制药分离工程(1)

制药分离工程内容总结Chapter 1 Introduction一、化工产品和产品纯化的区别：What is the main difference in separation between chemical production and pharmaceutical production?1、Product Purity（high） 产品纯度高2、Feed concentration （low）进料浓度低3、Moderate conditions 条件温和4、Solvent recovery二、几类分离技术：（Mechanism of separation）1、Separation by phase addition or creationDistillation（精馏）【extractive distillation（萃取精馏）、azeotropic distillation（共 沸精馏）等等】 stripping（提馏）、absorption （吸收）、extraction、leaching （沥取）、drying （干燥）、evaporation （蒸发）、Crystallization （结晶）2、Separation by barrierOsmosis （渗透）、reverse osmosis （反渗透）、Dialysis （渗析）、microfiltration （微虑）、 Ultrafiltration（超滤）、pervaporation（渗透汽化）、gas permeation（气体渗透）、liquid membrance（液体膜）3、Separation by solid agentadsorption （吸附）、chromatography （色谱）、Ion exchange （离子交换）4、Separation by external field or gradientCentrifugation （离心）、Thermal diffusion （热扩散）、Electrolysis （电解）、Electrodialysis （电渗析）、Electrophoresis （电泳）、Field-flow fractionation（分馏）三、概念ESA： Energy-separating agent（能量分离剂）MSA: mass-separating agent （质量分离剂）四、Factors in Selection of ProcessRealizability （可实现）、economy （经济）、safety （安全）五、P8表technical maturity and use maturity， 一般成熟度越高，使用越优先。Distillation gas absorption extraction/azeotropic Distillation solvent extraction Crystallization ion exchange adsorption （gasliquid） membrance （liquidgas） chromatography supercritical gas abs./ extraction field-induced separations Affinity separations liquid membrance （有些排序不清楚，还是看书吧）六、ease of scale-up of the most common separation operationsDistillation、absorption、extractive and azeotropic distillation liquid-liquid distillationeasyMembrancerepressurization required between stage（s 需减压、结晶不容易、干燥不方便） Adsorption easy （总体来说以上都是容易的）Crystallizationnot easyDryingnot convenientChapter 2 distillation一、Mechanism：1、separation by phase creation2、based on the difference of boiling point3、relative volatility二、ItworkProduct separation(intermediate)Solvent recoveryNatural product separation (natural element, essential oil)三、Vapor-liquid equilibrium1、The lowest boiling point：the attraction force between A-B is lower than A-A，B-B，positive deviation from Raoults law。(最低共沸点：不同分子见吸引力小于同分子间力，正背离)2、The highest boiling point：the attraction force between A-B is higher than A-A，B-B，negative deviation from Raoults law。(最高共沸点：不同分子见吸引力大于同分子间力，负背离)四、simple distillation特点： no reflux， no plate五、batch distillation1、Using advantages(1) For small scale production.小规模生产(2) Flexibility (changing feed or product)灵活One column for multi-component。一塔同时分离多种组分。(4)Small capital cost。投资小，成本低2、the highest temperature:塔釜The lowest temperature :塔顶3、Slop cut (过渡馏分)Slop cut is the distillate accumulated after one component is distillated and before the purity reaches the specified value of the next product.