医学免疫学课件：治疗性疫苗

治疗性疫苗治疗性疫苗 概念概念 历史历史 研究研究 分类分类 前景前景疫苗的定义疫苗的定义疫苗的分类疫苗的分类前驱期前驱期启动期启动期发展期发展期缓慢期缓慢期复兴期复兴期基础理论基础理论动物模型动物模型抗原抗原-抗体型治疗性疫苗抗体型治疗性疫苗DNA治疗性疫苗治疗性疫苗多肽治疗性疫苗多肽治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗 概念概念 历史历史 研究研究 分类分类 前景前景疫苗的定义疫苗的定义疫苗的分类疫苗的分类前驱期前驱期启动期启动期发展期发展期缓慢期缓慢期复兴期复兴期基础理论基础理论动物模型动物模型抗原抗原-抗体型治疗性疫苗抗体型治疗性疫苗DNA治疗性疫苗治疗性疫苗多肽治疗性疫苗多肽治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗疫苗的定义疫苗的定义针对疾病产生免疫力的疫苗是灭针对疾病产生免疫力的疫苗是灭活或减毒的病原体活或减毒的病原体疫苗是针对疾病的致病原或其相关的蛋疫苗是针对疾病的致病原或其相关的蛋白、多糖、核酸，以一种或多种成分，白、多糖、核酸，以一种或多种成分，直接或通过载体经免疫接种进入机体后，直接或通过载体经免疫接种进入机体后，能诱导产生特异的体液和细胞免疫，从能诱导产生特异的体液和细胞免疫，从而使机体获得预防该疾病的能力而使机体获得预防该疾病的能力疫苗疫苗分类分类预防性疫苗预防性疫苗治疗性疫苗（慢性感染，肿瘤）治疗性疫苗（慢性感染，肿瘤）灭活疫苗，减毒活疫苗，灭活疫苗，减毒活疫苗，蛋白疫苗蛋白疫苗抗原抗原-抗体复合型，抗体复合型，DNA，多肽，树突状细胞，多肽，树突状细胞，概念概念 历史历史 研究研究 分类分类 前景前景疫苗的定义疫苗的定义疫苗的分类疫苗的分类前驱期前驱期启动期启动期发展期发展期缓慢期缓慢期复兴期复兴期基础理论基础理论动物模型动物模型抗原抗原-抗体型治疗性疫苗抗体型治疗性疫苗DNA治疗性疫苗治疗性疫苗多肽治疗性疫苗多肽治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗治疗性疫治疗性疫苗的历史苗的历史前驱期（前驱期（1850-1885）启动期（启动期（1890-1911）发展期（发展期（1912-1947）缓慢期（缓慢期（1950-1993）复兴期（复兴期（1993-）前驱期（前驱期（1850-1885）Auzias-Turenme:提出用梅毒提出用梅毒患者的软下疳材料接种患者可以患者的软下疳材料接种患者可以治疗梅毒治疗梅毒 Louis Pasteur:用粗制的狂用粗制的狂犬疫苗进行了犬疫苗进行了“暴露后预防暴露后预防”式式治疗治疗提出用疫苗免疫治疗的大胆假说并提出用疫苗免疫治疗的大胆假说并初步实施初步实施启动期（启动期（1890-1911）Robert Koch：提出用结核分：提出用结核分歧杆菌的甘油提取物（即今日所歧杆菌的甘油提取物（即今日所谓的粗制结核菌素）免疫注射，谓的粗制结核菌素）免疫注射，以治疗结核病以治疗结核病发展了微生物的纯培养技术，便于发展了微生物的纯培养技术，便于采用同一种微生物来源的物质作为采用同一种微生物来源的物质作为治疗性疫苗的基础治疗性疫苗的基础发展期（发展期（1912-1947）Almroth Wright：对局部细：对局部细菌感染可用相应的细菌疫苗治疗菌感染可用相应的细菌疫苗治疗抗生素尚未问世，治疗性疫苗在学抗生素尚未问世，治疗性疫苗在学术界风行一时，技术大为发展术界风行一时，技术大为发展缓慢期（缓慢期（1950-1993）Stanberry LR：用单纯疱疹：用单纯疱疹病毒免疫，不仅可以预防感染，病毒免疫，不仅可以预防感染，还可以在还可以在75%已感染的动物模型已感染的动物模型中降低复发频率中降低复发频率抗生素问世，治疗性疫苗研发受挫；抗生素问世，治疗性疫苗研发受挫；免疫学理论迅速发展，为治疗性疫免疫学理论迅速发展，为治疗性疫苗带来新理念苗带来新理念复兴期（复兴期（1993-）现代治疗性疫苗的特点：现代治疗性疫苗的特点：具有一定的动物模型具有一定的动物模型 选用有明确功能的抗原或免疫表位选用有明确功能的抗原或免疫表位 