抗菌药物的合理应用课件.ppt

抗菌药物的合理应用 金正明 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 NEJM 2009， Jan 29 抗菌药的合理应用包括 最佳选择 适当剂量 合理疗程 David M. Shlaes, Clinical Infectious Diseases 1997;25:584 99 抗菌药的合理应用目的 最大限度地发挥临床治疗作用 降低药物相关不良反应 降低耐药性的发生 符合成本 -效益原则 CDC 对 合理应用抗菌药的 推荐 仅于抗菌药治疗对患者很可能有益 时使用 应用对最可能病原菌具针对性的抗 菌药物 应用恰当的剂量、疗程 感染流行病学 预防性使用抗生素的问题 临床常见感染的治疗 医院获得性肺炎 腹腔内感染 粒缺感染 耐药菌感染的抗菌素治疗 如何优化抗菌治疗 最新感染流行病学及 抗菌药物耐药现状 肠杆菌科细菌 常栖于胃肠道，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠 杆菌、奇异变形杆菌及柠檬酸杆菌等 BMT后肠杆菌感染表现多种多样，最严重的是 G-菌血症引 起的脓毒症性休克 肠杆菌对碳青酶烯类很少耐药，对 -内酰胺类或喹诺酮类 敏感，发生耐药机制为产 -内酰胺酶，严重 G-杆菌感染， 碳青霉烯类常是最后的有效药物 非发酵类 G-杆菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 G+菌 G+菌感染的重要来源：患者自身菌群 皮肤：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌 口腔：草绿色链球菌 上呼吸道：肺炎球菌 肠道：肠球菌 卫生部全国细菌耐药监测 -革兰阴性杆菌菌种分布 2006-2007年度报告 革兰阴性菌中分离量前 4位分别是大肠埃希菌（ 28.0%）、铜绿假单 胞菌（ 18.3%）、肺炎克雷伯菌（ 14.1%）和鲍曼不动杆菌（ 10.2%） 铜绿 18.3% 克肺 14.1% 其它 11.6% 产气 1.2% 弗枸 1.1% 沙雷 1.0% 阴沟 5.6% 鲍氏不动 10.2% 嗜麦芽 4.2% 嗜血杆菌 2.9% 奇异变形 1.8% 大肠 28.0% 74859株革兰阴性菌分布 6072株大肠埃希菌的耐药率 (%) IMP、 MEM耐药率均 1%，对 PIP/TAZ、 CPA/SB、 AMK耐药率 10% 头孢他啶、头孢西丁、头孢吡肟耐药率 20% 0 . 3 0 . 2 4 5 . 8 7 . 6 1 1 . 5 1 1 . 6 1 5 . 7 4 7 . 1 4 8 . 5 5 4 . 9 5 6 . 8 5 9 . 8 6 1 . 7 66 7 6 . 9 8 6 . 5 0 20 40 60 80 100 亚胺培南 美洛培南 P I P / T A Z C P Z / S B 阿米卡星 头孢他啶 头孢西丁 头孢吡肟 头孢噻肟 A M / S B 庆大霉素 头孢呋辛 头孢唑啉 环丙沙星 S M Z / T M P 哌拉西林 氨苄西林 耐 药 率(%) 3138株 ESBL(+) 大肠埃希菌的耐药率 (%) 0 . 3 0 . 2 4 . 9 9 . 1 1 0 . 1 1 3 . 9 1 8 . 7 2 7 . 5 6 4 . 6 71 7 5 . 3 7 5 . 9 8 5 . 3 9 7 . 6 9 8 . 1 98 9 9 . 1 0 20 40 60 80 100 亚胺培南 美洛培南 P I P / T A Z C P Z / S B 阿米卡星 头孢西丁 头孢他啶 头孢吡肟 庆大霉素 A M / S B S M Z / T M P 环丙沙星 头孢噻肟 头孢呋辛 头孢唑啉 哌拉西林 氨苄西林 耐 药 率(%) 对 内酰胺类 (除氨苄西林外 )、 AG、 FQ和 SMZco的耐药率比 ESBLs(-)株高 对亚胺培南美罗培南耐药率均 1，对 PIP/TAZ、 CPZ/SB耐药率 10，对头孢西丁、 AMK耐药率 15 3452株克雷伯菌属的耐药率 (%) IMP、 MEM耐药率均 1% 对头孢西丁、头孢吡肟、 CPZ/SB、 PIP/TAZ、 AMK耐药率 40% 耐 药 率(%) 1 6 . 