塔板数一定，提高回流比R,馏出速度减小，操作时间增加，过渡馏分减少，分离效果 好；R 一定，增加塔板数，slop cut也会减少。4、product yield:产率，产品中目标组分量与初始投料中该组份总含量的比值PxFirst batch yield： 一次收率，e=D X100%，不计过渡馏分，60 80%FxFWxTotal yield：总收率，e = e (1+ W )，计入过渡馏分，75 95%FxF5、间歇精馏与间歇提馏：精馏塔顶出产品，轻组分先出；提馏塔底出产品，重组分先出。五、special distillation (特殊精馏)1、azeotropic distillation： add a new component to form a new azeotrope 将足够的夹带剂和原料一次性加入塔釜，在精馏过程中与待分离的共沸物中的一组分形成新的共沸物，并首先从塔底蒸出，直到釜内只剩下待分离共沸物的另一组分(一般为目标 产品)，再从塔顶蒸出产品。2、extractive distillation： add a new component(solvent) to increase the relative volatility加入溶剂以增加各组分的相对挥发度，使原组分不再是共沸物而分离。3、salt distillation： add salt to change phase equilibrium加入的盐作用于待分离的混合物中的一个组份，使其与另一组分的沸点差增大，扩大两 组分的相对挥发度，从而分离4、pressureswing distillation： Change the pressure to make the separation take place in different areas.Chapter 3 Extraction、leaching1、general principles of leachingThree stages of the process： （1） permeation and dissolving： 渗透和溶解，溶剂渗入孑L内，与 溶质接触，使其溶解（2） diffusion in solid:固体内扩散，溶解后的溶质沿固体内孔道扩散 到固体外表面（3） transfer in liquid：在液相中扩散，从外表面扩散到液相主体。2、leaching rate 的影响因素（1）particle size （颗粒大小）（2）solvent （溶剂，要有高的选择性和低粘度）（3） temperature （温度,T升高有利于leaching） （4） agitation （搅拌）3、calculate： P25264、leaching rate: 可表征 leaching 的 effectiveness5、typical operation process：（1）dissolving the soluble constituent （溶解可溶成分）（2）分离溶液和不溶的固体残渣（3）清洗固体残渣以去除不需要的可溶成分或尽量多的获取可溶物质作为产品二、liquidliquid extraction1、Three stages of the process（1）bring the feed mixture and the solvent into intimate contac（t 料液混合物和溶剂充分混合）（2）separation of the resulting two phases （分离产生的两相）（3）removal and recovery of the solvent from each phase （各项去除和回收溶剂）2、概念（1）分配系数（distribution ratio） 一定温度下，某组份在相互平衡的萃取相和萃余相中的 组成比。K。kA=yA/xA;kB=yB/xB.（2）选择性系数（selectivity ratio） p ； p =kA/kB； p 1，且越大分离越好，若 =1则不 能分离。3、Operation:（1） single-stage extraction （单级萃取）,原溶剂F, xF萃取剂S，ySyExRE,yERS.YsF xFF+S=R+E=M;FxF+SyS=RxR+EyE=MxM(2) Cross-current extraction (错流萃取)萃取率大，溶剂用量也大(3) Counter-current extraction (逆流萃取)溶剂的使用效率最高 多级逆流萃取收率最高，溶剂用量最少，工业生产普遍使用。三、超临界萃取(SCE, supercritical extraction)超临界流体是指处于临界温度和临界压力之上，物理性质介于气体和液体之间的流体，兼具 气体的高渗透性和低粘度及与液体相近的密度和溶解能力。其溶解能力与密度相关。通过改 变温度、压力改变密度，从而达到选择性溶解、萃取的目的，且萃取后易分离得产品并使流 体再生。Chapter 4 Adsorption and Ion ExchangeI、adsorption一、mechanism1、separate by solid agent2、Equilibrium-typed separation3、Intermolecular force二、properties affecting adsorption capacity(1) Concentration C of adsorbate in fluid phase(2) concentration Cs of the adsorbate in the solid phase(3) the temperature of the systemTwo factors affecting selectivity：surface area and pore size三、单组份吸收1、极低浓度-亨利定律2、较高浓度一the Langmuir Isotherm :假定(1)单分子层吸附一adsorption，desorption，equilibrium； (2)相邻分子间无相互作用(3)表面吸附能力处处相等(4)分子被吸附后不发生迁移3、Freundlich isotherm 经验式四、吸附剂(adsorbent)1、要求:(1)内表面积大(2)孔径大小适宜，有选择性(3)易再生(4)耐用，不易老化 ( 5)机械强度高2、常用吸附剂及特点:(1) molecular sieves (分子筛)：选择型好，低浓度或高温时仍有很好的吸附能力A.