垂体腺瘤的诊疗过程中应重视的几个问题

垂体腺瘤的诊疗过程中应重视的 几个问题 北京协和医院神经外科 任祖渊 前言（ 1） 垂体是人体的一种特殊的内分泌器官，目前所知 垂体前叶可分泌 6种激素 PRL、 GH、 ACTH、 TSH、 LH、 FSH 垂体前叶激素受下丘脑促垂体激素的调节 GHRH、 CRH、 TRH、 GnRH、 SS、 DA 垂体前叶激素对靶腺激素的调节 肾上腺、甲状腺、性腺、泌乳、组织器官生长发育 靶腺激素对垂体的负反馈调节 前言（ 2） 垂体腺瘤是比较特殊的一种颅内肿瘤，既 有肿瘤的性质，同时也有内分泌学性质。 垂体腺瘤主要从三方面危害人体： 垂体激素过量分泌，产生一系列代谢紊乱和脏 器损害； 肿瘤压迫使其它垂体激素低下，引起相应的靶 腺功能低下； 肿瘤压迫鞍区结构，导致相应功能严重障碍。 前言（ 3） 流行病学数据 ： 人群患病率 1/10万 7/10万； 男： 28/百万；女： 70/百万； 年代： 5 10/百万 (1950s)， 10 15/百万 (1990s)(UK) 正常人 (志愿者 )MRI 10 (加拿大 ) 尸检发现率 20 30 发病率：占颅内肿瘤的 10 15 垂体 PRL腺瘤 40 60 垂体 GH腺瘤 20 30 垂体 ACTH腺瘤 5 15 垂体 TSH腺瘤 1 3 垂体无功能腺瘤 20 30 前言（ 4） 随着神经影像技术、内分泌微量激素测定、免疫 组织化学的发展及显微外科手术技术的提高，垂 体腺瘤的诊断和治疗得到了飞跃发展。 蝶鞍区 MRI检查可清楚显示垂体腺瘤的大小、形状，与 周围海绵窦、视神经、视交叉及脑组织的关系。 内分泌激素水平的测定是明确诊断和判断手术疗效的 重要指标。 高清晰度的手术显微镜和内镜应用及术中 X线、导航监 视系统使显微外科手术更直观，切除肿瘤更彻底。 前言（ 5） 不仅垂体微腺瘤经蝶窦入路能达到全部切除，而且对大多 数垂体大腺瘤及垂体巨大腺瘤通过经蝶窦入路也能达到全 切除。 有报道垂体巨大腺瘤的全切除率可达到 80。 经颅入路切除垂体大腺瘤的技术亦有提高。 对大多数的垂体腺瘤病人，越来越多的人们认识到经蝶入 路优于经颅入路。 传统放疗、放射神经外科和药物治疗对一些病例发挥着应 有的作用。 随着临床病例的积累，通过各种方法治疗前后影像检查及 内分泌激素测定，对于垂体腺瘤诊断和治疗也有了更全面 的认识。 一、垂体腺瘤的早期诊断和治疗 (1) 提高垂体腺瘤的知识； 警惕早期轻微症状； 提倡早期就诊； 防止漏诊误诊。 一、垂体腺瘤的早期诊断和治疗 (2) 垂体腺瘤的早期症状轻微，易被忽视，导致就诊 晚，甚至被漏诊或误诊； 早期诊断不仅需要神经外科、内分泌科和放射科 医生重视，而且需要相关科室如眼科、妇科、耳 鼻喉科、泌尿外科等专业医生的重视，应提高各 科医生对相关疾病与垂体腺瘤的鉴别诊断； 一、垂体腺瘤的早期诊断和治疗 (3) 对疑为垂体腺瘤者，应进行有关检查，其中核磁 共振（ MRI）检查及内分泌激素测定是提高垂体 腺瘤早期诊断的重要手段。 早期诊断有助于提高垂体腺瘤的全切除率和内分 泌治愈率，减少手术对垂体功能的影响，并发症 少，复发率低，从而提高垂体腺瘤的疗效。 