5 2 5 . 7 2 6 . 3 2 8 . 3 3 0 . 7 3 2 . 8 3 4 . 1 3 8 . 9 4 2 . 8 4 4 . 2 4 5 . 3 4 6 . 5 5 6 . 2 0 10 20 30 40 50 60 阿米卡星 C P Z / S B 头孢吡肟 头孢他啶 环丙沙星 氨曲南 美罗培南 P I P / T A Z 亚胺培南 庆大霉素 头孢哌酮 哌拉西林 T C / C L 2968株不动杆菌属的耐药率 (%) （其中 90.3%为鲍曼不动杆菌） 对头孢哌酮 /舒巴坦、米诺环素耐药率分别为 11.6 、 31.4 对亚胺培南、美罗培南耐药率为 30 41 对其余药物耐药率均 55 1 1 . 6 3 0 . 1 3 1 . 4 4 0 . 9 5 4 . 8 5 5 . 7 5 6 . 3 5 8 . 4 6 1 . 8 6 5 . 9 67 6 7 . 4 8 0 . 1 0 20 40 60 80 100 C P Z / S B 亚胺培南 米诺环素 美洛培南 头孢吡肟 头孢他啶 P I P / T A Z 阿米卡星 环丙沙星 哌拉西林 S M Z / T M P 庆大霉素 氨曲南 耐 药 率(%) 5 24 49 59 66.6 64.1 63.6 68.2 68.2 71 55.1 79.9 63.9 82.9 66 84 64.6 82.2 0 30 60 90 80 年前 80 年代中 90 年 96 年 00 年 02 年 03 年 04 年 05 年 06 年 M R S A M R C N S 不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率 检 出 率 （% ） 葡萄球菌中的甲氧西林耐药菌株仍在继续上升 MRSA和 MRCNS对各种抗菌药的耐药率较 MSSA和 MSCNS高 MRCNS对抗菌药的耐药率较 MRSA低 未发现 VISA和 VRSA 1799株 MRSA的耐药率 (%) MRSA对 内酰胺类、氨基糖苷类、 FQ和大环内酯类耐药率高 对磷霉素、利福平、 SMZ/TMP有 45 73%敏感率 对万古霉素敏感 0 0 0 2 6 . 9 2 7 . 7 5 4 . 4 7 1 . 9 8 3 . 3 8 9 . 3 89 9 3 . 4 9 3 . 8 9 3 . 5 100 100 0 20 40 60 80 100 利奈唑胺 万古霉素 替考拉宁 S M Z / T M P 磷霉素 利福平 A M / A B L E V O 庆大霉素 克林霉素 红霉素 头孢呋辛 头孢唑啉 苯唑西林 青霉素 耐 药 率(%) 1298株粪肠球菌属的耐药率 (%) 0 0 0 11.8 12.6 38.6 38.7 51.2 60.8 77.6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺 氨苄西林 磷霉素 环丙沙星 氯霉素 庆大霉素 利福平 红霉素 对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺均敏感 氨苄西林、磷霉素高度敏感，庆大霉素和利福平耐药率分别为 51.2和 60.8 1135株屎肠球菌属的耐药率 (%) 0 1 1.1 7.8 14.2 77.4 82.3 82.9 88.9 92.1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 利奈唑胺 替考拉宁 万古霉素 氯霉素 磷霉素 庆大霉素 利福平 环丙沙星 氨苄西林 红霉素 对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺高度敏感，磷霉素、氯霉素耐药率较低 对庆大霉素、氨苄西林耐药率分别为 77.4和 88.9 . 