由Al、Si四面体组成；B笼式结构；C孔道0.3-1nm； D微晶大小约10微米；E约40 种天然， 150种合成。(2) activated carbon (活性炭)：孔隙发达，比表面积大，选择性较差。A大表面积(10的6次方)；B孔径范围大；C再生不经济；D亲水性差(3) silica gel (硅胶)一亲水，坚硬多孔固体，可作脱水剂和催化剂载体A孔径3nm，内表面积5X105m2/kg，B性质受pH影响；C亲水；D常作干燥剂(4) activate alumina (氧化铝，活性铝)亲水；孔径4nm；表面积3.5X105m2/kg；吸附性和选择性较其他较差，但机械强度高。用 于移动床、粉末可填充色谱柱。五、吸附步骤：1、external transport：从界面外液相主体传到边界层，并通过边界层到达吸附剂外表面2、internal transport：从外表面经孔道扩散到内表面3、surface diffusion:沿孔道表面扩散4、adsorption:溶质吸附到孔的表面。六、adsorption system and operation1、common adsorption operation: stirredtank；cylic fixed bed；continuous countercurrent operation2、thermal swing adsorption:变温吸附，适用于气体和液体。低温有利于吸附，高温有利 于脱吸。3、pressureswing adsorption:变压吸附，适用于气体。高压有利于吸附。4、simulated movingbed:模拟移动床一整个过程为连续操作。II、ion exchange一、ion exchange resins （离子交换树脂）的组成：1、3D polymetric network （三维网状聚合物）2、ionic functional groups attached to the network （固定离子官能团）3、counterions （反/可交换离子）4、solvent （溶剂）二、resin capacity （树脂容量）：一定质量或体积的树脂中可交换的离子数量（以当量计）1 equivalent （一个当量）=1molH七影响因素：exploitable capacity （有效容量）取决于1、number of fixed ionic groups （固定离子基团数）2、degree of ionization （离子化程度）三、operation1、交换:不纯水由顶部进入，通过阴阳离子交换树脂，杂质离子去除，从底部流出纯净水 达到净化目的。2、再生:树脂使用一段时间后，逐渐饱和。完全达到饱和的时间叫穿透点，需再生:（1）不纯水反洗使阴阳离子树脂混悬，因密度不同分层。（ 2）再生阴离子树脂:用 NaOH（3）再生阳离子交换树脂，用 H2SO4（ 4）返混:通入空气，树脂混合均匀。Chapter 5 Crystallization一、结晶概述: Crystallization: The formation of solid crystals from a homogeneous solution.1、advantage:最好、最廉价的从非纯溶液中活得纯固体的方法之一；可获得最终产品。2、分为溶质结晶和熔融结晶二、过饱和与溶解度1、溶液的过饱和（supersaturated）是结晶过程的主要推动力。2、结晶发生必需要有过饱和溶液，达到过饱和的方法:（1）Cooling & temperature reduction（2）Evaporation of solvent（3）Adding a third component3、solubility: the parts by weight per part （or 100 parts） by weight of solvent溶解度: 100 份溶剂中溶解多少份质量的无水物质。Solubility diagrams:溶解度随温度变化的关系曲线。Smooth curves； Uneven curves: indicate occurrence of phase changes4、saturation：溶液的浓度与溶质的溶解度相同，即达到液固相平衡Supersaturation：当溶液有超过饱和量的溶质，称为过饱和溶液。5、How to obtain supersaturated solutions(1) 将纯净的溶液在不受任何扰动无搅拌，无震荡以及任何刺激无超声波的作用的条 件下缓慢冷却，如CuSO4.5H2O,溶解度随温度变化大(2) 在无污染的容器内，蒸发出溶液中的部分溶剂。如NaCI,溶解度随温度变化不大三、结晶图解分析(1) The stable (saturated) zone稳定区(2) The metastabIe(supersaturated) zone 介稳区(3) The unstable or labile(supersaturated) zone-不稳定区不稳定区：能自发的产生晶核和进行 结晶介稳区：有晶种则能自发的产生晶核， 结晶Upper： supersolubility curve Lower： normal solubility curve四、Crystals grow1、Nucleation -first aggregation.(晶核的形成)Nucleation (成核现象)：formation of an ordered solid phase from a liquid or amorphous phase(1) 初级晶核Primary Nucleation：在没有晶体存在的过饱和溶液中自发产生晶核的过程, 介稳区，洁净的过饱和溶液还不能自发的产生晶核。不稳定区才会发生。