原发性免疫缺陷性疾病（PID）(primaryimmunodeficiency

原发性免疫缺陷性疾病 （ PID） (primary immunodeficiency diseases) 苏州大学附属儿童医院肾脏科 程江 大纲要求 了解原发性免疫缺陷病的分类 熟悉原发性免疫缺陷病的临床特点，实验室检查 熟悉原发性免疫缺陷病的治疗原则 掌握原发性免疫缺陷病的诊断步骤和方法 分别介绍：婴儿暂时性低丙种球蛋白血症、 IgA缺 乏病、胸腺发育不全综合症、严重联合免疫缺陷病 英文单词 Primary immunodeficency disease 原发性免疫缺陷病 Combined immunodeficiency disease 联合免疫缺陷病 概 念 免疫是机体的生理性保护机制 其本质是识别自身、排除异己 特异性免疫 非特异性免疫 细胞免疫（胸腺、 T细胞、细胞因子） 体液免疫（骨髓、淋巴结、 B细胞、免疫球蛋白） 吞噬作用（大单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞） 补体系统（ C1-9,补体激活后具有放大特异性细胞 免疫、体液免疫以及吞噬作用） 免疫细胞的种类和发育 (图 ) 免疫缺陷病：免疫系统的器官、细胞和分子等构 成成分存在缺陷，免疫答应发生障碍，引起机体 抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。 原发性免疫缺陷病 PID 继发性免疫缺陷病 SID(免疫功能低下 ) 获得性免疫缺陷综合征 AIDS 病因和发病机制 可能多因素所致 遗传因素 宫内感染（风疹病毒、巨细胞病毒） 一个基因突变 一个蛋白质 （酶）缺失 一种原发性 免疫缺陷病 分类和发病率 特异性 抗体缺陷病 50 细胞免疫缺陷病 10 抗体和细胞免疫联合缺陷 20 非特异性 吞噬细胞缺陷 18 补体缺陷 2 1952年发现首例， X连锁无丙种球蛋白血症 （ XLA） 2002年发现 120个病种 总发病率 1:10000 三、分类和发病率 抗体缺陷 可能是 B细胞本身的发育障碍 也可能是缺陷的 Th细胞不能向 B细胞提供协同 信号所致 主要见化脓性感染 1.X连锁无丙种球蛋白血症（ XLA） 2.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 3. IgA缺陷 XLA IgM、 IgG、 IgA均明显下降或缺如 外周血 B细胞极少或缺如 淋巴器官生发中心缺如 T细胞数量和功能正常 btk基因突变为其病因 易发化脓性和肠道感染 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 不能及时产生 IgG，推迟到生后 9 18个月才开 始出现（正常为 3个月），至 2 4岁其含量才达 到正常水平 自限性疾病，预后良好 易患皮肤、肺部、脑膜和上呼吸道感染 血清 IgG， IgA， IgM总量 4g/L， IgG2.5 g/L 淋巴结内有正常的滤泡和生发中心，有浆细胞存 在（与 XLA鉴别） IgA缺陷 血清 IgA0.05g/L和分泌型 IgA缺乏 白种人群发病率 1:700，可无症状，个别病例 的 IgA含量能自发的转为正常，大多数能活到 壮年或老年 反复呼吸道感染（胃肠道、泌尿道），自身免 疫疾病（ SLE，类风关），过敏性疾病（哮喘、 过敏性鼻炎） 禁忌输血和血制品，以免病人产生 IgA抗体， 引起严重过敏反应。 T细胞缺陷 细胞免疫缺陷患儿的感染和其它问题比 抗体缺陷者更加严重 胸腺发育不全 胸腺发育不全（ DA） 基因缺陷导致胸腺（常伴甲状旁腺）发育不全或 不发育，部分缺失者称为不全性胸腺发育不全。 面部异常（人中短，眼距宽，下颔骨发育不良 ) 心脏畸形（大血管异常，房缺，室缺） 低钙抽搐，颚裂 受未经辐射的全血后易发生移植物抗宿主反应 （ graft versus host， GVHR） T细胞减少，血清 Ig水平往往不低 联合免疫缺陷 联合免疫缺陷兼有细胞免疫和抗体免疫缺陷， 不少病例主要是 T细胞缺陷，并由此引起 B细 胞产生抗体的功能低下 婴儿期致死性感染 严重联合免疫缺陷病（ SCID） 外周血 T和 B细胞计数均明显下降 出生后数月感染频繁（中耳炎、肺炎、败血症、腹泻、 皮肤感染、白色念珠菌病、卡氏肺囊虫病、全身性疫苗 病） 缺乏排斥非已组织的能力， GVHR高危状态 未经治疗常于 1岁内夭折 血清 Ig水平较低或缺如，几无细胞免疫功能、淋巴细胞 1.2 109/L PID的共同的临床表现 反复感染 易患肿瘤和自身性疾病 多数有明显的家族史 PID的共同的临床表现 1. 感染：反复、严重、持久 年龄： T细胞缺陷（生后不久），抗体缺 陷（ 6 12月） 部位：呼吸道最常见，胃肠道，皮肤，全身 病原体： T细胞（病毒、结核菌、沙门氏菌、原虫、真菌） 抗体（化脓性感染） 过程：反复、迁延；杀菌剂，量大、疗程长。 2. 肿瘤 ： 尤是淋巴系统肿瘤，较正常高 100倍，淋巴瘤最常见 3. 自身免疫性疾病： 溶贫， ITP， SLE，血管炎，皮肌炎， I型糖尿病、甲低，关节炎 PID诊断 1.