12株 VRE（ Van A型 11株， Van B型 1株） 感染流行病学 近年 G 菌感染率及死亡率下降，而 G 菌感染率呈上 升趋势 侵袭性真菌感染率及死亡率 上升 （念珠菌、曲霉菌及其它真菌） 病毒感染（如疱疹病毒、巨细胞病毒等），合并免 疫缺陷者常见 其它病原微生物感染（如结核等）在免疫缺陷患者 发生率高于普通人群 预防性使用抗生素的问题 预防性使用抗生素的问题 何种患者需要 预防性使用抗生素？ 预防用药目的？ 应该如何使用？ 外科手术预防用药目的 预防手术部位感染 切口感染 手术所涉及的器官和腔隙感染 但不包括与手术无直接关系、术后可能发 生的全身性感染 外科手术的分类 手术种类 感染危险度 (%) 手术特点 预防用药 清洁 1.5-4.2 无损伤，无炎症，手术无破 坏性不涉及呼吸、消化、泌 尿生殖道 一般不用，仅用 于高危病人 清洁 -污染 48h 发生，排除入院时处潜伏期感染 呼吸机相关性肺炎 ventilator-associated pneumonia, VAP 气管插管 48-72小时后发生的肺炎 肺炎分类 卫生保健相关性肺炎 healthcare-associated pneumonia, HCAP 包括以下肺炎病人： 最近 90天内在急诊观察室留臵 2-3天； 在疗养院或长期护理机构中生活； 最近 30天内有接受过经静脉抗生素治疗、 化学治疗或外伤后处理； 在医院或门诊接受血液透析治疗。 CURB-65 评分系统 Confusion (对人、地点、时间的认知障碍 ) Uremia (BUN7mmol/dl, 20mg/dl) Respiratory rate ( 30次 /分 ) Blood pressure ( SBP 90, DBP 65岁 ) 该评分系统直接与肺炎严重程度相关， 2分以上需要住院治疗 3分以上需要入住 ICU 医院获得性肺炎 Hospital Acquired Pneumonia 医院获得性肺炎的病原体 早期 中期 晚期 1 3 5 10 15 20 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA MRSA 肠杆菌属 克雷伯菌，大肠 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 病原体 Meta分析 全国流调(n=12794) n % n % 金葡菌 358 5.9 1270 10.0 肺炎链球菌 61 1.0 249 2.0 克雷伯菌属 608 10.1 1433 11.2 大肠埃希菌 356 5.9 681 5.3 肠杆菌属 278 4.6 796 6.2 沙雷菌属 228 1.8 变形杆菌属 85 0.7 柠檬酸杆菌 131 1.0 铜绿假单胞 1241 20.6 1824 14.3 其他假单胞 346 2.7 不动杆菌 275 4.6 1336 10.5 嗜麦芽窄食 100 1.7 284 2.2 嗜血杆菌属 50 0.8 105 0.8 其他 GNB 616 4.8 厌氧菌 53 0.4 真菌 2933 23.0 医院内肺炎常见病原体 HAP的经验治疗 怀疑 HAP、 VAP、 HACP 是否晚发（ 5天） ,或有 MDR病原体的危险因素 是 否 窄谱 抗生素治疗 针对 MDR的 广谱抗生素治疗 MDR引起 HAP、 HCAP和 VAP的危险因素 90天内用过抗生素治疗 本次住院时间 5天 所在社区或病区的抗生素耐药率较高 出现 HCAP的危险因素 先前 90天内住院时间 2天 居住在养老院或护理院 家庭输液治疗（包括抗生素治疗） 先前 30天内进行慢性透析 