制备技术标准化制备技术标准化抗病毒免疫学飞速发展，耐药患者抗病毒免疫学飞速发展，耐药患者不断出现，对肿瘤分子生物学及肿不断出现，对肿瘤分子生物学及肿瘤特异抗原的研究，促进了治疗性瘤特异抗原的研究，促进了治疗性疫苗的研发疫苗的研发 概念概念 历史历史 研究研究 分类分类 前景前景疫苗的定义疫苗的定义疫苗的分类疫苗的分类前驱期前驱期启动期启动期发展期发展期缓慢期缓慢期复兴期复兴期基础理论基础理论动物模型动物模型抗原抗原-抗体型治疗性疫苗抗体型治疗性疫苗DNA治疗性疫苗治疗性疫苗多肽治疗性疫苗多肽治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗基础理论基础理论治疗性疫治疗性疫苗分类苗分类病毒性，细菌性，肿瘤，病毒性，细菌性，肿瘤，过敏性，自身免疫病过敏性，自身免疫病疾病：疾病：免疫应答：特异性，非特异性免疫应答：特异性，非特异性作用机制：主动，被动作用机制：主动，被动目标：激活，抑制目标：激活，抑制组分：单一，复合组分：单一，复合基础理论基础理论治疗性疫苗治疗性疫苗研究要点研究要点建立或采用适当的动物模型建立或采用适当的动物模型产品制作的标准化产品制作的标准化疗效的判定疗效的判定对照用药的选择对照用药的选择设盲、揭盲等程序设盲、揭盲等程序动物模型动物模型鸭鸭土拨鼠土拨鼠转基因小鼠转基因小鼠黑猩猩黑猩猩豚鼠豚鼠HBVHBV,HCV,HIV结核杆菌感染，老年痴呆症结核杆菌感染，老年痴呆症 概念概念 历史历史 研究研究 分类分类 前景前景疫苗的定义疫苗的定义疫苗的分类疫苗的分类前驱期前驱期启动期启动期发展期发展期缓慢期缓慢期复兴期复兴期基础理论基础理论动物模型动物模型抗原抗原-抗体型治疗性疫苗抗体型治疗性疫苗DNA治疗性疫苗治疗性疫苗多肽治疗性疫苗多肽治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗抗原抗原-抗体复合型治疗性疫苗抗体复合型治疗性疫苗 概念概念 抗原抗原 +抗体（强亲和力）抗体（强亲和力）适当比例适当比例 特点特点 抗体的抗体的Fc抗原呈递细胞抗原呈递细胞(APC)的的Fc受体受体 增大被增大被APC呈递的量呈递的量 抗原抗体在体外结合，作为整体接种抗原抗体在体外结合，作为整体接种Nimmerjahn,F.,&Ravetch,J.V.(2008).Fcgamma receptors as regulators of immune responses.NatureReviews.Immunology,8(1),34-47.doi:http:/dx.doi.org/10.1038/nri2206抗原抗抗原抗体复合体复合物作用物作用的多种的多种机制机制Nimmerjahn,F.,&Ravetch,J.V.(2008).Fcgamma receptors as regulators of immune responses.NatureReviews.Immunology,8(1),34-47.doi:http:/dx.doi.org/10.1038/nri2206抗原抗抗原抗体复合体复合物作用物作用的多种的多种机制机制抗原抗原-抗体复合型治疗性疫苗抗体复合型治疗性疫苗 优点优点 提高抗原免疫原性提高抗原免疫原性 消除免疫耐受消除免疫耐受 缺点缺点 受机体的固有免疫应答状态影响大受机体的固有免疫应答状态影响大 应用：乙型肝炎，自身免疫肾病应用：乙型肝炎，自身免疫肾病DNA治疗性疫苗治疗性疫苗 概念概念 编码某种蛋白质的基因重组到真核表达载体后，导编码某种蛋白质的基因重组到真核表达载体后，导入宿主体内表达其抗原，诱导免疫应答入宿主体内表达其抗原，诱导免疫应答 特点特点 预防性疫苗：感染性疾病预防性疫苗：感染性疾病 治疗性疫苗：细菌性疾病、病毒性疾病、寄生虫病、治疗性疫苗：细菌性疾病、病毒性疾病、寄生虫病、过敏性疾病、自身免疫疾病过敏性疾病、自身免疫疾病DNA治疗性疫苗治疗性疫苗 优点优点 设计方便，制备简单快速设计方便，制备简单快速 安全性高，性质稳定安全性高，性质稳定 免疫应答持久免疫应答持久 缺点缺点 致癌、自身免疫病致癌、自身免疫病 小动物试验效果明显，大型动物和人效率相对较低小动物试验效果明显，大型动物和人效率相对较低 应用：沙眼，类风湿性关节炎，应用：沙眼，类风湿性关节炎，1型糖尿病型糖尿病多肽治疗性疫苗多肽治疗性疫苗 概念概念 