二、垂体腺瘤诊断和治疗的规范化 诊断规范化 -内容： 垂体腺瘤诊断规范化包括重视临床症状、体征、 视功能、内分泌激素测定和影像学检查资料，综 合评估，确定诊断。 诊断规范化内分泌学指标 目前诊断功能性垂体腺瘤的内分泌学标准是： 血清 PRL30ug/L，不正常 (高泌乳素血症 )； PRL100ug/L，诊断意义大； PRL200ug/L，当能确诊。 血清 GH2.5ug/L， IGF-1水平增高 (与性别年龄不相匹 配 )。 UFC80ug/24hr,不正常； 100ug/24hr，诊断意义大。 ACTH46ug/L。 诊断规范化内分泌学检查 由于内分泌激素受体内和体外因素的影响，存在 节律变化，因此： 对血 GH和 IGF-1水平增高的病人，应做 OGTT试验，测 定 GH和 IGF-1； 对于皮质醇增高者，应做地塞米松抑制试验； 必要时，行胰岛素兴奋试验、 TRH试验、 CRH刺激试 验。 治疗规范化治疗目的 垂体腺瘤理想的治疗目的： 消除肿瘤； 纠正内分泌激素异常 (过多和 /或减少 )； 减少并发症； 减少复发率； 降低死亡率。 治疗规范化个性化 垂体腺瘤的治疗是一种综合的治疗，包括手术、药物、放 疗等，应多科协作。 应根据不同的病例，做到个性化、具体化；在决定哪种方 法更有利于获得激素水平的控制和缓解肿块压迫效应时， 应为每一位病人权衡风险和利益、治疗的禁忌征和副反应。 需要考虑的因素包括疾病的严重程度、肿块对中枢结构的 压迫效应、肿瘤对激素分泌水平的影响、潜在的远期垂体 损害等，特别对于年轻的生育期患者更要注意。 治疗规范化首选手术 对大多数患者，手术是首选的治疗方法。 根据肿瘤的大小、部位、生长方向、与周围组织结构的关 系，术者的技术和经验以及设备条件，选择不同的手术入 路。 术中尽量切除肿瘤，但不能过于勉强，避免增加不必要的 并发症，如大出血、脑脊液漏、脑膜炎、视神经视交叉损 伤、海绵窦血管神经损伤、下丘脑损伤等，反而得不偿失。 治疗规范化积极开展经蝶手术 经蝶手术入路适用于绝大多数垂体腺瘤，并可取得满意或 较满意的疗效，所以应尽可能地创造条件积极开展垂体腺 瘤的经蝶手术，积累经验，减少并发症，提高疗效。 临床实践证明经蝶手术切除垂体微腺瘤的治愈率达到 90 左右，经蝶切除垂体大腺瘤的治愈率达 30 80，但巨大 侵袭性垂体腺瘤难以内分泌治愈。 术前 术后 3月 垂体无功能腺瘤 术前 术后 3月 垂体无功能腺瘤 术前 术后 3月 垂体 GH腺瘤 术前 GH 80 ng/ml 术后 GH 1.1 ng/ml 治疗规范化开颅和分期手术 开颅手术多适用于经蝶窦入路难以切除的部位， 如海绵窦旁、鞍上和鞍旁分叶状生长的垂体大腺 瘤。 对于一种手术入路难以达到全切除肿瘤的病例可 选择联合入路或分期手术 (先经蝶后开颅，先开颅 后经蝶，经蝶一期二期，经颅一期二期 )。 规范化诊治，严密随诊观察是总结经验，提高诊 治水平的基础。 术 前 肿瘤向鞍上生长为主， 经颅入路 术 后 术 前 一 期 经 蝶 术 后 二 期 开 颅 术 后 分期手术 综 合 治 疗 术 前 一 期 开 颅 术 后 二 期 经 蝶 术 后 服 用 溴 隐 亭 一 年 后 侵袭性 PRL巨大 腺瘤，血清 PRL 由 50500下降至 2.5ng/ml. 