家庭外伤处理 家庭成员中有 MDR病原菌感染 免疫抑制疾病和 /或治疗 腹腔内感染 Intra-Abdominal Infections IAI病原学 继发性 IAI通常为混合感染 绝大部分患者的病原菌源于胃肠道 需氧菌有大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、 变形杆菌属和肠球菌属 厌氧菌有脆弱拟杆菌、产黑色素普雷沃菌、消化 球菌、消化链球菌、梭杆菌属、迟缓真杆菌和梭 菌属 金葡菌、铜绿假单胞菌和念珠菌属等不常见 治疗原则 抗菌药物不能代替外科处理 当留取恰当标本后，立即予以抗菌药物治疗 经验治疗必须覆盖最可能的厌氧菌和兼性需氧 菌，选用最可靠的、毒性最低的抗菌药物 根据培养及药敏结果后调整治疗方案 粒缺感染及其处理 病原菌变迁 GPC CNS、草链和肠球菌增多 金葡菌的主导地位已被上述病原菌取代 出现了 PRSP、 MRS及 VRE、 VISA GNB E.coli、铜绿假单胞菌有所减少 克雷伯菌属、肠杆菌属及其他假单胞菌属增多 出现了产 ESBLs的 E.coli和克雷伯菌属，多重耐药铜绿 假单胞菌，以及对 FQs耐药的 E.coli 国内血液系统肿瘤合并感染的病原菌 42.9% 24.7% 21.7% 56.2% 46.3% 78.3% 28.2% 0.7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% GPC GNB 真菌 其他 血液肿瘤5 3 6 白血病1 3 1 0 淋巴瘤6 0 血液肿瘤合并感染的病原菌分布 n=536 29.6% 22.2% 17.8% 10.0% 9.6% 20.6% 16.9% 15.0% 11.0% 10.6% 5.0% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 表葡菌 粪肠球菌 金葡菌 溶血性链球菌 屎肠球菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 中华血液学杂志 2004,25:328 粒缺感染初始治疗方案 IDSA 单药治疗：头孢吡肟、头孢他啶或碳青霉烯类； 二联疗法： AG AP青霉素、头孢吡肟、头孢他啶或碳青霉烯类 如有指征选用万古霉素头孢吡肟、头孢他啶或碳青霉烯类 AG 由于不同国家、不同地区的病原菌分布、细菌耐药性及 药源不同，因此在初始经验治疗选用药物上有所差异 日本除选用上述药物外，尚选用 CPZ/SB、头孢匹罗或 PAN/BET 德国尚推荐应用 PIP/TAZ、替考拉宁 2005年亚太区指南中推荐选用 BL/BLI 是 继续使用 好转 经验性治疗 3-5天 否 培养 + 检测 + 病原学依据 有 再分析 更广谱的联合或针对 之前方案未涉及的可 疑病原菌 针对性治疗 无 停用抗生素指征 1.中性粒细胞高于 0.5 109/L -优点：减少感染复发 -缺点：增加治疗费用、诱导耐药菌产生 2.退热 5天以上、一般情况良好、未发现明确 感染灶（中性粒细胞仍低于 0.5 109/L） -停药后密切观察，如有感染复发征象重新治 疗 持续发热退热后再次发热的治疗 -调整抗生素后再治疗 48 72小时发热仍持续 未退 -退热后尚未停用抗生素又再次发热者 以上情况高度怀疑真菌感染，应即进行相关检 查并经验性抗真菌治疗 初始治疗是否联合糖肽类抗生素？ -临床高度怀疑 G 菌感染 导管源性感染 病情危重者 严重粘膜炎 有 MRSA定植者 MRSA感染率较高的单位 以上情况初始治疗即联合万古霉素，其他患者初 始治疗 3-5天 无效后或培养结果阳性时再加用 糖肽类抗生素 耐药菌感染的抗菌药治疗 耐药菌感染的抗菌药治疗 细菌 选用药物 备注 MRSA 万古霉素 可选药物：替考拉宁、达托霉素、利奈 唑胺、 SMZ-TMP（依据药敏）、多西环 素及米诺环素（部分菌株）、替加环素 或 Q/D。