按照病原体抗原中已知或预测的某段抗原按照病原体抗原中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，借助化学合成的疫苗表位的氨基酸序列，借助化学合成的疫苗 优点优点 性质稳定，无致癌潜能，便于制造质控性质稳定，无致癌潜能，便于制造质控 可以从头设计，强化所需要的反应和应答可以从头设计，强化所需要的反应和应答 缺点缺点 对疫苗递送系统要求高对疫苗递送系统要求高 需要精细的调控需要精细的调控 应用：自身免疫病，应用：自身免疫病，HPV树突状细胞治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗 概念概念 负载特异性抗原的成熟树突状负载特异性抗原的成熟树突状细胞细胞(DC)。即在体外培养诱导出。即在体外培养诱导出病人自体的病人自体的DC，再以特定抗原或，再以特定抗原或肽负载，制备成肽负载，制备成DC疫苗回输入病疫苗回输入病人体内，诱导特异性细胞毒性人体内，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞反应淋巴细胞反应DC疫苗制备程序疫苗制备程序闻玉梅闻玉梅.2010.治疗性疫苗治疗性疫苗.科学出版社科学出版社 优点优点 对一些肿瘤疗效显著对一些肿瘤疗效显著 无严重毒副作用无严重毒副作用 缺点缺点 不成熟的不成熟的DC可诱导免疫耐受可诱导免疫耐受 制备过程复杂，对设备制剂要求高制备过程复杂，对设备制剂要求高 应用：应用：HBV,HCV,HIV,肿瘤肿瘤树突状细胞治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗抗原抗原？抗原抗原DNA树突状树突状细胞细胞抗原抗原DNA树突状树突状细胞细胞DNA治疗性治疗性疫苗疫苗抗原抗原DNA树突状树突状细胞细胞多肽治疗性疫苗多肽治疗性疫苗抗原抗原DNA树突状树突状细胞细胞抗原抗体复合型抗原抗体复合型治疗性疫苗治疗性疫苗抗原抗原DNA树突状树突状细胞细胞树突状细胞治树突状细胞治疗性疫苗疗性疫苗 概念概念 历史历史 研究研究 分类分类 前景前景疫苗的定义疫苗的定义疫苗的分类疫苗的分类前驱期前驱期启动期启动期发展期发展期缓慢期缓慢期复兴期复兴期基础理论基础理论动物模型动物模型抗原抗原-抗体型治疗性疫苗抗体型治疗性疫苗DNA治疗性疫苗治疗性疫苗多肽治疗性疫苗多肽治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗树突状细胞治疗性疫苗前景前景 扎根于多学科深厚的基础理论扎根于多学科深厚的基础理论 逐步建立标准化的评价体系逐步建立标准化的评价体系 逐步拓宽领域逐步拓宽领域 密切联系临床与生产企业密切联系临床与生产企业 建立基地，培养人才建立基地，培养人才参考文献参考文献 闻玉梅.2010.治疗性疫苗.北京：科学出版社 Fenner F,White DO.1995.Persistant infections.In:Fenner F,White DO eds.4th ed.Medical Virology.London:Academic Press,147-169 Seder RA,Darrah PA,Roederer M.2008.T-cell quality in memory and protection:implications for vaccine design.Nature Review Immunol,8;247-258 任红.2002.肝炎病毒.见：黄文林主编.分子病毒学.第2版.北京.人民卫生出版社.516参考文献参考文献 郭振红，曹雪涛.2009.抗原提呈细胞与抗原提呈的研究进展.见：曹雪涛主编.免疫学前沿进展.北京：人民卫生出版社，65-94 Nimmerjahn F,Rovetch J.2008.Fc receptors as regulators of immune responses.Nature Review Immunology 8:34-47 Pennemans K,Herlings N,Stinissen P.2009.Therapeutic vaccines for autoimmune diseases.Drug Discovery Today,doic 10.1016/j.ddctr.3009.11.001