杂质对初 级晶核的产生有诱导作用。(2) 二级晶核(次级晶核)Secondary Nucleation:对工业结晶器更为重要。(下面翻译的可能不准)连续结晶器和加入晶种的间歇结晶器料浆中有可以参与二级晶核形成机制的晶体。 二级晶核的形成条件在大部分工业结晶器中可操作，易实现低过饱和度只能产生二级晶核，而工业结晶器为提高产率，产品纯度和晶形，常 在低过饱和状态下工作2、Growth.(晶体的成长)五、Crystallization vs. Precipitation (沉淀)结晶：分子排列成有序的晶格结构; 所有分子处于最佳的方向(位置) ; 可以在低过饱和状 态下发生。沉淀：不规则聚合；分子在到达最佳位置之前已经聚集；在高过饱和度下发生；在过饱和度 迅速增加的情况下发生。六、Phase equilibria1、Simple eutectic：低共熔物系2、AB、BC表示A和C组成的不同组成混合物析出结晶的温度。DBE 表示混合物开始融化的温度B 低共熔点，整个物系的最低结晶温度具有相应组成的液相在此点全部以同样的组成形成固体混合物。3、杠杆原理4、位于AB曲线上方的混合物，开始结晶析出的固体是纯A,而位于BC上方的则先析出的 是纯 C七、Industrial crystallization processes1. Cooling and evaporation冷却结晶：适用于溶解度随温度的降低而降低的物质 蒸发结晶：适用于溶解度随温度的变化而变化不大的物质2. Salting-out crystallization （盐析结晶） 加入物质从而降低溶解度，这些物质为沉降剂3. Reaction crystallization （反应结晶）通过控制操作条件使沉淀反应转化为结晶反应4. Emulsion crystallization （乳化结晶）Chapter 6 Membrane Separation一、general process：A feed consisting of a mixture of two or more components is partially separated by means of a semi-permeable barrier （the membrane） into a retentate a nd a permeate膜分离是之利用固体薄膜对混合物组分的选择性透过的性能使混合物分离的过程。二、respects of membrane process;1、the two products are miscible （产物互溶）2、the operating agent is semi-permeable （固体薄膜为半透膜）3、a sharp separation is difficult to achieve （很难达到精确分离）三、Industrial 叩plications of membrane separation process （膜分离过程的工业应用）（1） reverse osmosis （反渗透）（3）electrodialysis （电渗析）（5）ultrafiltration （超滤）（7） gas permeation （渗透气化）（2）dialysis （渗析）（4）microfiltration （微虑）（6） prevaporation （气体分离）（8） liquid membranes （液膜）膜孑L大小：reverse osmosis nano filtration ultra filtration nano filtration ultra filtration microfiltration 牛奶加工使用方法是 microfiltration四、membrane materialsNatural polymers （天然聚合物）synthetic polymers （合成聚合物）孔的类型：symmetric （对称）and asymmetric （不对称）五、Common membrane shapes （四种膜形状）1、平板： a flat asymmetric or thincomposite sheet2、管状： tublar3、中空纤维： hollow fiber4、集成状： monolithic六、structures （三种膜结构）1、pores （多孔膜）如用于dialysis a. bulk flow through pores; 主体流动 b. diffusion through pores; 通过膜孔扩散 c. restricted diffusion through porej 通过膜孑L限定扩散O. O3、 non pores 并不是所有的膜都有孔，如用于 reverse qsmosis吸附到膜上；通过固体膜扩散；解析4、carrier （载体膜） 载体分子对原料中某一组分具有特殊的亲和力，通过载体作用透过膜七、membrane module types（四种膜组件）1、plate and frame （板框式）2、spiral wound （螺旋式）3、tublar （圆管式）4、hollow fiber （中空纤维）lat asymmetric: ;tublar: ;hollow fiber: ;monolithic: 八、Idealized flow patterns in membrane modules （四种流型）（1）Perfect mixing （完全混流）（2） countercurrent flow （逆流）（3）co current flow （并流）（4） cross flow （错流）流型和组件无一一对应关系Flow sheet （流程）:（1）parallel flow （层流）（2）series flow （串流）（3）two-stage flow （二级）九、分离效果取决于膜的：Permeability （透过性）、selectivity （选择性）、stability （稳定性）、freedom from fouling （抗 堵）、long life （使用寿命长）十、两个过程1、fouling:使透过率下降，小分子难以透过，最终堵塞孔道。一方面由于膜孔堵塞，一方 面由于在膜表面逐渐形成渐渐加厚的一层物质。