夫西地酸、磷霉素、利福平可 能有效，但必须联合用药以防耐药性发 生 VRSA Q/D、利奈唑胺、 达托霉素体外有效 多数菌株对 SMZ-TMP、米诺环素、多西 环素、利福平和 AG类敏感。临床已发现 4株 VRSA，对 SMZ-TMP、氯霉素、利 奈唑胺、米诺环素、 Q/D仍然敏感 MRSE 万古霉素（利福平和庆大霉素）用于 PVE VRSE 利奈唑烷、达托霉 素、 Q/D体外有效 万古霉素较替考拉宁更为有效。新 FQ （左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星） 体外有效，但可能产生耐药 耐药菌感染的抗菌药治疗 细菌 选用药物 备注 粪肠球菌 耐万古霉素及低耐庆大 霉素 (MIC500g/ml) 青霉素或氨苄西林 (全身 感染 ) 利奈唑烷对 60 70的 病例有效。达托霉素，替 加环素体外有效 屎肠球菌 耐万古霉素和高耐庆大 霉素 (MIC500mg/L) 青霉素或氨苄西林（全 身感染） ;磷霉素 对青霉素或氨苄西林 MIC 8 64g/ml的菌株， 氨苄西林 (300mg/kg/d） 可能有效。达托霉素，替 加环素体外有效 耐青霉素、氨苄西林、 万古霉素及高度耐链霉 素和庆大霉素 利奈唑胺 600mg q12h、 Q/D 7.5mg/kg IV q8h对绝大部分屎肠球 菌具抑菌作用 , 宜与 FQ、 氯霉素、 RFP或多西环 素等联合应用。部分 BSI病例单用氯霉素有 效。磷霉素？ VanB菌株，如非高耐 AG， 替考拉宁庆大霉素或链 霉素可能有效。临床试验 Q/D有效率 70，利奈唑 胺相仿。达托霉素体外有 效 耐药菌感染的抗菌药治疗 细菌 选用药物 备注 鲍曼不动杆菌 耐碳青霉烯类、 AP Pen 或 AP头孢、 AG、 FQ 含舒巴坦复合剂 （舒巴坦单用对 部分鲍曼不动杆 菌有效） FQ+AG、泰能 +AG或 RFP、或 APPen或 APCef+AG对部分 FDR具 有活性。多粘菌素有效。体外活性： 多粘菌素 +泰能 +RFP, 替加环素 肺炎克雷伯菌 产 ESBL, 耐 3rd头 孢或氨曲南 碳青霉烯类 酶抑制剂合剂 头霉素类 注意部分产 ESBLs菌株体外可对 2、 3头孢菌素敏感，但对头孢他啶耐 药；此类菌株所致感染用 2、 3头孢 菌素治疗无效。如对 FQ敏感，可能 有效。注意 KPC菌株。少数菌株仅 对多粘菌素敏感 铜绿假单胞菌 耐碳青霉烯类 环丙沙星及 AG （根据药敏） 许多菌株依然对氨曲南和头孢他啶 或 AP Pen敏感。 PIP/TAZ或头孢 他啶 +AG可能有效。粘菌素可能有 用 如何优化抗菌治疗 体外抗菌活性并不等同于体内抗菌作用 My doctor sent me here to return the medicine that did not work as its demo in the lab! 在实际使用抗生素的时候，需要同时考虑 PK和 PD两个因素 什么是 PK 和 PD ? 药代动力学 Pharmacokinetics (PK) 是指 机体对药物的作用 .包括吸收、分布、代谢 和排泄 药效学 Pharmacodynamics (PD) 描述药物 对机体的生化和生理作用及其作用机制 .即 药物对机体的作用（或抗生素对细菌） PK 与 PD间的关系 From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:112.) 