病史： 过去史（感染史、接种史、输血、 GVHR） 家族史（家系、过敏史、自身免疫病、肿瘤） 2.体检：体重、发育、营养状况、贫血、 肝脾、淋巴结 实验室检查： 初筛，进一步， 特殊检查 B细胞检查： 血清 Ig测定： IgG, IgM, IgA, IgE； IgG亚类 总 Ig4g/L或 IgG2 g/L提示抗体 缺陷 抗体检测： IgM类：抗 A和抗 B同族凝聚素， 1:4异常 IgG类： ASO50u， 嗜异凝集素 1:10 SIgA水平（唾液、泪、胃液） T细胞检测： 1.外周血淋巴细胞绝对计数： 80为 T细胞 1.5 109/L 可确诊 2.胸部 X线：胸腺影 3.皮肤迟发过敏反应（ DCH）：代表 TH1细胞功能 OT或 PPD， 5种以上抗原皮试 T细胞缺陷反应呈阴性或减弱 4.T细胞及其亚群数量的检测： CD3,CD4,CD8 5.T细胞功能检测：淋巴细胞转化试验，混合淋巴细胞培养 淋巴因子测定（ IL 2， IL-4,IFN） 吞噬作用检测： 外周血粒细胞检测计数 1.0 109/L 硝基四唑氮兰还原试验（ NBT试验） 补体检测： C3含量测定， CH50测定 基因检测 其它： X线 骨髓检查 淋巴结活检 血 ADA、 PNA测定 治疗 保护性隔离，抗生素应用 替代治疗 免疫重建 基因治疗 治疗 一般治疗： 预防和治疗感染 抗生素：药敏、杀菌剂、量大、长疗程 遗传咨询、产前筛查 T细胞缺陷 不宜输血，防 GVRH（辐照后血） 禁种活疫苗（防严重疫苗性感染） IgA缺陷病 禁输血，输自身储存血 替代治疗 1. 静脉注射丙种球蛋白 IVIG（低 IgG血症） 每月一次，终身 2. 高效价免疫血清球蛋白（ SIG） 3. 血浆： 20ml/kg， 2岁为 10ml/kg， 4W一次， 专一供血者。 4. 其它：细胞因子，酶替代 免疫重建 1.干细胞移植： 骨髓移植： BMT （ 同种异体同型合子，同种异体半合子，无关供体） 胎肝移植：目前少用 脐血干细胞移植 2. 胸腺移植： 1/10发生淋巴瘤，目前少用 基因治疗 将正常的基因片断整合到病人干细胞 基 因组内（基因转化） 预防 做好遗传咨询，早期诊断 小结 特异性 ：抗体缺陷病 细胞免疫缺陷病 抗体和细胞免疫联合缺陷 共性： 感染、肿瘤、自身免疫病 检查： B细胞（ Ig测定、抗体测定） T细胞（外周血、胸部 X线） 治疗： 抗感染、替代治疗、免疫重建 基因治疗 x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnY q$t*x- A1D5G 8JbNe QiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcO fRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkV nZq$t*x -A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9Lc OgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8K bNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhT kWnZ r$u*x+ A2E5H8KcNf QiUlX p#s%v)y0B3F6I9LdO gSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhT kWoZr$u( x+A2E 5H9Kc NfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w -A1D4G8JbMeQhT kWoZr %u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7I aLdPgSkVnYq$t*w- A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOf RjUmXp!s&v)z0C4F7I aMdPgSkVnZ q$t*x- A1D5G 8KbNe QiTlWo#r%v(y+B3E6H9Lc OgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8K bNfQiT lXo#r %v(y0B3E6I9L cOgRjVmYp!t&w)z1C4G7Ja MePhSkWnZr $u*x+ A2D5H 8KcNf QiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1C4G 7JbMePhT kW nZr$u( x+A2E 5H8Kc NfRiUlXp#s% v)y0C3F6IaLdOgWnZ r$u*x+ A2D5H8KcN fQiUlX o#s%v)y0B3F6I9LdO 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