2、Concentration polarization（C.P）浓差极化在讨论膜传递过程中:（1）假定传质阻力全集中于膜内，则膜与流体的相界面上流体侧质量浓度与膜侧流体主体 质量浓度相同。（2）当膜外传质阻力不可忽略时，膜表面的流体边界层内存在着质量浓度或分压梯度，这 部分传质阻力的存在，降低了膜传递过程的推动力以及渗透通量。C. p.定义：这种由于边界层内传质阻力引起的溶质浓度或分压降低的现象称为c.p. 如图所示:浓差极化使传质阻力增大。Chapter 7 Chromatography Separation一、general principle：色谱法的分离原理是利用物质在固定相和流动相中的分配系数不同而实现的The method isbased on the different distribution coefficients between the two phases. Same principle assolvent extraction, but one phase is stationary and one phase is “mobile”二、两相Stationary phases are most commonly coated or packed in a columnMobile phase： gas，liquidStationary phase： solid（adsorption），liquid（partition）根据流动相的性质将色谱分为气相（易挥发）、液相色谱（易溶解）三、adsorbents used as stationary phase1、alumina （AI2O3）： polar （极性）,吸附极性组分2、silica gel （Si02）： less polar， acidic （酸性）吸附碱性的极性组分3、carbon （活性炭）：吸附非极性的大分子组分。四、基本概念QsuodsuH1、Tm （dea2、Tr（cBtehtionltimeJ:保留时间，被测组分从进样到柱后出项峰极大值所需的时间。tr1,tr2 不同物质的保留时间；3、Tr=trtm,调整保留时间，保留时间扣除四时间。4、 Partition coefficient （分配系数）K = Cs/Cm C = Concentration of analyte, s = stationary phase m = mobile phase5、Mobile phase flow rate: FRetention volume： VrVr = Fxtr6 Capacity factor（能力因子）k a measure of retention, higher k囹 =greater solute retntionmolest molesVs = volume of stationary phase， Vm = volume of mobile phase;NKN2; HETP1HETP2; N 越大越好，HE，：TP越小越五、分离效果：1、Two factors affect how well two components are separated (1)difference in retention time(2)peak widths2、Resolution (分离度):R1 is good, higher R, better separation.r=0.75R=1.00R1R2好3、分离效率：理论等板高度The height equivalent to a theoretical plate(HETP)Cause of brand broading: HETP=HA+HB+HC=B/v+Cv+A(1) Longitudinal diffusion：纵向扩散项(B)(2) Resistance to mass transfer (RMT：传质阻抗(C)(3) Eddy diffusion：涡流扩散项(A)六、常用色谱：1、Gas Chromatography （气相色谱） 固定相： solid， liquid色谱柱：填充柱（packed）,开口柱（open tublar）检测器：热导池（Thermal Conductivity）检测器，离子火焰（FID）,电子捕获（ECD）2、Liquid Chromatography （液相色谱） 制备型、分析型、生产型(1) Normal” phase LC (正相色谱):Polar stationary phase； Non-polar mobile phase； Order of elution: non-polar f polar； Solvent strength: non-polar (weak), polar (strong)(2)“Reversed” phase LC(反向色谱)：Non-polar stationary phase, Polar mobile phase； Orderof elution: polar 囹no-polar；Solvent strength: non-polar (strong), polar (weak)(3) HPLC： UV Spectrophotometric Detectors； Mass Spectrometer Detectors。(4) Ion Exchange (离子交换色谱)：离子和固定相树脂交换基团的交换能力不同。 anion exchange - positively charged stationary phase (阴离子交换，被交换的是阴离子) cation exchange - negatively charged stationary phase (阳离子交换，被交换的是阳离子)(5) Molecular Exclusion (空间排阻色谱)：根据试样分子的尺寸大小分离(6) Affinity Chromatography (亲和色谱)Can release bound species by changing pH, temp, ionic strength, etc.(7) Electrophoresis (电泳)(8) Capillary Electrophoresis (毛细管电泳)