抗生素 剂量 血浆 有效浓度 和持续时间 吸收 分佈 排泄 Pharmacokinetics 药代动力学 Phamacodynamics 药效学 组织和体液中 有效浓度 和持续时间 感染部位 有效浓度 和持续时间 药理、毒理 学 作用 抗菌效果 及 抗菌时间 PK/PD 与抗生素效果 杀菌的 3 种方式 浓度依赖型 伴延长的持续效应 氨基糖甙类 喹诺酮类 与 AUC/MIC Peak/MIC相关 ,药物的杀菌活力在 很大范围内随药物浓度的增高而增加 时间依赖型 不伴持续效应 -内酰胺酶类 与 MIC上的时间 (TMIC)相关 ,在药物浓度超过 MIC 4-5倍以上时杀菌活力不再增加 时间相关性 伴中等度至延长的持续效应 大环内酯类 azalides 克林霉素 四环素 类 糖肽类 oxazolidinones 与 AUC/MIC比值相关 Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003 选择合适抗生素的要点 微生物学资料 (体外药敏 ) 单药 vs. 联合治疗 剂量和给药频率 组织穿透能力 给药时间 毒性 对细菌耐药的影响 抗生素的暴露史 Kollef. Clin Infect Dis 2000; 31(suppl 4): S131-S138 Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155 患者临床特征 抗生素抗菌谱，毒副作用 当地流行性耐药病原学，如 MRSA，绿脓或其他产 ESBL菌等 经验性治疗： 因地制宜，因人而异 经验性抗生素治疗注意 ： 优化 Beta-Lactams抗生素的方法 疗效最大化，对 %TMIC的要求： 头孢菌素： 60%70% 青霉素类： 50% 碳青霉烯类： 40% 提高 % TMIC的方法： 提高使用剂量 增加给药次数 延长静脉输注时间 持续静脉点滴 先给一个负荷剂量，随后静脉泵， 24小时持续静脉点滴。 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 联合用药是否应该常规使用？ 毫无疑问，体外实验中 内酰胺类与氨基 糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌有协同作用 Hilf et al (Am J Med 1989) 对匹兹堡 200名铜绿假单胞菌菌血症患者的 前瞻性观察研究显示 联合组和单药治疗组病死率分别为 联合治疗 27% 单药治疗 47% 抗生素单药治疗（ A I） 单药治疗 FN荟萃分析： 单药治疗与联用氨基糖苷类药物相比具有较低的副反应，低的发 病率，但存活率相似。 Paul BMJ 2003,Furno Lancet ID 2002 哌拉西林他唑巴坦 哌拉西林 /他唑巴坦和头孢吡肟相比没有差异。 （ n=528 高危 FN病人） Bow CID 2006 头孢他啶 覆盖革兰氏阳性菌弱。 Fritsche Diag Micro ID 2003 覆盖耐药革兰氏阴形菌弱。 Pater J Clin Micro 2001 在初步的荟萃分析中，对 FN治疗有效率低。 Glasmacher Clin Micro Infect 2005 抗生素在呼吸道分泌物和组织中的浓 度 (Ratio ELF/serum %) 氨苄青霉素 3-10 哌拉西林 4-15 头孢克罗 8-10 头孢呋肟 18 头孢噻肟 25 头孢他定 20 头孢吡肟 95- 100 亚胺培南 70 美罗培南 30-40 红霉素 5 米诺环素 28-60 TMP/SMX 100/13- 18 丁胺卡那 24 庆大霉素 27-40 奈替米星 14-20 异帕米星 80 左旋氧氟沙星 100 利奈唑酮 450 万古霉素 15 持续静脉点滴对 TMIC的影响 给药间隔 药物浓度 MIC 持续静脉点 滴 负荷量 旧观念 新观念 初始选用青霉素 正确的初始治疗，然后 降阶梯治疗 小剂量 高性价比 重拳猛击 低剂量 =更少的副反应 低给药剂量 耐药 长疗程 2周 很少超过 7天 恶化 痊愈 优化院内感染的早期诊断和治疗 Go Hard Go Home 优化抗菌治疗是一个综合的概念 优化的抗感 染治疗方案 PK profile MIC % target attainment (AUC:MIC, TMIC) + 药物安全性 药物经济学 对微生物环境的影 响 谢 谢！