三、疗效的评价内容和时间 不管采用何种手段进行治疗，评价疗效的标准应 统一，应采用临床表现、内分泌学和影像学检查 相结合来评价疗效，尤其应重视内分泌学检查指 标。 内容：临床症状、体征、视功能、内分泌学检查 指标、影像学检查。 时间： 早期随诊： 3日、 7日或 14日、 1月或 2月； 远期随诊： 3月、 6月、 1年、 2年、 3年、 4年、 5年 三、疗效的评价标准 内分泌治愈标准： PRL腺瘤：血清 PRL30ug/L； GH腺瘤：血清 GH1或 2.5ug/L， 血清 IGF-1降至相应性别和年龄的正常范围； ACTH腺瘤：血清 ACTH46pg/ml， UFC80ug； TSH腺瘤： T3、 T4和 TSH正常。 影像学标准： 全切除 次全切除 大部分切除 部分切除 三、疗效的评价手术 目前手术治愈缓解率： PRL腺瘤 39 86 GH腺瘤 54 80 ACTH腺瘤 83 92 无功能腺瘤 全切除率 微腺瘤 100 大和巨大腺瘤 87.9 100 死亡率 经颅手术： 4 10 (协和 4.7 )(1970s 1980s) 经蝶显微外科手术 大腺瘤： 0.4 2 (协和 0.2 ) 微腺瘤： 0.2 1 (协和 0) 三、疗效的评价如何分析 ? 垂体腺瘤是内分泌肿瘤，当肿瘤切除后，理论上 内分泌学检查的各项指标应降至正常。但如果没 有降至正常时，如何来分析其意义？ 功能性垂体腺瘤，如垂体 PRL腺瘤， GH腺瘤， ACTH 腺瘤， TSH腺瘤，如果术后相应的激素水平没有降至 正常时，应首先考虑是否仍有肿瘤的残留； 这种可能是很小的残留在影像学 (MRI)检查上表现不出 来，或残留的肿瘤混杂于蝶鞍内的瘢痕内或者是周围 的垂体组织中，当出现这种情况时应密切随诊观察内 分泌指标和影像学检查。 垂 体 泌 乳 素 腺 瘤 术 前 术 后 三 个 月 血清 PRL由 786.9 下降至 300 ng/ml， MRI未见明确肿瘤 残留。 三、疗效的评价如何处理 ? 若术后内分泌学检查指标没有降至正常，对不同 类型的功能性垂体腺瘤采用不同的方法，包括再 次手术，采用辅助立体定向放射外科或普通放疗， 药物等。 若影像学检查提示有明确的肿瘤残留，可考虑再次手 术探查，也可采用放疗或药物治疗； 若影像学检查未见明确的肿瘤残留，应考虑放疗或药 物治疗，手术探查应特别慎重； 垂体 PRL腺瘤术后 PRL未能 降至正常时，可考虑采用溴隐停治 疗； 垂体 GH腺瘤术后 GH未能降至正常时，可考虑采用生长抑素类 似物治疗。 四、侵袭性垂体腺瘤难题 (1) 侵袭性垂体腺瘤诊断标准不一，治疗困难，易于 复发，愈后往往不佳。 侵袭性垂体腺瘤目前诊断主要依据影像学征像、 手术所见以及病理学检查综合考虑，但对影像学 未发现、术中未见、组织标本病理未证实的能否 排除侵袭性吗？这是值得研讨的问题。 四、侵袭性垂体腺瘤难题 (2) 我们认为侵袭性垂体腺瘤表现为以下几个方面： 侵犯海绵窦，单侧或双侧颈内动脉完全被包绕，颈内 动脉有明显移位或缩窄； 侵入海绵窦各腔隙，引起海绵窦外侧壁向颞叶膨隆， 垂体组织及海绵窦内静脉丛消失； 海绵窦内侧壁粗糙，与肿瘤无明显边界； 肿瘤侵犯破坏硬膜、鞍底骨质或蝶窦，肿瘤内有碎小 骨片； 肿瘤向多方向生长，明显破坏前床突、鞍结节、鞍背、 后床突，呈鹿角形，与周围结构边界不清； 对手术中切除的硬膜及瘤周垂体组织病理证实肿瘤细 胞浸润。 