Ca2+浓度振荡变化对突触可塑性影响的数学模型

Ca2+浓度振荡变化对突触可塑性影响的数学模型 目的：建立突触可塑性随Ca2+浓度振荡变化而改变的数学模型。方法：用微分方程分析Ca2+浓度振荡变化对NMDA受体下游信号通路的作用，并用数学函数描述了突触可塑性的相应改变。结果：该数学模型深刻阐述了Ca2+浓度变化对突触可塑性的影响。结论：用数学模拟和电生理实验相结合，为深层次研究学习记忆提供新视角。Ca2+浓度振荡； 突触可塑性； LTP/LTD ； 数学模型1引言细胞外的刺激信号，如激素、神经递质、某些特异性的化学介导因子，以及某些外界因素，如光照、电刺激等，大多能被膜受体识别后，通过信使物质和信号级联放大系统转换成胞内信号。其中，Ca2+是细胞内重要的一类信使物质，控制着细胞从受精到分化的全过程，同时调节信息传递、学习和记忆等各种生理功能1。Ca2+对这些截然不同的过程和功能的调控作用取决于刺激方式、信使物质下游通路和离子通道的多样性2，表现为钙动力学行为在时间(msh)、空间(小至细胞内单元，大到整个细胞及组织)和幅值(Molm Mol)上的多尺度特征3。细胞在不同的刺激条件下，生成调节特定过程的钙信号，从而触发信息的传递和生理功能的实现。大多数细胞在不受刺激时，胞液钙浓度往往比较低( 2建立数学模型2.1建立Ca2+内流的数学模型，以此模拟钙振荡的过程神经细胞胞液与胞外空间的Ca2+流交换经由胞浆膜上的钙流入通道和钙泵实现，而与钙存储单元内质网之间的Ca2+流交换则通过钙释放通道和钙泵实现。结合Somogyi 和Stucki 在1991 年提出的细胞钙动力学数学模型，我们认为，神经元Ca2+内流满足以下数学模型7：=M-(a+b)x+(+ xhKh+xh) (y-x)=bx-(+ xhKh+xh) (y-x)FCa2+i=U()+W(1)其中x 为细胞质Ca2+浓度，y 为内质网钙库中的Ca2+浓度，M 为细胞外介质中由于浓度差导致的跨细胞膜Ca2+内流，a 是细胞膜上的钙泵对细胞质Ca2+的主动外向输运速率系数，b 是内质网上的钙泵对细胞质向内库输运的速率系数，是由钙库向细胞质泄漏的速率系数，是细胞质中第二信使三磷酸肌醇（IP3） 的浓度参数，IP3 与Ca2+共同控制内质网上钙通道的开关状态。内质网上钙通道的开关状态对细胞质Ca2+浓度的依赖表现出Hill函数(xhP(Kh +xh )性质，参数K等于通道开启概率为其峰值一半时对应的细胞质Ca2+浓度，h 1 体现了钙离子对通道作用的合作性。当参数A , b , c , h , K的组合满足适当的条件时，系统将表现随时间振荡的行为。按细胞发生Ca2+浓度振荡的一般条件,方程中浓度参量x 、y 、K以100 nM 为单位，各个速率系数参量b 、 c、以s-1为单位,流项A 以100 nMs-1为单位。 模型方程的时间标度，随细胞质体积与细胞表面积比值及细胞质缓冲效应的不同。FCa2+i表示受到刺激后的Ca2+在细胞的最终浓度，U()和W()分别表示受到刺激后Ca2+在突触前和突触后细胞的最终浓度。可以知道，Ca2+浓度在神经细胞内呈非线性振荡变化。2.2建立Ca2+振荡变化后致突触可塑性随之变化的数学模型当Ca2+浓度发生振荡变化时，会引起下游蛋白诸如CaMK和CaN这两种酶的变化，从而引起级联放大效应，引起神经元的突触联系产生相应的变化8,9，这里我们建立相应的数学模型。设任意神经元Ni和某一神经元Nj形成特定的突触联系Si j。其中，Si j表示从神经元Ni到Nj的信号传导强度。其中，Si j=Eij+ DijEij表示兴奋性突触信号传导，Dij表示抑制性突触信号传导。设突触连接系数为，信号强度为Ri，则M=Ri。一般情况下，我们认为，海马LTP/LTD主要是兴奋性突触传递。故其可塑性变化即为Si jEij，当时间dt变化的时候，其兴奋性发生了变化。即dEij=dSij。建立如下数学模型：dEijdt=UEij+RiRi=Ni+NjRi=f(Ni)+f(Nj)f(Ni)=(xi)f(Nj)=(yi)（2）其中，U为兴奋性传导系数， (xi)和(yi)分别表示突触前细胞和突触后细胞对应的总的信号输出情况。如前所述，Ca2+是细胞内重要的信号传导物质，Ca2+浓度的非线性振荡变化对突触可塑性（LTP/LTD）有极大的影响，从而影响学习和记忆的过程10,11。现在不妨假设：Ca2+是突触可塑性的最初原始信号;主要的Ca2+都是通过突触后进入NMDA受体的;NMDA受体主要是由Ca2+流入突触后树突棘。当突触前激活并去极化时，NMDA受体电流会随之发生相应变化。