.245mg/粒注：为中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册；为提高的质量标准(草案)；&为提高的质量标准(草案)与中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册要求相同部分。考察条件：温度40C(2C)；相对湿度75% (5%)；市售铝塑板包装。规格：每粒装 0.5g 生产日期： 2003 年 11 月 3 日性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。 &鉴别(1) 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 &鉴别( 2) 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 &检查 (1)水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% &(2)装量差异 0.4640.538g 0.4630.541g 0.4700.538g 0.4670.535g 0.4630.530g &2019-8-5（3）崩解时限 14分钟 14 分钟 14 分钟 15 分钟 14分钟 &微生物限度细菌总数50个/g 40个/g 60个/g 60个/g 30个/g&霉菌及酵母菌总数 10 个/g 10 个/g 10 个/g 10 个/g 10 个/g &大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 &含量测定（以大黄酚计）0.245mg/粒0.245mg/粒0.245mg/粒0.243mg/粒0.246mg/粒注：为中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册；为提高的质量标准（草案）；&为提高的质量标准（草案）与中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册要求相同部分。考察条件：温度40C（2C）；相对湿度75% （5%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g生产日期：2003年11月9日性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。&鉴别（1）呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应&鉴别（2）呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应&检查（1）水分 7.8% 7.9% 7.8% 7.8% 7.9% &（2）装量差异 0.461 0.532g 0.4730.545g 0.471 0.528g 0.4590.536g 0.4640.540g &（3）崩解时限14分钟15分钟14分钟14分钟15分钟&微生物限度细菌总数30 个/g 60个/g 40 个/g 60 个/g 60 个/g&霉菌及酵母菌总数 10 个/g 10 个/g 10 个/g 10 个/g 10 个/g &大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出未检出未检出&含量测定（以大黄酚计）0.241mg/粒0.240mg/粒0.240mg/粒0.241mg/粒0.240mg/粒注：为中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册；为提高的质量标准（草案）；&为提高的质量标准（草案）与中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册要求相同部分。2、长期稳定性实验考察条件：温度25C（2C）；相对湿度60% （10%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装 0.5g 生产日期： 2003 年 11 月 1 日性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。 &鉴别（1） 呈正反应 呈正反应 呈正反应 &鉴别（ 2） 呈正反应 呈正反应 呈正反应 &检查 （1）水分 6.8% 7.0% 7.3% &2019-8-5(2) 装量差异 0.461 0.532g 0.4600.532g 0.4670.543g &(3) 崩解时限 14分钟 14分钟 15分钟 &微生物限度 细菌总数30个/g 60个/g 60个/g&霉菌及酵母菌总数10 个/g 10个/g 10 个/g&大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 &含量测定(以大黄酚计)0.243mg/粒0.245mg/粒 0.242mg/粒 注：为中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册；为提高的质量标准(草案)；&为提高的质量标准(草案)与中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册要求相同部分。 考察条件：温度25C(2C)；相对湿度60% (10%)；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g生产日期：2003年11月3日性状本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。&鉴别(1)呈正反应呈正反应呈正反应&鉴别(2)呈正反应呈正反应呈正反应&检查(1)水分6.8% 7.0% 7.3% &(2) 装量差异 0.4640.538g 0.4720.530g 0.4680.537g &(3) 崩解时限14分钟15分钟14分钟&微生物限度 细菌总数50 个/g 60个/g 30 个/g&霉菌及酵母菌总数10 个/g 10个/g 10 个/g&大肠杆菌及活螨未检出未检出未检出&含量测定(以大黄酚计)0.245mg/粒0.247mg/粒0.244mg/粒注：为中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册；为提高的质量标准(草案)；&为提高的质量标准(草案)与中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册要求相同部分。 案)检验，结果均符合规定。考察条件：温度25C(2C)；相对湿度60% (10%)；市售铝塑板包装。规格：每粒装 0.5g 生产日期： 2003 年 11 月 9 日性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。 &鉴别(1) 呈正反应 呈正反应 呈正反应 &鉴别( 2) 呈正反应 呈正反应 呈正反应 &检查 (1)水分 7.8% 7.8% 7.9% &( 2)装量差异 0.4610.532g 0.4760.536g 0.4680.542g &(3)崩解时限 14分钟 14分钟 15分钟 &2019-8-5微生物限度 细菌总数30个/g 60个/g 60个/g&霉菌及酵母菌总数10 个/g 10个/g 10 个/g&大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 &含量测定（以大黄酚计）0.242mg/粒0.243mg/粒0.241mg/粒注：为中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册；为提高的质量标准（草案）；&为提高的质量标准（草案）与中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册要求相同部分。文献资料：1、中国药典2000年版二部附录2、毕殿洲等，药剂学3、朱景申等，药物分析18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准PTP铝箔：无毒，无污染，符合药用要求，具体标准参见GB12255-1990。药用PVC硬片：无毒，无污染，符合药用要求，具体标准参见GB5663-1985。2019-8-5