术前 术后 2周 术后 3个月 术后 1年 术前 术后 1个月 术后 20个月 术后 2年 8个月 四、侵袭性垂体腺瘤难题 (3) 侵袭性垂体腺瘤多需综合治疗，才能提高疗效： 手术尽量切除肿瘤； 术后辅助放疗； 药物治疗。 四、侵袭性垂体腺瘤难题 (4) 鉴于侵袭性垂体腺瘤侵犯周围组织结构，尤其对 于侵蚀海绵窦、累及颈内动脉、颅神经的病例， 手术治疗要达到肿瘤全切除而不损伤神经血管， 难度更大。 在蝶鞍区解剖、影像学检查、手术入路选择、手 术器械设备、手术技术、辅助放疗和药物治疗方 面，以及病因机制、分子生物学特性方面均需进 一步研究。 五、垂体腺瘤放疗应注意的几个方面 (1) 关键是提高肿瘤组织疗效的同时，保护瘤周正常 垂体组织、血管、神经组织和脑组织功能； 需要临床医师和放疗科根据病情 (肿瘤大小、范围、 手术所见、内分泌检查等 )，共同制定放射治疗方 案。 五、垂体腺瘤放疗应注意的几个方面 (2) 术后放疗指征 有肿瘤残留； 功能性垂体腺瘤术后内分泌学检查不正常 (过多 )； 视功能较好并相对稳定。 五、垂体腺瘤放疗应注意的几个方面 (3) 放疗的并发症 垂体功能低下：随着时间延长，有增高的趋势； 性腺功能低下 61.4 甲状腺功能低下 57 肾上腺功能低下 17.8 视功能恶化； 放射性脑坏死：放疗后 9个月 2年出现，也有长达 12年后 出现。 建议术后严密随诊观察，而 不是常规 给予放疗。 五、垂体腺瘤放疗应注意的几个方面 (4) 术后放疗时机 一般来说，视功能较好，病情稳定者，伤口愈合 后即可放疗； 对于视功能障碍明显者，可适当延缓放疗； 对于术前视力严重障碍者，术后视力有所改善或 没有改善者，如过早放疗可导致原来仅有的视力 又恶化甚至丧失； 由于术后 3个月左右是视神经恢复的最佳时期，严 重视功能障碍者，应用神经营养药物，可在术后 3 6个月再进行放疗。 五、垂体腺瘤放疗应注意的几个方面 (5) 由于立体定向放射外科技术 (包括 -刀、 X-刀、 cyber-刀 )的发展，定位更精确，应用越来越广泛。 -刀治疗垂体腺瘤应特别慎重，严格掌握适应症， 并特别注意采取措施保护视神经、海绵窦、垂体 组织及下丘脑等周围重要结构。 限制肿瘤与视神经视交叉的距离不少于 3 5mm。 五、垂体腺瘤放疗应注意的几个方面 (6) -刀主要适合于手术后肿瘤残留或复发者。 垂体大腺瘤和垂体巨大腺瘤不首选 刀治疗，对于 垂体微腺瘤的 -刀治疗仍存在争议。 由于从影像检查上许多垂体微腺瘤难以与垂体组织相 区分，采用 -刀治疗较难避免影响垂体功能，有的是不 可逆； 对青少年和生育年龄者，不应采用 -刀治疗。 五、垂体腺瘤放疗应注意的几个方面 (7) 当前在国内 -刀治疗垂体腺瘤时间较短，病例亦 不多，更缺乏严格规范的观察指标及长期随诊的 报道，因此，对于 -刀治疗的病例需要建立客观 的观察指标，及长期严格的随诊观察。 虽然垂体腺瘤的临床和基础研究都 取得了显著的进步，但是，迄今， 其发生发展机制尚未明确，临床诊 断治疗中还存在许多问题，值得进 一步深入研究。 Thanks